專利名稱：用作組胺h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作組胺H3拮抗劑的新的取代的吲哚和其衍生物。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物及其在治療炎性疾病、過敏癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途。本發(fā)明還涉及結(jié)合本發(fā)明的新組胺H3拮抗劑與用于治療炎性疾病和過敏癥狀的組胺H1化合物的用作，以及含有結(jié)合本發(fā)明的一種或多種新組胺H3拮抗劑化合物與一種或多種組胺H1化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
組胺受體H1、H2和H3是已充分確定的形式，H1受體調(diào)解由常規(guī)抗組胺拮抗的響應(yīng)，H1受體存在于，例如人體和其它哺乳動物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。通過H2受體調(diào)解的響應(yīng)，組胺刺激哺乳動物的胃酸分泌和在分離的哺乳動物心房中的變時性任用。
H3受體在交感神經(jīng)中被發(fā)現(xiàn)，在那里調(diào)解交感神經(jīng)傳遞，并在交感經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)控制下，減弱各種末端器官響應(yīng)。具體地說，被組胺引起的H3受體活化減弱了非腎上腺素流出血管的阻力和容量，引起血管擴張。
咪唑H3受體拮抗劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，最近，非咪唑H3受體在2001年10月15日申請的PCT US01/32151和2002年3月11日申請的US申請10/095,134中。
US5,869,479公開了使用至少一種組胺H1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮抗劑的結(jié)合，治療過敏性鼻炎綜合癥的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的新化合物
或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中a是0-3；b是0-3；n是1、2或3；p是1、2或3；r是0、1、2或3；X是鍵或C1-C6亞烷基；M1是CH或N；M2是C(R3)或N；其前提是當(dāng)M2是N時，p不是1；當(dāng)r是0時，M2為C(R3)；且p和r的和為1-4；Y是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；其前提是當(dāng)M1是N時，Y不是-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y不是-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；q是1-5，且當(dāng)M1和M2均是N時，q不是1；Z是鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；R1是
Q是-N(R8)-、-S-或-O-；k是0、1、2、3或4；k1是0、1、2或3；k2是0、1或2；虛線表示任選的雙鍵；R和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)基-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R22-S(O)0-2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲?；?C1-C6)烷氧基-羰基、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-、-C(＝NOR36)R36和-NHC(O)R29；且當(dāng)任選的雙鍵不存在時，R7可以是OH；R8是H、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R22-S(O)2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)2-、R22-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-雜芳基-SO2；R2是帶有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，其余環(huán)原子是碳的6元雜芳基環(huán)；帶有1、2、3或4個分別選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子為碳的5元雜芳基環(huán)；R32-喹啉基、R32-芳基； 或雜環(huán)烷基，其中所述6元雜芳基環(huán)或所述5元雜芳基環(huán)任選被R6取代；R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；R5是H、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；R6是1-3個取代基，其獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2-、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-雜芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-NH-C(O)-NH-、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-和R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-NH-；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基或氟，其前提是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵合于相鄰于N的碳；或R12形成由一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1-C2烷基橋；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基或氟，其前提是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵合于相鄰于N的碳；或形成由一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1-C2烷基橋；或R13是＝O；R20獨立地選自H、C1-C6烷基、或芳基，其中所述芳基任選被1-3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)存在兩個R20基團時，所述兩個R20與和它們鍵合的氮一起形成5或6元雜環(huán)；R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、CN、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵代-(C1-C6)烷基或鹵代-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31是H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起是-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，以及與和它們相連的氮一起形成環(huán)；R32是1-3個取代基，其獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中所述芳基任選被1-3個分別選自鹵素的取代基取代；R33是1-3個分別選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；R34是1-3個分別選自H、鹵素、-CF3-、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；R35是1-3個分別選自H、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基R36獨立地選自H和C1-C6烷基；和R37獨立地選自H、C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基。
