專利名稱：含水溶性活性成分的球形微丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含有水溶性藥物的球形微丸的方法，該微丸可以被包衣，以及涉及通過該方法獲得的微丸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有所述微丸的口服劑型。
背景技術(shù)：
許多藥物劑型制成單劑量單元形式，其允許活性成分以分離的量給藥。最為常用的單元?jiǎng)┬蜔o疑是片劑。在很多情況下都存在比以單一單元?jiǎng)┝拷o藥釋放的標(biāo)準(zhǔn)量更高或更低的劑量的需要。當(dāng)需要較高劑量的時(shí)候，可以給藥幾個(gè)劑量單元，或者當(dāng)需要較低劑量的時(shí)候，可以將單元?jiǎng)┬土验_，例如，片劑可以被分成兩半。
許多情況下可能會(huì)要求以不符合這種模式的變化的劑量將活性成分給藥。這對(duì)于例如不得不以十分具體的量給藥的活性成分可能是必需的，例如，給藥的量高度依賴于目標(biāo)患者群體，或者給藥劑量不得不根據(jù)患者的體重、性別或者年齡范圍進(jìn)行調(diào)整。在這些情況下采用諸如膠囊或小藥囊的可變劑型或者多單元?jiǎng)┬褪潜容^適合的。這些劑型含有配制于合適載體中的所需量的活性成分。
在膠囊或者小藥囊中應(yīng)用的顯而易見的制劑為粉狀制劑。但是，為了這個(gè)目的而使用粉狀制劑不總是可能或合理的。例如，活性成分可能會(huì)對(duì)胃或者胃腸系統(tǒng)的其它部分太過刺激或者易于被胃液分解。在這些情況下活性成分必需通過合適的技術(shù)與環(huán)境因素保持分離開來-如包衣，例如通過對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，或者通過將其摻和入微丸或小球中。后者依次也可以被例如包衣，用以提供更進(jìn)一步的保護(hù)，掩蓋味道，或者影響活性成分的釋放。
相當(dāng)數(shù)量的活性成分需要特定的釋放動(dòng)力學(xué)或者延長的釋放。在這些情況下采用所謂的緩釋或者控釋制劑。
對(duì)于在特定時(shí)間段時(shí)間內(nèi)需要特定釋放模式例如恒定釋放的活性成分已經(jīng)提出了控釋制劑，即，沒有峰值和下降的活性成分的釋放。目前有避免活性成分的暫時(shí)性超劑量或劑量不足的多種控釋制劑可提供。
對(duì)緩釋制劑已經(jīng)在通過一些途徑延長活性物質(zhì)的釋放以維持更長一段時(shí)間的治療活性方面有所發(fā)展。緩釋制劑典型的被應(yīng)用于半衰期短的藥物或者需要長時(shí)間段活性血漿水平的活性成分。在前一種情況中，可以避免如每天兩次、每天三次或者每天四次等多倍日劑量用藥法，這些用藥法通常由于缺乏患者順應(yīng)性而會(huì)引起一些問題。緩釋制劑也可應(yīng)用于通過一次給藥足夠保持活性血漿水平持續(xù)例如幾天或者甚至幾個(gè)星期的較長時(shí)間段的慢性藥物治療的患者。
然而，術(shù)語“緩釋”也經(jīng)常用于在延長時(shí)間段期間顯示出控制釋放的制劑。
在緩釋或者控釋制劑的例子中，活性成分也可以被摻和入微丸中，其被影響活性成分的釋放模式的合適的包衣物質(zhì)包衣。
為了獲得規(guī)則的以及可控制的釋放，微丸需要制成規(guī)則的形狀，更特別地是規(guī)則形狀的球形?？刂苹钚猿煞謴奈⑼栳尫诺囊粋€(gè)重要因素就是與活性成分釋放于其中的介質(zhì)相接觸的表面的量。不規(guī)則形狀的微丸具有不規(guī)則的表面，將會(huì)導(dǎo)致活性成分釋放不規(guī)則。而采用規(guī)則形狀的微丸活性成分的釋放則更易于被控制。