本發(fā)明還涉及含有有效量的至少一種式I化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供治療過敏、過敏誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管(例如上導(dǎo)氣管)響應(yīng)、充血(例如鼻充血)、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動和酸分泌過度和不足、肥胖、睡眼疾病(例如睡眼過度、嗜睡癥和發(fā)作性睡病)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、注意力缺陷活動過度疾病(ADHD)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動過強和過弱(例如，焦慮和抑郁)和/或其它CNS疾病(例如阿爾茲海默疾病、精神分裂癥和偏頭痛)的方法，其包括向所需該治療的患者給藥有效量的至少一種式I化合物?！盎颊摺笔侵覆溉閯游?，通常是人，雖然也預(yù)期獸醫(yī)應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物尤其用于治療過敏、過敏誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管響應(yīng)和/或充血。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其含有有效量的至少一種式I化合物和至少一種H1受體拮抗劑的組合與可藥用的載體。
本發(fā)明還提供治療過敏、過敏誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管(例如上導(dǎo)氣管)響應(yīng)和/或充血(例如鼻充血)的方法，其包括向所需該治療的患者(例如哺乳動物，例如人)給藥有效量的至少一種式I化合物和至少一種H1受體拮抗劑的組合。
還可預(yù)期包括在藥物組合物中的式I化合物和單獨的在藥物組合物中的H1受體拮抗劑的成套用具。
發(fā)明詳述在式I結(jié)構(gòu)中變量的優(yōu)選定義如下R1優(yōu)選是3-吲哚基或1-吲哚基，雙鍵存在于R1取代基中。
R優(yōu)選是H、烷基、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-，當(dāng)R是(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-，R29優(yōu)選是H或C1-C6烷基-。更優(yōu)選R是R32-芳基或R32-雜芳基，尤其優(yōu)選是R32-苯基或R32-吡啶基。R7優(yōu)選是H。
R8優(yōu)選是H、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R37-雜芳基-SO2。尤其優(yōu)選是R32-芐基、R32-吡啶基甲基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-，其中R29是H或C1-C6烷基，和哌啶子基乙基。
R25優(yōu)選是H、鹵素或-CF3，k是0或1。當(dāng)R1是吲哚的氮雜-或二氮雜衍生物時，R優(yōu)選是如上定義的，k1和k2優(yōu)選是0。
X優(yōu)選是鍵。
R2優(yōu)選是任選被一個取代基取代的6元雜芳基，更優(yōu)選R2是優(yōu)選被-NH2取代的吡啶基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)。
Y優(yōu)選是-C(O)-。
Z優(yōu)選是直鏈或支鏈C1-C3烷基，亞甲基是尤其優(yōu)選的Z基團。
M1優(yōu)選是N；a優(yōu)選是0；和n優(yōu)選是2；在含M1的環(huán)中的任選雙鍵優(yōu)選不存在(即存在單鍵)。
M2優(yōu)選是C(R3)，其中R3是羥基或氟；b優(yōu)選是0；r優(yōu)選是1；和p優(yōu)選是2。
用于本文，如下術(shù)語具有如下含義，除非另有說明烷基(包括例如芳烷基和烷氧基的烷基部分)表示直鏈和支鏈碳鏈，含有1-6個碳原子；亞烷基表示二價直鏈或支鏈烷基鏈，例如亞乙基(-CH2-)或亞丙基(-CH2CH2CH2-)；鹵代烷基或鹵代烷氧基表示如上定義的烷基或烷氧基鏈，其中一個或多個氫原子被鹵素原子取代，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或CF3O-；芳基(包括芳烷基的芳基部分)表示含有6-15個碳原子，帶有至少一個芳香環(huán)的碳環(huán)基團(例如，芳基是苯基或萘基環(huán))，碳環(huán)基團的所有可能取代的碳原子用作可能的連接點；芳烷基表示鍵合于如上定義的烷基的如上定義的芳基，其中所述烷基鍵合于化合物；環(huán)烷基表示3-6個碳原子的飽和碳環(huán)；鹵素(鹵代)表示氟、氯、溴和碘；雜芳基表示含有1-4個選自O(shè)、S或N的打斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的雜原子，并具有足夠數(shù)量的非定域π電子以提供芳香特征的環(huán)基團，芳香雜環(huán)基團優(yōu)選含有2-14個碳原子。環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子，實例包括，但不限于，異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、三嗪基、喋啶基、吲哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、異喹啉基、喹啉基、萘啶基；包括在R2定義中的5-或6-元雜芳基由如上列出的雜芳基舉例，所有可能取代的碳和氮原子可如上定義被取代。
雜環(huán)烷基表示含有3-15個碳原子，優(yōu)選4-6個碳原子的飽和碳環(huán)，該碳環(huán)被1-3個選自-O-、-S-、-SO-、-SO2或-NR40u-打斷，其中R40表示H、C1-C6烷基、芳烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)N(R20)2(其中每個R20是分別選擇的)；實例包括，但不限于，2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3，5-三噻烷基、硫雜環(huán)己烷、全氫異喹啉基、十氫喹啉基、氧雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁基、1-氮雜環(huán)庚基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，4-噻噁烷基和1，3，5-六氫三嗪基、噻唑烷基、四氫吡喃基。
N，例如在結(jié)構(gòu)中 表示位于環(huán)中的4個非稠合位置的氮原子，即如下所示的位置4、5、6或7 同樣，2N表示位于環(huán)的4個非稠合位置的任何兩個的兩個氮原子，例如4和6位、4和7位或5和6位。
式I結(jié)構(gòu)中或R1定義的結(jié)構(gòu)中虛線表示任選的雙鍵，在式I結(jié)構(gòu)中存在或不存在雙鍵與R1取代基中存在或不存在雙鍵無關(guān)。
同樣，用于本文“上導(dǎo)氣管”通常表示上呼吸道系統(tǒng)，即鼻、咽喉和相關(guān)結(jié)構(gòu)。
同樣，用于本文“有效量”通常是指治療有效量。
由環(huán)引出的線表示所示的鍵可連接于任何可取代的環(huán)碳原子上。
本發(fā)明的某些化合物可存在不同的異構(gòu)體(例如對映體、非對映體和幾何)形式，本發(fā)明包含所有該異構(gòu)體，純形式或混合物，包括外消旋混合物，還包括烯醇形式和互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物是組胺H3受體的配合物，本發(fā)明的化合物還可描述為H3受體的拮抗劑或H3拮抗劑。
本發(fā)明的化合物是堿性的，與有機和無機酸形成可藥用的鹽。用于該鹽形成過程的合適酸的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的無機和羧酸。鹽通過使游離堿形式與足夠數(shù)量的所需酸接觸以常規(guī)方式生產(chǎn)鹽制備。游離堿形式可通過用合適的稀含水堿溶液，例如稀含水氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉處理鹽再生。游離堿形式在某些物理性質(zhì)方面，例如在極性溶劑中的溶解性會與其相應(yīng)的鹽形式不同，但對于本發(fā)明的用途，鹽在其它方面相當(dāng)于對應(yīng)于游離堿形式。
根據(jù)在本發(fā)明化合物上的取代基，化合物能夠與堿形成鹽，因此，例如，如果在分子中存在羧酸取代基，可與無機及有機堿，例如NaOH，KOH，NH4OH、四烷基氫氧化銨等形成鹽。
式I化合物可存在非溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式，例如半水合物。對于本發(fā)明用途而言，與可藥用的溶劑，例如水、乙醇等的溶劑化形式通常相當(dāng)于非溶劑化形式。
本發(fā)明的化合物還可與H1受體拮抗劑結(jié)合(即本發(fā)明的化合物可與H1受體拮抗劑在藥物組合物中組合，或本發(fā)明的化合物可與H1受體拮抗劑一起給藥)。
許多化學(xué)物質(zhì)已知具有H1受體拮抗劑活性，因此可用于本發(fā)明的方法。用于本發(fā)明的方法的許多H1受體拮抗劑可分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、酚噻嗪類或哌啶類。代表性的H1受體拮抗劑包括，但不限于，阿司咪唑、 阿扎他定、氮卓斯丁、阿伐斯丁，溴苯吡胺、西替利嗪(cetirizine)、氯屈米、氯苯芐咯、賽克利嗪、卡瑞斯丁(carebastine)、賽庚啶、氯苯吡醇胺、脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、抗敏安、二甲茚啶、艾巴停、依匹那丁、艾福替利嗪(efletirizine)、羧基特非那定(fexofenadine)、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司、美其敏、咪唑斯丁(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安舍林、諾拉斯丁、去甲阿司咪唑、匹庫馬特、吡拉明，異丙嗪、特非那定、吡芐明、特美拉斯丁(temelastine)、異丁嗪和吡咯吡胺。其它化合物能夠容易地用已知方法評價以確定對H1受體的活性，所述方法包括對分離的豚鼠回腸組胺的收縮響應(yīng)的特定阻斷，參見例如1998年2月19日公開的WO98/06394。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是H1受體拮抗劑以其已知的治療有效劑量使用，或H1受體拮抗劑以其通常所述的劑量使用。
所述H1受體拮抗劑優(yōu)選選自阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯丁、阿伐斯丁，溴苯吡胺、西替利嗪、氯屈米、氯苯芐咯、賽克利嗪、卡瑞斯丁、賽庚啶、氯苯吡醇胺、脫碳乙氧基氯雷他定、苯海拉明、抗敏安、二甲茚啶、艾巴停、依匹那丁、艾福替利嗪、羧基特非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司、美其敏、咪唑斯丁、美喹他嗪、米安舍林、諾拉斯丁、去甲阿司咪唑、匹庫馬特、吡拉明，異丙嗪、特非那定、吡芐明或特美拉斯丁。
所述H1受體拮抗劑更優(yōu)選選自阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯丁、溴苯吡胺、西替利嗪、氯苯芐咯、卡瑞斯丁、脫碳乙氧基氯雷他定、苯海拉明、抗敏安、艾巴停、羧基特非那定、氯雷他定、左卡巴司、咪唑斯丁、去甲阿司咪唑或特非那定。
所述H1受體拮抗劑最優(yōu)選選自阿扎他定、溴苯吡胺、西替利嗪、氯苯芐咯、卡瑞斯丁、脫碳乙氧基氯雷他定、苯海拉明、艾巴停、羧基特非那定、氯雷他定或去甲阿司咪唑。
所述H1受體拮抗劑尤其優(yōu)選選自氯雷他定、脫碳乙氧基氯雷他定、羧基特非那定或西替利嗪。所述H1受體拮抗劑還尤其優(yōu)選選自氯雷他定或脫碳乙氧基氯雷他定。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述H1受體拮抗劑是氯雷他定。
在另一個優(yōu)選實施方案中，所述H1受體拮抗劑是脫碳乙氧基氯雷他定。
在另一個優(yōu)選實施方案中，所述H1受體拮抗劑是羧基特非那定。
在另一個優(yōu)選實施方案中，所述H1受體拮抗劑是西替利嗪。
在上述方法中，優(yōu)選治療過敏的導(dǎo)氣管響應(yīng)。
同樣，在上述方法中，優(yōu)選治療過敏。
同樣，在上述方法中，優(yōu)選治療鼻充血。
在其中本發(fā)明的H3拮抗劑(式I化合物)與H1拮抗劑一起給藥的本發(fā)明方法中，拮抗劑可同時或依次給藥(首先給藥一種，隨后在一段時間內(nèi)給藥另一種)。通常，當(dāng)拮抗劑依次給藥時，首先給藥本發(fā)明的H3拮抗劑(式I化合物)。
式I化合物的制備方法可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方式實現(xiàn)，如下是制備各種化合物典型方法；也可采用其它方法，方法可改進以制備式I范圍內(nèi)的其它化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解根據(jù)附帶的取代基的選擇，一種途徑是最佳的。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在某些情況下，必須控制步驟順序以避免官能團的不相容。
式I結(jié)構(gòu)可被認為是由如下所示的四個部分A、B、C和D構(gòu)成 制備式I化合物的一種可能途徑包括反應(yīng)的直線順序以得到所需化合物，即A+B→AB+C→ABC+D→ABCD對于其中R1是3-吲哚基，M1是N，M2是CH和Y是-C(O)-的化合物，如下給出采用該方法的合成法A+B→AB
商業(yè)上或通過本領(lǐng)域已知方法得到的吲哚(1)在酸性條件，例如乙酸和磷酸等，在20-100℃與酮反應(yīng)足以完成反應(yīng)的時間得到化合物(2)?；衔?2)可使用金屬催化劑，例如鈀、鉑等在溶劑，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等在20-50℃的溫度下在氫氣氣氛下或在氫氣源，例如氯化銨或碳酸氫銨存在下還原得到片段AB。其它AB環(huán)類似物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，參見例如J.Heterocyclic Chem.，30，(1993)，445、US 5,846,982、WO 01/46181和EP 470039。
AB+C→ABC 胺AB可與酸C偶合，其中PG是保護基團，采用本領(lǐng)域已知的許多方法，例如使用EDC、DCC或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽)。此外，酸C可通過轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐活化，隨后與胺AB反應(yīng)得到ABC，用于C的合適保護基團包括t-BOC等。
ABC+D→ABCD步驟1 化合物ABC使用適合于除去保護基團PG的條件脫保護得到ABC”。
步驟2
對其中Z-R2＝-(CH2)1-6-R2的化合物，ABC”可以與式R2(CH2)1-5CHO的醛在還原劑，例如NaBH4、NaBH(OAc)3等存在下，在合適溶劑，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷等中反應(yīng)得到ABCD?；蛘?，ABC可與烷基化劑R2-(CH2)-X(其中X是離去基團，例如鹵素或甲磺酸鹽等)在溶劑，例如DMSO、DMF等中在堿存在下反應(yīng)得到ABCD。
對于其中Z-R2＝-C(O)-R2的化合物，ABC”可以與酸R2CO2H在偶合劑，例如EDC、DCC或PyBOP存在下偶合?；蛘?，酸可通過轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐活化，隨后與胺ABC反應(yīng)得到ABCD。
其它試劑也可以類似方式使用以引入Z-R2，包括例如磺?；u，R2SO2X，或式R2NCO的異氰酸酯。
引入R8 對于其中R8經(jīng)烷基鏈連接于吲哚氮的化合物，R8可通過使吲哚氮與烷基化劑R8-X(其中X是離去基團，例如鹵素或甲磺酸鹽等)在溶劑，如DMSO、DMF等中在堿存在下反應(yīng)引入得到最終產(chǎn)物。對于其中R8通過-SO2-基團連接于吲哚氮的化合物，吲哚氮與磺酰氯在堿，例如三乙胺存在下在溶劑，例如二氯甲烷中在0-80℃的溫度下反應(yīng)。
合成式I化合物的另一種方法包括合成兩個分子的一半(AB和CD)，隨后偶合兩個部分，即
A+B→ABC+D→CDAB+CD→ABCDAB片段的合成與上述相同，CD片段如下所示合成。