球形微丸的更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于它們更易于被包衣，此外，當(dāng)微丸具有規(guī)則的圓形時(shí)包衣的厚度也將更加均勻。當(dāng)微丸的尺寸分布窄的時(shí)候更是如此。與球形微丸相關(guān)聯(lián)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它們易于處理和填充入膠囊、小藥囊或者其它的應(yīng)用形式諸如瓶子中。
與包衣單一單元?jiǎng)┬椭T如包衣片劑相比更傾向于包衣多單元?jiǎng)┬偷倪M(jìn)一步的原因在于劑量傾泄的危險(xiǎn)。這種現(xiàn)象發(fā)生于當(dāng)在包衣過程中有所不希望的龜裂時(shí)，其可能在生產(chǎn)過程中引起，或者在處理制劑時(shí)由患者引起，或者由對(duì)其非自覺的咀嚼引起。包衣殼層上小的龜裂或爆裂將引起內(nèi)含物與體液的接觸使活性成分釋放。如果是單一單元?jiǎng)┝酷尫诺幕钚缘牧匡@然要比用多單位劑型如微丸高出許多。
球形微丸的生產(chǎn)通常是通過將水加入活性成分和合適的滾圓劑以及任選其它的組分的干混合物中并且將由此形成的濕塊通過小孔(典型的約1mm)擠出。水在該過程中作為潤滑劑并且減少摩擦和擠出過程中產(chǎn)生的熱量。隨后擠出的物質(zhì)被放入到高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)中。在這個(gè)步驟中擠出物破碎并滾圓成丸，其尺寸由擠出孔的尺寸決定。擠出物需要充分的濕潤以便擠出、充分的干燥以便破碎以及充分的濕潤以便滾圓，而不能過于濕潤，這將導(dǎo)致微丸的凝結(jié)和粘結(jié)。在這個(gè)過程步驟中，濕團(tuán)的含水量是至關(guān)重要的。
使干燥混合物能夠被擠出所需的水的含量典型的十分的高。在滾圓時(shí)發(fā)生微丸的致密化并且擠出物中過量的水轉(zhuǎn)移到微丸的表面，這使微丸粘結(jié)到滾圓機(jī)壁和平皿上。
當(dāng)使用這種方法理論的時(shí)候，在擠出時(shí)許多活性成分產(chǎn)生粘團(tuán)塊，它們?cè)诟咚傩D(zhuǎn)時(shí)不易被破碎。這似乎是當(dāng)采用水溶性活性成分時(shí)的情形。顯然，這樣的水溶性活性成分在混合物中充當(dāng)附加的粘合劑并且當(dāng)放入滾圓機(jī)時(shí)阻止擠出物破碎和滾圓。在這種情況下擠出物滾圓成尺寸不均勻的微丸。
在接受濕擠壓過程時(shí)是水溶性的并且產(chǎn)生粘團(tuán)塊的活性成分的一個(gè)具體的實(shí)例是止痛藥曲馬多，其典型地以其鹽酸鹽的形式被應(yīng)用。鹽酸曲馬多的水溶性十分好并且隨著溶解產(chǎn)生粘性溶液。該成分特別作為擠出混合物中的附加粘合劑，并阻止當(dāng)高速旋轉(zhuǎn)時(shí)擠出物破裂，從而滾圓形成尺寸不均勻的微丸。
與曲馬多相關(guān)的一個(gè)問題在于其具有相對(duì)短的半衰期，因此需要多劑量用藥法。在給藥后的最初時(shí)間段期間最初的過劑量會(huì)導(dǎo)致副作用，相反劑量不足則會(huì)導(dǎo)致無療效使得疼痛感重新出現(xiàn)。會(huì)出現(xiàn)過量問題是因?yàn)辂}酸曲馬多是一種口服活性純激動(dòng)劑類鴉片止痛藥。類鴉片物質(zhì)多年來被用作止痛藥來治療劇烈疼痛。然而它們通常會(huì)產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的副作用，結(jié)果是不能總是重復(fù)地或以高劑量給藥。然而臨床經(jīng)驗(yàn)表明，曲馬多并沒有許多典型的類鴉片止痛藥的副作用，如呼吸困難、便秘、耐受性和濫用傾向。曲馬多的非類鴉片和類鴉片的活性的“非典型”結(jié)合使其成為非常獨(dú)特的藥物。