C+D→CD 步驟1對其中Z-R2＝-(CH2)1-6-R2的化合物，C可以與式R2(CH2)1-5CHO的醛在還原劑，例如NaBH4、NaBH(OAc)3等存在下，在合適溶劑，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷等中反應(yīng)得到CD?；蛘?，C可與烷基化劑R2-(CH2)1-5-X(其中X是離去基團，例如鹵素或甲磺酸鹽等)在溶劑，例如DMSO、DMF等中在堿存在下反應(yīng)得到CD。
對于其中Z-R2＝-C(O)-R2的化合物，C可以與酸R2CO2H在偶合劑，例如EDC、DCC或PyBOP存在下偶合?；蛘?，酸可通過轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐活化，隨后與胺C反應(yīng)得到CD。
其它試劑也可以類似方式使用以引入Z-R2，包括例如磺?；u，R2SO2X，或式R2NCO的異氰酸酯。
步驟2 化合物CD在混合溶劑，例如乙醇或甲醇和水的混合物或THF、水和甲醇的混合物中，使用堿金屬堿，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉在20-100℃的溫度下皂化得到CD’。
AB+CD’→ABCD 胺AB可與酸CD’偶合，采用本領(lǐng)域已知的許多方法，例如使用EDC、DCC或PyBOP。此外，CD’可通過轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐活化，隨后與胺AB反應(yīng)得到ABCD。
用于制備所述化合物的原料和試劑是商業(yè)來源獲得的，例如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(NewJersey，USA)，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法制備。
式I化合物可通過如上所述的一般方法制備。具體舉例的化合物如以下實施例所述，由本領(lǐng)域已知的或如下所述制備的原料制備。提供這些實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明，它們僅用于舉例說明，本發(fā)明的范圍不以任何方式受其限制。
除非另有說明，在如下實施例中如下縮寫具有所述的含義Me＝甲基；Et＝乙基；Bu＝丁基；Pr＝丙基；Ph＝苯基；t-BOC＝叔丁氧基羰基；和Ac＝乙酰基DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HOBT＝1-羥基苯并三唑NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉室溫＝室溫TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，游離基團TLC＝薄層色譜法HRMS＝高分辨率質(zhì)譜
LRMS＝低分辨率質(zhì)譜nM＝納摩爾Ki＝基質(zhì)/受體配合物的分裂恒量pA2＝-logEC50，由J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)定義，Vol.294，329-335Ci/mmol＝Curie/mmol(特異活性測量)制備例1 步驟1 向2-氨基-4-甲基吡啶(10.81g，100mmol)在叔丁醇(250ml)中的溶液中加入BOC酐(26.19g，120mmol，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，在硅膠上濃縮干燥，經(jīng)快速色譜法(由30％己烷/二氯甲烷0-2％丙酮/二氯甲烷)得到產(chǎn)物1(15.25g，73.32mmol；73％)白色固體。
步驟2
向1(35.96g，173mmol)在THF(1.4L)中的-78℃溶液中在30分鐘內(nèi)分批加入n-BuLi(272ml，1.4m己烷溶液，381mmol)，反應(yīng)混合物隨后溫?zé)幔谑覝叵聰嚢?小時，形成橙色沉淀物。將混合物冷卻回-78℃，將預(yù)干燥的氧氣(通過Drierite柱)鼓泡通過懸浮液6小時，同時保持溫度在-78℃。在此期間，反應(yīng)混合物的顏色改變?yōu)辄S色。在-78℃用(CH3)2S(51.4ml，700mmol)，然后用AcOH(22ml，384mmol)停止反應(yīng)。將混合物溫?zé)幔谑覝財嚢?8小時。用水稀釋，用乙酸乙酯提取，隨后濃縮和快速色譜法(0-15％丙酮/CH2Cl2)得到醇2(20.15g，90mmol；52％)淺黃色固體。
步驟3 向醇2(19.15g，85.5mmol)在CH2Cl2(640ml)中的溶液中加入NaHCO3(8.62g，103mmol)和NaBr(444mg，4.3mmol)飽和含水溶液。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入TEMPO(140mg，0.90mmol)。在劇烈攪拌下，在40分鐘內(nèi)分批加入商業(yè)漂白溶液(122ml的0.7m，85.4mmol；在NaOCl中5.25％)。在0℃下再20分鐘后，反應(yīng)混合物用飽和含水碳酸氫鈉中止該反應(yīng)混合物，隨后溫?zé)岬绞覝?，用水稀釋和用CH2Cl2提取，隨后濃縮和快速色譜法(由30％己烷/CH2Cl2至0-2％丙酮/CH2Cl2)得到醛3(15.97g，71.9mmol；84％)灰白色固體。
步驟4 向醛3(11.87g，53.5mmol)在CH2Cl2(370ml)中的溶液中加入異哌啶甲酸乙酯(9.07ml，58.8mmol)，隨后加入4滴AcOH。反應(yīng)混合物隨后在室溫攪拌40分鐘，隨后加入NaBH(OAc)3(22.68g，107mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用飽和含水NaHCO3中和，用水稀釋和用CH2Cl2提取。濃縮和快速色譜法(0-4％在CH3OH中的飽和氨水/CH2Cl2)得到4(19.09mg，52.6mmol；98％)灰白色固體。
步驟5向酯4(1.57g，4.33mmol)在THF∶水∶CH3OH的3∶1∶1混合物(10ml)中的溶液中加入LiOH(0.125g，5.21mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮和暴露于高真空得到粗酸制備產(chǎn)物1(1.59g)黃色固體，直接使用無需純化。
制備例2 步驟1 在0℃向5(10g，79.4mmol)和DMAP(0.029g，0.24mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中滴加鄰苯二甲?；?16.1g，79.4mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，隨后用飽和含水、水洗滌，干燥和濃縮得到化合物6(20g，99.8％)黃色固體，它直接使用無需純化。
步驟2
化合物6、NBS和苯甲?；^氧化物在CCl4中的溶液在80℃回流5小時，冷卻和在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物過濾和濃縮，殘余物用快速柱(30％ EtOAc/己烷)純化得到所需化合物7。
步驟3混合化合物7(0.5g，1.5mmol)和肼(0.5m的乙醇溶液，5ml，2.5mmol)，在室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用水稀釋，用CH2Cl2提取。干燥有機層，濃縮，殘余物用快速柱(在EtOAc中3％ CH3OH)純化得到標(biāo)題化合物(0.2g，66％)。
制備例3、3A和3B 步驟1 向二醛19(900mg，7.1mmol)和鹽酸胍(678mg，7.1mmol)在無水EtOH(20ml)中的混合物中加入乙醇鈉(483mg，7.1mmol)，反應(yīng)混合物在90℃加熱12小時，冷卻到室溫，用硅膠濃縮-干燥，快速色譜法(0-10％ CH3OH/20-30％丙酮/CH2Cl2)得到20(355mg，2.9mmol；41％)黃色固體?；蛘撸?0可根據(jù)JP專利63227573中描述的方法制備。
步驟2 向20(166mg，1.35mmol)、DMAP(17mg，0.14mmol)和Et3N(418μl，3.00mmol)在THF(10ml)中的混合物中加入(BOC)2O(589mg，2.7mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，在硅膠上濃縮-干燥，快速色譜法(1-3％丙酮/CH2Cl2)產(chǎn)生21(117mg，0.36mmol；27％)透明油狀物。