因此，曲馬多的緩釋制劑被開發(fā)出來，比如EP-A-624366中所描述的那些。但是還需要改良性質(zhì)的曲馬多的緩釋劑型，而球形微丸制劑就是這種劑型中的有吸引力的選擇。更一般而言，需要水溶性活性成分的球形微丸制劑以及制備這種制劑的便利的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種克服上述困難和問題的生產(chǎn)含有水溶性藥物的球形微丸的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)球形微丸的方法，該球形微丸包括(a)在水中能夠溶解的、易于溶解的或十分易溶的水溶性活性成分；(b)滾圓劑(c)干燥潤滑劑，
所述方法包括制備活性成分、滾圓劑、干燥潤滑劑的混合物；和相對(duì)于混合物的總重量低于5％w/w的量的水；擠出所述混合物以獲得擠出物；并滾圓擠出物以形成球形微丸。
優(yōu)選的是生產(chǎn)此處指定的球形微丸的方法，其中活性成分具有≥0.5g/ml的水溶性。
在本方法優(yōu)選的擠出過程中微丸隨后用合適的包衣物質(zhì)包衣。
在更進(jìn)一步的方面本發(fā)明涉及能夠獲得的或者通過上面或在下文中指定的方法所獲得的球形微丸。
在另一方面本發(fā)明涉及球形微丸，該球形微丸含有(a)在水中能夠溶解的、易于溶解的或十分易溶的水溶性活性成分；其具有≥0.5g/ml的水溶性；(b)滾圓劑；(c)干燥潤滑劑。
優(yōu)選的是如此處所規(guī)定的球形微丸其中活性成分具有≥0.5g/ml的水溶性。
具體的實(shí)施方案是包衣的按照本發(fā)明的球形微丸。
本發(fā)明的微丸可以被應(yīng)用于立即釋放產(chǎn)品，或者尤其應(yīng)用于緩釋產(chǎn)品。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含水溶性活性成分的球形微丸，所述微丸具有低含水量。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及包含如此處所述的球形微丸或者包衣的球形微丸的藥物劑型。優(yōu)選的這種劑型為用所述微丸或包衣的微丸填充的膠囊。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含有效量的水溶性活性成分的緩釋藥物口服劑型，其中活性成分被制備入如此處描述的球形微丸中。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，微丸中的活性成分為曲馬多，或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有有效量的曲瑪多，或其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋口服藥物制劑，制成球形微丸，其被合適的緩釋包衣物質(zhì)包衣。尤其感興趣的為含有此處定義的微丸的膠囊。
本發(fā)明的緩釋口服劑型是一天兩次(b.i.d)給予人類患者，尤其是以一天一次為基礎(chǔ)。
在另一方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物劑型的方法，所述方法包括將微丸填充到合適的容器中。優(yōu)選地，在優(yōu)選的方面該容器為膠囊。
此外，本發(fā)明涉及治療患有疼痛的恒溫動(dòng)物的方法，所述方法包括給予包含有效量的曲瑪多或者其藥學(xué)上可接受鹽的口服劑型，所述劑型如此處所述。
發(fā)明詳述除非另外指明，任何的百分比均為相對(duì)于組合物的總重量或者微丸的總重量的重量/重量比(w/w)。使用的時(shí)候，單數(shù)包括復(fù)數(shù)并且反過來復(fù)數(shù)包括單數(shù)。