步驟3 向醛21(117mg，0.36mmol)在CH2Cl2(7ml)中的溶液加入哌啶甲酸乙酯(67μl，0.43mmol)和AcOH(5μl)，30分鐘后，加入NaBH(OAc)3(153mg，0.72mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，用CH2Cl2稀釋，用含水NaHCO3洗滌，干燥和濃縮，粗殘余物經(jīng)快速色譜法(0-4％在CH3OH中的飽和NH3/CH2Cl2)得到22(133mg，0.29mmol；81％)白色膜。
步驟4向22在THF∶水∶CH3OH的3∶1∶1混合物(5ml)中的溶液中加入LiOH(11mg，0.44mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，濃縮至干，暴露于高真空得到制備例3產(chǎn)物(134mg)黃色固體，它直接使用無需純化。
采用類似方法，但省略步驟2，得到制備例3A產(chǎn)物。
制備例3B產(chǎn)物通過用4-(4-氟哌啶)甲酸乙酯代替異哌啶甲酸乙酯制備，4-(4-氟哌啶)甲酸乙酯根據(jù)如下方法制備 在1小時內(nèi)在0℃將(a)(100g，0.389mol)在THF(400ml)中的溶液滴加到LDA(233ml，在THF/庚烷/乙苯中的2.0m，0.466mol)在THF(300ml)中的溶液中，溶液在0℃攪拌30分鐘，隨后用套管轉(zhuǎn)移到N-氟苯磺亞酰胺(153g，0.485mol)在無水THF(600ml)中的0℃溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，隨后在20℃攪拌18小時。將總?cè)軇w積下降至約三分之一，加入EtOAc(1L)。溶液依次用水、0.1N含水鹽酸、飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂，過濾和減壓濃縮得到粗液體。用快速色譜法(6∶1己烷-EtOAc)分離得到化合物(b)(93.5g，87％)。BOC保護基團用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準方法除去。
制備例4、4A、4B、4C、4D、4E 制備例4
將吲哚31(10g)和哌啶酮鹽酸鹽(19.7g)在冰AcOH(100ml)和H3PO4(40ml的1m水溶液)中的溶液加熱到80℃，攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物隨后傾入冰冷的NH4OH(500ml)中，用EtOAc(200ml)提取三次，用CH2Cl2(200ml)提取兩次。合并有機提取物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到粗制備例4產(chǎn)物。在硅膠上進行快速色譜法，用在CH2Cl2中10-20％NH3飽和CH3OH作洗脫，得到純制備例4產(chǎn)物。
制備例4A制備例4產(chǎn)物(1.1g)在CH3OH(100ml)中的溶液用10％Pd/C(250mg)和甲酸銨(2.8g)處理，回流過夜，反應(yīng)混合物通過C鹽過濾。濃縮濾液得到粗制備例4A產(chǎn)物。以類似方法，制備制備例4B、4C、4D和4E產(chǎn)物 制備例5 步驟1 將3，4吡啶二甲亞酰胺(10.0g，67.5mmol)溶解在10％含水NaOH(162g)中，將溶液在冰鹽浴中冷卻到7℃的內(nèi)部溫度。滴加溴(3.6ml；70mmol)，在加入后，溶液在80-85℃的浴溫下加熱45分鐘。隨后冷卻黃色溶液至37℃的內(nèi)部溫度，滴加冰AcOH(17ml)至pH5.5。得到的混合物冷凍過夜，過濾形成的固體，用水(5ml)和CH3OH(5ml)洗滌，反應(yīng)得到6.35g產(chǎn)物，m.p.280-285℃(分解)。
步驟2
將固體化合物61(9.5g，69mmol)小心地以三等份加入LiAlH4(9.5g，250mmol)在無水THF(200ml)中的漿狀物中，得到的熱混合物在室溫下攪拌2天。在冰浴中冷卻后，通過仔細地依次滴加水(10ml)、15％含水NaOH(10ml)，隨后水(30ml)中止反應(yīng)。通過C鹽墊過濾出得到的固體，用THF洗滌幾次。在蒸發(fā)溶劑后得到的油在靜置時固化。反應(yīng)混合物隨后在硅膠上進行快速色譜法，使用5％CH3OH(NH3)/EtOAc作洗脫液，得到6.21g(72％)62。LC-MSm/z＝125(M+1)。
步驟3 在室溫下在充分攪拌下將MnO2(29g，334mmol)一次加入3-氨基-4-羥基甲基吡啶(5.0g，40.3mmol)在CHCl3(500ml)中的懸浮液中。2天后，固體通過C鹽墊過濾，用CHCl3洗滌，減壓除去溶劑得到4.2g(85％)黃色固體。
步驟4 將異哌啶甲酸乙酯(12.5g，79.5mmol)和步驟3的產(chǎn)物(3.33g，27.3mmol)在CH2Cl2(400ml)中的無水溶液在室溫下攪拌1小時，隨后加入60g活化的3A分子篩?；旌衔镌贁嚢?0分鐘，隨后在室溫下一次加入NaHB(OAc)3(20g，96.4mmol)。在攪拌3天后，固體通過C鹽墊過濾，用CH2Cl2洗滌。溶液與飽和含水NaHCO3(100ml)一起攪拌15分鐘，隨后由水層分離。有機層用飽和含水NaHCO3洗滌兩次以上，隨后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)溶劑后，得到的油在硅膠上進行快速色譜法，用EtOAc∶己烷∶CH3OH(NH3)[50∶45∶5]作洗脫液，方法得到6.8g(94％)64。FAB-MSm/z＝264(M+1)。
步驟5步驟4的產(chǎn)物(4.75g，18.04mmol)在室溫下與LiOH單水合物(1.51g，36mmol)在CH3OH(75ml)中攪拌24小時，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物白色固體。
制備例6 步驟1 (改進的公開方法G.Heinisch，E.Luszczak，andm.Pailermonatshefte für Chemie，1973(104)，1372。
65(4.5g，47.8mmoles)、66(8.12g，76.5mmoles)和無水ZnCl2在氮氣下在干燥裝置中在160℃的浴溫下加熱5小時，得到的油在硅膠上進行快速色譜法純化，使用30％己烷/EtOAc，得到5.92g(67％)67。
步驟2將OsO4(5.0ml，在丁醇中，2.5％w/w)加入溶解于對二氧雜環(huán)己烷(87ml)和水(29ml)的67(5.9g，32.38mmoles)中，在充分攪拌下分小部分在6小時內(nèi)加入NaIO4(14.1g，65.92mmoles)?；旌衔镫S后用對二氧雜環(huán)己烷稀釋并過濾。在減壓除去大部分溶劑后，殘余物溶解在CH2Cl2(600ml)中，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，混合物在硅膠上進行快速色譜法純化，使用5％CH3OH/CH2Cl2作洗脫液得到制備例6產(chǎn)物。收率2.89g(82％)。
制備例7 步驟1 將68(50g，0.41mol在CH3OH(300ml)中的溶液冷卻到0℃，在20分鐘內(nèi)仔細地用NaBH4(20g，0.53mol，6批)處理。使反應(yīng)物溫?zé)岬?0℃，攪拌4小時。水合物再次冷卻到0℃，仔細地用飽和含水NH4Cl中止，并濃縮。經(jīng)快速色譜法(5-10％ 7N NH3-CH3OH/CH2Cl2)得到69(31g，62％)淺黃色固體。
步驟2將69(31g，0.25mol)在CH2Cl2(500ml)中的漿狀物冷卻到0℃，緩慢地用SOCl2(55ml，0.74mol，30分鐘)處理，反應(yīng)物隨后在20℃下攪拌過夜，濃縮物質(zhì)，在丙酮中成漿，隨后過濾。得到的米色固體制備例7產(chǎn)物真空干燥過夜(38.4g，52％，鹽酸鹽)。
實施例1 步驟1制備例4E 混合制備例1(1.85g，5.43mmol)、制備例4E(1.0g；3.62mmol)、DEC(1.04g，5.43mmol)、HOBT(0.73g，5.43mmol)和DMF/CH2Cl2(1∶1，30ml)，在室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用0.5N NaOH、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。濃縮得到殘余物，它用乙醚研制得到11(2.0g，93％)。M.S.(M+H)＝594。
步驟2化合物11(0.18g，0.3mmol)在TFA∶CH2Cl2的1∶1混合物(4ml)中在室溫下攪拌2.5小時。真空除去溶劑，殘余物溶解在CH2Cl2中，用飽和含水NaHCO3洗滌，有機層干燥(硫酸鈉)，濃縮得到殘余物，它用快速柱色譜法(SiO2，15％在EtOAc中的CH3OH)純化得到標(biāo)題化合物(0.14g，94％)。MS(M+H)＝494。
采用類似方法和合適的下式原料
其中Q是O或S(如J.Heterocyclic Chem.，30(1993)，p.445中所述制備)，制備如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Q和R如表格中定義 實施例2 向?qū)嵤├?(0.1g，0.2mmol)在DMF(5ml)中的溶液中在0℃加入NaH(0.016g，0.4mmol)，反應(yīng)物在0℃攪拌15分鐘，在室溫攪拌45分鐘。加入芐基溴(0.34g，0.2mmol)，反應(yīng)物攪拌2小時。反應(yīng)物用EtOAc稀釋，用飽和含水氯化銨、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮得到殘余物，它經(jīng)快速柱(10％在EtOAc中的CH3OH)純化得到標(biāo)題化合物(0.02g，17％)。MS(M+H)＝584。
以類似于實施例2的方法，得到如下化合物
實施例3 步驟1
11(0.2g，0.34mmol)在CH2Cl2/DM F(1∶1，10ml)中的溶液在0℃用Et3N(0.1g)和二甲基氨磺酰氯(0.097g，0.68mmol)處理，反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢柽^夜。加入附加的二甲基氨磺酰氯和Et3N，反應(yīng)物在50℃加熱6小時。反應(yīng)物經(jīng)冷卻和濃縮，殘余物在快速柱上純化(SiO2，EtOAc至在EtOAc中的5％ CH3OH)得到12(0.08g，34％)。MS(M+H)＝701。
步驟2以類似于實施例1，步驟2的所述的方法，將12(0.08g，0.11mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.06g，100％)。MS(M+H)＝601。
實施例4 步驟1 13(5.07g，35mmol鹽酸鹽，它用氨水飽和的CH3OH處理轉(zhuǎn)化為游離堿)和14(4.25g，35mmol)在EtOH(10mol)中的溶液加熱到80℃2小時，反應(yīng)物冷卻，真空蒸發(fā)溶劑得到黃色固體，它用冷EtOH洗滌得到15(6.9g，94％)。MS(M+H)＝212。
步驟2
化合物15(1.86g，8.8mmol)和多磷酸(30g)加熱到110℃6小時，將反應(yīng)物冷卻到室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻到0℃，用10％含水NaOH中和，用EtOAc提取。合并的有機提取物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到16(1.1g，64％)。MS(M+H)＝195。
步驟3 在80℃向16(1.6g，8.24mmol)在AcOH(30ml)中的溶液中加入4-哌啶酮鹽酸鹽(3.7g，23.9mmol)和H3PO4(10ml)，反應(yīng)物在該溫度下攪拌72小時，在100℃攪拌24小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，傾入冰/NH4OH，用EtOAc提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。殘余物在快速柱(在己烷中的20％ EtOAc至在CH2Cl2中的10％CH3OH/NH3)中純化得到17(0.5g，44％基于回收的原料)。MS(M+H)＝276。
步驟4 化合物17(0.5g，1.8mmol)、10％Pd/C(0.05g)和NH4CHO2(0.92g，14.5mmol)在CH3OH(20ml)中混合，回流加熱過夜。冷卻反應(yīng)物，通過C鹽過濾，濾餅用附加的CH3OH洗滌，濃縮溶劑得到18(0.6g，＞100％)，它直接使用無需進一步純化。MS(M+H)＝278。
步驟5以類似于實施例1，步驟1和2中所述的方法，將18(0.6g，2.2mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.08g，72％，兩步)。MS(M+H)＝495。
實施例5 以類似于實施例2中所述的方法，將實施例4的化合物(0.12g，0.24mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.05g，36％)。MS(M+H)＝586。
實施例6 步驟1 化合物23(0.08g，0.13mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.04g，0.26mmol)、Cu(OAc)2(0.005g，0.026mmol)、TEMPO(0.023g，0.143mmol)、吡啶(0.021g，0.26mmol)和3分子篩(0.1g)在CH2Cl2(10ml)中混合，回流加熱過夜。真空除去CH2Cl2，加入DMF(5ml)，反應(yīng)物加熱到70℃7小時。反應(yīng)物冷卻到室溫，攪拌48小時，除去溶劑，殘余物用快速色譜法(SiO2，EtOAc中的3％CH3OH)純化得到24(0.031g，33％)。MS(M+H)＝725。
步驟2以類似于實施例1，步驟4中所述的方法，將24(0.031g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.02g)。MS(M+H)＝625。
使用合適的原料和實施例4和5的方法，制備如下化合物

實施例7和7A 步驟1 將25(10g，51.2mmol)和哌啶酮鹽酸鹽(8g，51.2mmol)在AcOH(100ml)和H3PO4(40ml，1m水溶液)中的混合物回流2天。反應(yīng)混合物隨后真空濃縮，在EtOAc(200ml)和水(100ml)之間分配，用KOH堿化。分離有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮得到粗26，它在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化，用在CH2Cl2中的5％CH3OH(含0.5％飽和含水NH4OH)洗脫，得到純26淺棕色固體(2.5g，18％收率)。
步驟2
在標(biāo)準酰胺偶合條件下在EDC存在下將26(1.15g)與制備例1的產(chǎn)物偶合，在加工后，在硅膠上進行快速色譜法，用含有0.5％飽和含水NH4OH的在CH2Cl2中的5％CH3OH作洗脫液得到純28(1.5g，60％收率)。吡啶胺的鹽酸脫保護定量地得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝488(MH)。
由制備例4B開始，以類似于實施例7的方法制備如下化合物 實施例8 步驟1
將26(1.4g)溶解在EtOH中，用Pd(OH)2(0.1g)處理，用HCl(12N，1ml)酸化，在由氣球供給的氫氣氣氛下攪拌60小時。反應(yīng)混合物隨后通過C鹽過濾，濃縮得到29。
步驟2 在標(biāo)準酰胺偶合條件下將29(0.8g)與制備例1產(chǎn)物偶合，在硅膠上進行快速色譜法(在CH2Cl2中的5％CH3OH，含有0.5％飽和含水NH4OH)后得到30(1.1g，64％收率)灰白色固體。吡啶胺鹽酸脫保護定量地得到標(biāo)題化合物灰白色固體。MS(ES)m/e＝490(MH+)。
實施例9 由制備例4A開始，以類似于實施例7的方法制備標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝418(MH+)。
實施例10、10A、10B和10C 異丙胺(59mg，1mmol)在甲苯(10ml)中的溶液在室溫下用三甲基鋁(2.0m甲苯溶液，2mmol)處理，在室溫攪拌30分鐘，期間加入化合物28(0.21g，0.35mmol)。反應(yīng)混合物加熱到80℃，在此溫度下攪拌過夜，隨后冷卻到室溫，用飽和含水硫酸鈉仔細地中止。在氫氣氣泡停止后，加入固體硫酸鈉以吸收水。通過濾紙過濾，真空濃縮得到粗實施例10和33。整個產(chǎn)物混合物用HCI(1.5N CH3OH/二噁烷)處理，在60℃攪拌2小時，混合物隨后真空濃縮，通過硅膠快速柱(在CH2Cl2中的10％CH3OH，含有0.5％飽和含水NH4OH)。得到兩個產(chǎn)物實施例10(45mg，灰白色固體)MS(ES)m/e＝586(MH+)；實施例10A(7mg，淺橙色固體)MS(ES)m/e＝501(MH+)。
以類似方法，使用28和商業(yè)得到的1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶，制備實施例10B產(chǎn)物
實施例10BMS(ES)m/e＝724(MH+).