術(shù)語“球形微丸”是指包括微丸、珠體或者或多或少規(guī)則形狀的球體。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中形狀是圓的或者大約是圓的，即，具有或接近小球的形狀。
微丸的平均尺寸可以不同但是優(yōu)選直徑在約0.1mm至3mm的范圍內(nèi)，特別地，從約0.5mm至約2mm，更優(yōu)選地為約1mm。
微丸的尺寸分布可以不同但是大體優(yōu)選其具有有限的差異。其可以在10-20％的范圍內(nèi)變化。尺寸分布可以以統(tǒng)計(jì)學(xué)方式變化，即，以鐘型曲線的形式，其中例如90％或例如95％數(shù)量的微丸的如上文所述的平均尺寸在約10％至約20％的尺寸范圍內(nèi)變化。
摻和入本發(fā)明的微丸的活性成分在水中是能夠溶解的、易于溶解的或者十分易溶的。術(shù)語能夠溶解的、易于溶解的或十分易溶的具體如在歐洲藥典中的定義。后者指定“能夠溶解的”為活性成分的水溶性為每克溶質(zhì)10-30ml的范圍；術(shù)語“易于溶解的”指活性成分的水溶性為每克溶質(zhì)1-10ml的范圍；術(shù)語“十分易溶的”指活性成分的水溶性為每克溶質(zhì)小于1ml。按照本發(fā)明的在球形微丸中的以及在制備所述球形微丸方法中的、根據(jù)本發(fā)明的劑型的、制備所述劑型的方法中的、治療方法中的或者依據(jù)本發(fā)明的任何其它特征或方面中的優(yōu)選的活性成分為易溶的或十分易溶的那些活性成分。尤其感興趣的為具有≥0.5g/ml的水溶性的那些活性成分。
特別的活性成分為在與水和/或其它在擠出混合物中所采用的賦形劑的接觸中形成粘團(tuán)塊的那些。尤為特別的，依據(jù)本發(fā)明用于微丸中的活性成分為在被擠出和滾圓的混合物中作為附加粘合劑的那些。水溶性活性成分的例子有鹽酸曲馬多、鹽酸氯丙嗪、鹽酸苯海拉明、安乃近、硝酸益康唑、雷貝拉唑鈉、氫溴酸加蘭他敏、特康唑等。
活性成分以相對(duì)于微丸的總重量而言從約0.1至約50％，優(yōu)選從約1至約45％，更優(yōu)選是從約10至約40％，或者從約20％至約40％，或者從約30％至約35％w/w的量存在。
本發(fā)明的微丸進(jìn)一步地包含滾圓劑，其可以為任何合適的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，其能夠與活性成分一起形成球形微丸。優(yōu)選的滾圓劑為微晶纖維素。合適的可采用的微晶纖維素，例如，以商品名“AvicelTM”銷售的產(chǎn)品。滾圓劑以相對(duì)于微丸總重量從約15％至約90％，優(yōu)選從約20％至約70％w/w，更優(yōu)選從約30％至約50％，或者從約35％至約45％w/w的量存在。
任選地，微丸可以含有其它藥學(xué)上可接受的載體或成分，例如粘合劑、填充劑、以及著色劑。合適的粘合劑，其中的一些也可以促進(jìn)微丸的控釋性質(zhì)，包括水溶性聚合物，例如，水溶性羥烷基纖維素諸如羥丙基纖維素，或者水不溶性聚合物，例如丙烯酸酯聚合物或共聚物，或者烷基纖維素諸如乙基纖維素。合適的填充劑包括乳糖或者膠態(tài)二氧化硅。微丸中這些其它成分的量將是相對(duì)少的，例如，相對(duì)于微丸的總重量而言低于約30％，或約20％，或低于約10％或者約5％w/w。
微丸中還包括干燥潤滑劑。除了提供潤滑作用外，干燥潤滑劑還使物質(zhì)在含水量很低的條件下擠出從而減少在滾圓機(jī)中觀察到的粘結(jié)。
干潤滑劑優(yōu)選為單、二或三甘油酯，或它們的任意混合物。適合的單、二或三甘油酯為甘油和一種或多種脂肪酸的單、二或三酯。單、二或三甘油酯可以含有相同的或不同的脂肪酸殘基或它們的混合物，例如從天然油的皂化作用中獲得的工藝混合物。尤其感興趣的為其中脂肪酸殘基具有從12至30碳原子且是飽和的或部分不飽和的脂肪酸三甘油酯，其中的脂肪酸殘基可以被取代，如被一或多個(gè)羥基官能團(tuán)取代。優(yōu)選的為從C18-30脂肪酸衍生的單、二或三甘油酯，特別是從C22-26脂肪酸衍生的。尤其優(yōu)選感興趣的為二十二烷酸單、雙或三甘油酯。尤其適合的單、二或三甘油酯混合物為其中的二甘油酯組分占大部分，例如為大于甘油酯混合物的50％或者為甚至大于70％的那些。
干燥潤滑劑優(yōu)選在室溫時(shí)為固體且其熔點(diǎn)或熔點(diǎn)范圍在約60℃至約90℃，優(yōu)選在約70℃至80℃。
特別適合的干燥潤滑劑為以商品名“CompritolTM888ATO”銷售的甘油酯混合物，其為甘油的單、雙和三二十二烷酸酯，雙二十二烷酸酯部分是主要的，其熔點(diǎn)范圍在約69-74℃。
優(yōu)選地，干燥潤滑劑選自不影響活性成分的溶解行為的那些。
干潤滑劑以相對(duì)于微丸總重量從約2％至約50％，優(yōu)選從約10％至約40％w/w，更優(yōu)選從約20％至約40％w/w，或者從約30％至約35％w/w的范圍內(nèi)存在。
本發(fā)明的微丸具有低含水量。在特殊的實(shí)施方案中，微丸中的含水量相對(duì)于微丸的總重量低于5％，更尤其的低于3％，仍然尤其的低于2％w/w。
本發(fā)明的特殊的實(shí)施方案為球形微丸，其含有(a)從約0.1至約50％的在水中能夠溶解的、易于溶解的或十分易溶的水溶性活性成分，優(yōu)選地具有≥0.5g/ml的水溶性；(b)從約15％至約90％的滾圓劑；(c)從約2％至約50％的干燥潤滑劑。
本發(fā)明的更特別的實(shí)施方案為球形微丸，其含有(a)從約1至約40％的在水中能夠溶解的、易于溶解的或十分易溶的水溶性活性成分，優(yōu)選地具有≥0.5g/ml的水溶性；(b)從約20％至約70％的滾圓劑；(c)從約10％至約35％的干燥潤滑劑。
本發(fā)明的更特別的實(shí)施方案為球形微丸，其含有(a)從約1％至約50％的曲馬多或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，特別是鹽酸曲馬多；(b)從約15％至約90％的微晶纖維素；(c)從約10％至約40％的甘油脂肪酯，特別是C22-26脂肪酸的單、二或三甘油酯。
本發(fā)明的更特別的實(shí)施方案為球形微丸，其含有(a)從約10％至約40％的鹽酸曲馬多(b)從約20％至約70％的微晶纖維素；(c)從約20％至約40％的甘油脂肪酯，特別是C22-26脂肪酸的單、二或三甘油酯。
本發(fā)明的更特別的實(shí)施方案為球形微丸，其含有(a)從約20％至約40％的鹽酸曲馬多；(b)從約20％至約40％的微晶纖維素；(c)從約20％至約35％的甘油脂肪酯，特別是C22-26脂肪酸的單、二或三甘油酯；
(d)少于約5％的水。
本發(fā)明的微丸可以通過在擠壓過程之后滾圓來進(jìn)行制造。這樣在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供制備含有在此定義的水溶性活性成分的球形微丸的方法，所述方法包括含有活性成分、滾圓劑和干燥潤滑劑的合適混合物的擠出，隨后是滾圓步驟。
在擠出過程中所應(yīng)用的混合物除了上述活性成分、滾圓劑和干燥潤滑劑外，也可以含有一種或多種合適的載體物質(zhì)和其它任選成分。擠出混合物中每一種成分的量與在此指定的最終產(chǎn)品中的量一致。少量的水可以被加入到混合物中。含水量優(yōu)選保持在低水平，特別地，含水量被減低以使擠出混合物是干的或幾乎是干的。此擠出混合物含有代替水的如上概述的干燥潤滑劑，可使物質(zhì)在較低的含水量的情況下被擠出從而減少在滾圓機(jī)中觀察到的粘結(jié)。在特殊的擠出物中，水的量相對(duì)于擠出混合物的總重量而言大約為5％或更低，或者約3％或更低，或者約1.5％或更低，w/w。