以類似方法，使用28(僅分子的叔丁基氨基甲酸酯部分，而不是酯與胺反應(yīng))和商業(yè)得到的2-氨基吡啶，制備實施例10C的產(chǎn)物 實施例10CMS(ES)m/e＝608(MH+).
實施例11和11A 在室溫下32(0.2g，0.38mmol)在DMF(5ml)中的溶液用NaH(0.12g，60％礦物油分散液)處理，攪拌30分鐘。隨后加入3-吡啶甲基氯(0.38mmol，鹽酸鹽)，得到的混合物攪拌過夜。加入CH2Cl2以溶解物質(zhì)，混合物攪拌過周末。隨后用飽和含水硫酸鈉中止反應(yīng)直至氫氣氣泡停止，用固體硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物混合物溶解在2 NHCl(CH3OH/二噁烷)中，在60℃攪拌2小時，真空濃縮。硅膠制備板分離(在CH2Cl2中的10％CH3OH，含有0.3％飽和含水NH4OH)得到實施例11A(40mg)灰白色固體(MS(ES)m/e＝509(MH+)和實施例11(22mg)灰白色固體(MS(ES)m/e＝600(MH+)。
在類似于實施例11的方法中使用32和2-吡啶甲基氯制備如下化合物
實施例11BMS(ES)m/e＝509(MH+).
實施例12 將30(1.1g)在二噁烷/H2O(12∶1，25ml)中的溶液用LiOH.H2O(0.3g)處理，在70℃攪拌過夜。真空濃縮得到粗35，它用于下一步驟無需進一步純化。將35(0.27g)與異丙基胺使用EDC在標(biāo)準酰胺偶合條件下偶合得到粗36。硅膠制備板分離(在CH2Cl2中的10％CH3OH，含有0.25％飽和含水NH4OH)得到純36。用鹽酸斷裂BOC-保護基團得到標(biāo)題化合物(90mg，鹽酸鹽)灰白色固體。MS(ES)m/e＝503(MH+)。
在實施例12的方法中使用合適胺，制備如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R是如表格中所定義。
實施例13 以類似于實施例12的方法，例如制備例4B產(chǎn)物和2-吡啶甲基氯制備實施例13。MS(ES)m/e＝521(MH+)。
使用制備例4B或制備例4C產(chǎn)物和合適的鹵化物，以類似于實施例13的方法制備如下化合物 其中R是如表格中所定義的。
實施例14
制備例4的產(chǎn)物(4.5g，22.6mmol)在CH3OH(100ml)中的溶液用BOC20(9.9g，45.2mmol)處理，攪拌過夜。濃縮至干，用在硅膠上用7％NH3飽和的在CH2Cl2中的CH3OH進行快速色譜法純化得到透明37。37(2.5g，8.4mmol)在DMF(15ml)中的溶液在0℃用3摩爾當(dāng)量NaH的處理，在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌45分鐘。加入1摩爾當(dāng)量的CH3I，混合物攪拌過夜。混合物隨后濃縮，在氯化銨飽和的水(100ml)和EtOAc(100ml)之間分配。分離有機層，濃縮得到粗38(2.3g)，它以類似于29方法轉(zhuǎn)化為39。
將所有39溶解在CH2Cl2(50ml)中，依次用硅膠(15ml)和N-溴琥珀酰亞胺(0.3g，1.6mmol)在黑暗中處理，在室溫攪拌1.5h。通過多孔玻璃漏斗過濾，濃縮得到粗40，它在硅膠快速柱上純化，用在己烷中的20％ EtOAc洗脫。
將40(0.45g，1.14mmol)、3-氟苯基硼酸(176mg，1.26mmol)、Ba(OH)2.8H2O(0.54g，1.7mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(26mg，0.022mmol)在二甲氧基乙烷/H2O(2∶1，100ml)中的混合物回流4小時，隨后真空濃縮。粗產(chǎn)物混合物在CH2Cl2(100ml)和水(75ml)之間分配，分離有機層，用硫酸鎂干燥。在硅膠制備板上分離，使用己烷/EtOAc(9∶1)作洗脫液得到純41(0.4g)。BOC-保護基團的鹽酸斷裂得到胺42，它以類似于實施例7的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝526(MH+)。
實施例15 對于BOC基團保護的哌啶胺，29的吲哚氮用NaHMDS在DMF中脫保護，用CH3I烷基化。得到的中間體鹽酸脫保護得到43。43和制備例3A的標(biāo)題化合物酰胺偶合得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝505(MH+)。
實施例16 通過制備例4B向制備例3的標(biāo)準酰胺偶合得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝431(MH+)。

實施例17 通過制備例4C產(chǎn)物和28偶合得到的44(225mg，0.42mmol)在DMF(3ml)中的溶液在0℃用NaH(51mg，1.3mmol)處理，在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌30分鐘，隨后加入CH3I(0.43mmol)，得到的混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物隨后真空濃縮，在飽和含水NH4Cl(30ml)和CH2Cl2(50ml)間分配。濃縮和在硅膠上快速色譜法(2％ NH3飽和的在CH2Cl2中CH3OH，含有0.含水OH)得到標(biāo)題化合物的N，N’-二甲基胺前體(48mg)。用TFA斷裂BOC基團得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝460(MH+)。
實施例18 將45(2.1g，10mmol)、BOC-哌啶酮(3.4g，17mmol)和KOH(0.28g，5mmol)在CH3OH(150ml)中的混合物回流8天。隨后真空濃縮反應(yīng)混合物，在水(50ml)和CH2Cl2(100ml)間分配，用AcOH酸化。分離有機層，濃縮得到粗46。用鹽酸斷裂B)C基團得到47。用EDC，47的標(biāo)準酰胺偶合至48(制備例3B)得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/e＝526(MH+)。
實施例19 步驟1 在室溫和氮氣氣氛下，將4-氟苯胺(13.3g，120mmol)和1-芐基-4-哌啶酮(18.9g，100mmol)在無水CH2Cl2(120ml)中攪拌4小時。隨后加入NaHB(OAc)3(32g，151mmoles)，混合物在室溫攪拌60小時。在用CH2Cl2(100ml)稀釋后，溶液與飽和含水碳酸氫鈉一起攪拌30分鐘。分離水層，用CH2Cl2提取。合并的有機溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。反應(yīng)混合物在硅膠上用快速色譜法純化，使用作30％EtOAc/己烷洗脫液，隨后用50％EtOAc/己烷，再用20％己烷/EtOAc作洗脫液。收率22.13g.(78％)。MSm/z＝285(M+1)。
步驟2