擠出混合物中的成分可以以任意給定的順序被混合到一起。在一種類型的實(shí)施方案中，干燥潤滑劑在室溫下被加入到活性成分和滾圓劑和少量水的混合物中。混合物隨后被通過小孔擠出。后者的直徑關(guān)系到最終由擠出物制得的微丸的尺寸。在某些實(shí)施方案中，小孔的直徑在約0.5mm至2.0mm?？梢栽谖⒏叩臏囟冗M(jìn)行擠出但是優(yōu)選不采用加熱。擠出的物質(zhì)隨后被放置入高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)中。
在本發(fā)明的具體的實(shí)施方案中，微丸隨后用合適的包衣物質(zhì)采用本領(lǐng)域公知的方法被包衣。包衣可以或?yàn)楣δ苄桶禄驗(yàn)榉稚⒖刂菩桶隆?br> 功能型包衣可以被應(yīng)用于，例如，掩蓋味道、保護(hù)微丸使其具有改良的穩(wěn)定性(保質(zhì)期)、或者便于識(shí)別(例如通過著色)。功能性包衣通常是薄膜衣，利用在藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的任何薄膜包衣材料。優(yōu)選使用含水薄膜包衣。
分散控制型包衣被設(shè)計(jì)為達(dá)到諸如控釋或緩釋的靶向釋放曲線。合適的控釋或緩釋包衣物質(zhì)包括水不溶性的蠟和聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯，如EudragitTM聚合物，或者水不溶性的纖維素，特別是烷基纖維素，例如乙基纖維素。任選地，可包括水溶性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性的纖維素諸如羥丙基甲基纖維素或者羥丙基纖維素?？梢员患尤朐谄渲械母M(jìn)一步的組分為水溶性物質(zhì)諸如聚山梨醇酯。尤其感興趣的為乙基纖維素(“EC”)。優(yōu)選地，加入合適的增塑劑。特別適合的包衣物質(zhì)為以商品名SureleaseTM(Colorcon)銷售的包衣物質(zhì)，其是乙基纖維素的分散體。
在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明的微丸中所應(yīng)用的活性成分為曲馬多，其為化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇，其屬于在環(huán)烷烴環(huán)上具有堿性氨基基團(tuán)的止痛藥環(huán)烷醇取代的苯酚酯類，在美國專利3,652,589中被公開。優(yōu)選地曲馬多以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用，尤其以其鹽酸鹽的形式。曲馬多可以從Gruenenthal商購得到或者通過美國專利3,652,589中所描述的方法制得。
雖然由于曲馬多活性成分的苦味，出于掩蓋味道的目的該微丸可以被包衣，但是如果微丸被應(yīng)用于膠囊劑型時(shí)，這可能就不重要了。
本發(fā)明的微丸可以被如此給藥，如果需要作為控釋或緩釋制劑，但最優(yōu)選的是被加入合適的口服給藥劑型。因此，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供單一口服劑型，其包括如此處所述的微丸，此微丸的量為使劑型包含加入到微丸中的有效量的活性成分。這種劑型的例子是小藥囊。優(yōu)選的劑型是膠囊。
在另一方面，本發(fā)明提供含有在此所述的球形微丸的口服劑型的制備方法，所述方法包括將球形微丸填充入合適的容器中，例如，填充入小藥囊或膠囊中。
在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供單一劑型，其包含在此所述的鹽酸曲馬多微丸，其含量可使劑型含有有效量的鹽酸曲馬多。這種劑型的特別的實(shí)施方案可以每單元含有從約10mg至約100mg鹽酸曲馬多，優(yōu)選每個(gè)單元中含有約15mg至約75mg的鹽酸曲馬多，或者每個(gè)單元含有從約25mg至約65mg的鹽酸曲馬多。
本發(fā)明的球形微丸特別是它們被加入于其中的口服劑型在體外具有特殊的溶出速率，所述的劑型在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)提供有效治療作用，特別是口服給藥后能持續(xù)至少12小時(shí)，更尤其為約24小時(shí)。較為特別的是含有鹽酸曲馬多的球形微丸和劑型的實(shí)例，本發(fā)明中的口服劑型更尤其是含有鹽酸曲馬多的劑型，其適于每12小時(shí)或每24小時(shí)給藥。
本發(fā)明提供球形足夠均勻的微丸以使它們可以方便的被包衣從而得到可用于緩釋或控釋應(yīng)用的包衣微丸。此外，本發(fā)明的微丸具有較窄的尺寸分布這樣它們可以具有均勻厚度的包衣。
本發(fā)明的微丸和來自它們的劑型是緩釋劑型，即以控釋模式，沒有波峰和下降的方式釋放活性成分特別是曲瑪多。
在具體的方面，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物的疼痛癥狀特別是重度疼痛癥狀的方法，所述方法包括給藥活性成分為曲馬多或其藥學(xué)上可接受鹽，特別是鹽酸曲馬多的球形微丸，所述微丸如此處所述，所述微丸以治療所述疼痛或重度疼痛的癥狀的有效量被給藥。優(yōu)選地，所述方法包括以合適的口服劑型形式給藥此微丸，例如，膠囊，其含有按照本發(fā)明的有效量的球形微丸。
實(shí)施例實(shí)施例1將1400g鹽酸曲瑪多、1400mg微晶纖維素以及1200g甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATOTM，Gattefosse)的干混合物用大約60g的水制成濕團(tuán)狀并且通過小孔(約1mm)擠出。將擠出的物質(zhì)放入高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)中(微丸的速度為5至20ms-1)。在這個(gè)步驟過程中擠出物破碎并且滾圓成微丸，尺寸由擠出孔的尺寸決定。擠出物易于破裂并且在濕度水平十分低的情況下生產(chǎn)出均勻尺寸的圓形微丸并且在滾圓機(jī)中未觀察到粘結(jié)。將微丸用120g Opadry IITM(從Colorcon獲得的聚合物和多糖的干混合物)以及隨后的2400g SureleaseTM均勻地包衣。
將這樣制備的球形微丸應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)填充設(shè)備填充入膠囊中。
實(shí)施例2溶出速率按照歐洲藥典漿法(USPApp.2)在75rpm測(cè)定實(shí)施例1中的制劑中的體外溶出速率。溶出實(shí)驗(yàn)在37℃下在pH值為6.8(USP)的900ml0.05M磷酸鹽緩沖液中的膠囊上進(jìn)行。下沉裝置被用于避免容器中膠囊的漂浮。采用高效液相色譜(HPLC)利用折光率檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)來測(cè)定活性化合物。為了在原處測(cè)量釋放速率，使用纖維光學(xué)溶解系統(tǒng)，在283-289nm波長處采用二階導(dǎo)數(shù)校正方法。溶解情況如下所述約10％重量的曲馬多在1小時(shí)后釋放，約25％重量的曲馬多在2小時(shí)后釋放，約45％重量的曲馬多在4小時(shí)后釋放，約67％重量的曲馬多在8小時(shí)后釋放，約80％重量的曲馬多在12小時(shí)后釋放，約90％重量的曲馬多在18小時(shí)后釋放，約100％重量的曲馬多在24小時(shí)后釋放。
權(quán)利要求
1.制備包含(a)在水中能夠溶解、易于溶解或十分易溶的且優(yōu)選具有≥0.5g/ml的水溶性的水溶性活性成分；(b)滾圓劑；(c)干燥潤滑劑的球形微丸的方法，所述方法包括制備活性成分、滾圓劑、干燥潤滑劑的混合物和相對(duì)于混合物的總重量低于5％w/w的量的水；擠出所述混合物以獲得擠出物；滾圓此擠出物以形成球形微丸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中微丸隨后被用合適的包衣物質(zhì)包衣。
3.球形微丸，其包含(a)在水中能夠溶解、易于溶解或十分易溶的且優(yōu)選具有≥0.5g/ml的水溶性的水溶性活性成分；(b)滾圓劑；(c)干燥潤滑劑。
4.如權(quán)利要求3所述的球形微丸，其包含(a)從0.1至約50％的在水中能夠溶解、易于溶解或十分易溶的且優(yōu)選具有≥0.5g/ml的水溶性的水溶性活性成分；(b)從約25％至約90％的滾圓劑；(c)從約2％至約50％的干燥潤滑劑。
5.如權(quán)利要求3所述的球形微丸，其包含(a)從約1％至約40％的在水中能夠溶解、易于溶解或十分易溶的且優(yōu)選具有≥0.5g/ml的水溶性的水溶性活性成分；(b)從約20％至約70％的滾圓劑；(c)從約10％至約35％的干燥潤滑劑。
6.如權(quán)利要求3所述的球形微丸，其包含(a)從約1％至約50％的曲馬多或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，特別是鹽酸曲馬多；(b)從約15％至約90％的微晶纖維素；(c)從約10％至約35％的甘油脂肪酯，特別是C22-26脂肪酸單、二或三酸甘油酯混合物。
7.如權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的球形微丸，其中微丸具有低含水量。
8.如權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)所述的球形微丸，其中微丸中的活性成分為曲馬多或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.如權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)所述的球形微丸，其是被包衣的。
10.含有如權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所述的球形微丸或包衣球形微丸的藥物劑型。
11.如權(quán)利要求10所述的劑型，其為用如權(quán)利要求3-9中的任一項(xiàng)的微丸或包衣微丸填充的膠囊。
12.生產(chǎn)如權(quán)利要求11或12所述的藥物劑型的方法，所述方法包括將微丸填充入合適的容器中，或特別是填充入膠囊中。
全文摘要
制備球形微丸的方法，該球形微丸含有(a)在水中能夠溶解、易于溶解或十分易溶的水溶性活性成分，特別是具有≥0.5g/ml的水溶性；(b)滾圓劑；(c)干燥潤滑劑，所述方法包括制備活性成分、滾圓劑、干燥潤滑劑的混合物；和相對(duì)于混合物的總重量低于5％w/w的量的水；擠出該混合物以獲得擠出物；并滾圓擠出物以形成球形微丸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過該方法獲得的微丸利以及含有該微丸的緩釋口服劑型。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1662223SQ03814767
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月27日
發(fā)明者B·斯特朗, M·克勒姆克斯, D·巴赫曼 申請(qǐng)人:西拉格股份公司