將在對二噁烷中的4M鹽酸(20ml，80mmol)加入49(4.06g，14.28mmol)在CH2Cl2(80ml)中的預(yù)冷溶液(冰浴)，在充分攪拌下向得到的混合物中滴加溶解于水(10ml)中的NaNO2(1.97g，28.6mmol)。加完后，混合物在冰浴中再攪拌3小時，隨后用飽和含水碳酸氫鈉堿化，在室溫下再攪拌1小時。在分離有機層后，水層用CH2Cl2提取。合并有機層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。反應(yīng)混合物在硅膠上用快速色譜法純化，用20％ EtOAc/己烷作洗脫液。收率3.0g(67％)。MSm/z＝314(M+1)。
步驟3 在氮氣氣氛下將50(3.0g，9.6mmol)的無水THF溶液(25ml)緩慢地滴加到預(yù)冷(冰浴)的在無水THF(30ml)中的LiAIH4(0.76g，20mmol)漿狀物中，加完后，使混合物溫?zé)?，在室溫攪?5小時?；旌衔镫S后再次在冰浴中冷卻，在氮氣氣氛下通過滴加水(1.0ml)和含水NaOH(1.0ml，15％)，隨后3.0ml水中止反應(yīng)。得到的固體通過C鹽墊過濾，用THF洗滌幾次。反應(yīng)混合物在硅膠上經(jīng)快速色譜法純化，用50％EtOAc/己烷作洗脫液，收率1.95g.(66％)。MSm/z＝300(M+1)。
步驟4
將純2-乙?；拎?0.73g，6.0mmol)和51(1.0g，3.34mmol)在壓力管中在140℃的浴溫加熱19小時。反應(yīng)混合物在硅膠上用快速色譜法純化，用20％ EtOAc/己烷作洗脫液，收率1.09g.(81％)。MSm/z＝403(M+1)。
步驟5 在氮氣中將三氟乙酸酐(0.37ml，2.6mmol)滴加到在冰浴中預(yù)冷的52(0.816g，2.03mmol)的無水THF溶液，在加完后，溶液在0℃攪拌90分鐘，隨后回流加熱5小時。在減壓除去溶劑后，殘余物用飽和含水碳酸氫鈉處理，用CH2Cl2提取。有機提取物合并，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，反應(yīng)混合物在硅膠上經(jīng)快速色譜法純化，使用15％EtOAc/己烷作洗脫液。收率0.56g(71％)。MSm/z＝386(M+1)。
步驟6 在氮氣和室溫下，將氯甲酸1-氯乙酯(0.42g，3.9mmol)加入53(0.5g，1.3mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中，溶液隨后回流2小時，冷卻到室溫，加入CH3OH(5.0ml)，溶液再次回流90分鐘。在減壓除去溶劑后，反應(yīng)混合物用制備性TLC純化，使用10％CH3OH(NH3)/EtOAc作洗脫液。收率0.23g.(59％)。MSm/z＝296(M+1)。
步驟7在室溫，將54(92mg，1.58mmol)、制備例5產(chǎn)物(113mg，0.47mmol)、EDC、鹽酸(0.105mg，0.55mmol)和HOBT(74mg，0.55mmol)在無水DMF(2.0ml)中攪拌2天。用0.5N含水NaOH(5.0ml)中止反應(yīng)，隨后溶液用CH2Cl2提取。合并的提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在硅膠上用制備性TLC分離標(biāo)題化合物，用EtOAc∶己烷∶CH3OH(NH3)(70∶25∶5)作洗脫液。收率82mg.(51％)。MSm/z＝513(M+1)。
采用類似方法，制備如下化合物 實施例19AMSm/z＝495(M+1).
實施例19BMSm/z＝481(M+1).
實施例19CMSm/z＝481(M+1).
實施例19DMSm/z＝499(M+1).
實施例19EMSm/z＝517(M+1).
使用合適的原料和如上所述的合適方法，制備如下化合物 其中R、R8和R2如表格中所定義

實施例30 在室溫，吲哚啉羧酸55(10g，6.1mmol)和胺56鹽酸鹽(5.97g，6.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物用EDC(9.15mmol)、HOBT(6.1mmol)和二異丙基乙胺(2ml)處理，攪拌過夜。反應(yīng)混合物隨后真空濃縮，在水(100ml)和CH2Cl2(100ml)間分配，用碳酸氫鈉堿化。分離有機層，干燥和濃縮得到粗57。將所有57溶解在AcOH(100ml)中，依次用BOC-哌啶酮(6.1mmol)和Na(OAc)3BH(12.2mmol)處理，在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物隨后在水(300ml)和CH2Cl2(200ml)間分配，用堿化。分離有機層，用鹽水洗滌，用結(jié)晶硫酸鈉干燥。真空濃縮定量得到粗58灰白色固體。BOC基團的鹽酸斷裂得到59。如上所述，使用酰胺偶合技術(shù)，59轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(M+1)＝508。
在類似方法中，使用合適的吲哚烯原料，制備如下化合物 實施例31MS(M+1)＝420 實施例32MS(M+1)＝439 實施例33MS(M+1)＝477用于H3受體結(jié)合試驗的一般方法H3受體的來源是豚鼠腦，動物體重400-600g，腦組織用50mM Tris，pH7.5均化，在均化緩沖液中組織的最終濃度是10％w/v。均漿以1，000xg離心10分鐘，以除去組織塊和碎片。得到的上清液隨后以50,000xg離心20分鐘，以沉降膜，膜隨后在均化緩沖液中洗滌三次(50,000xg，20分鐘，每次)。膜冷凍和貯存在-70℃直至需要時。
所有被試驗的化合物溶解在DMSO中，隨后用結(jié)合緩沖液(50mMTris，pH7.5)稀釋使得最終濃度是2μg/ml，含有0.1％DMSO。隨后向反應(yīng)試管中加入膜(400μg蛋白質(zhì))。通過加入3nM[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol或3nM[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol)開始反應(yīng)，在30℃持續(xù)培養(yǎng)30分鐘。通過過濾由未結(jié)合的配體中分離結(jié)合的配體，結(jié)合于膜的放射性配體的量由液體閃爍光譜儀定量。所有培養(yǎng)過程重復(fù)進行兩次，標(biāo)準誤差總是小于10％。抑制超過70％的放射性配體與受體的特異結(jié)合的化合物被連續(xù)稀釋以測定Ki(nM)。
式I化合物具有在約1-約1000nM范圍的Ki，式I的優(yōu)選化合物具有約1-約100nM范圍的Ki，式I的更優(yōu)選化合物具有約1-約20nM范圍的Ki，實施例5的化合物具有1.50nM范圍的Ki。
在說明書中，術(shù)語“式I的至少一種化合物”是指式I的1-3種不同化合物可用于藥物組合物或治療方法中，優(yōu)選使用一種式I化合物。同樣，“至少一種H1受體拮抗劑”是指1-3種不同的H1拮抗劑可用于藥物組合物或治療方法中，優(yōu)選使用一種H1拮抗劑。
為制備本發(fā)明所述的化合物藥物組合物，惰性，可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑。片劑、分散顆粒、膠囊、扁膠囊和栓劑。粉劑和片劑可含有約5-約95％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域中已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖?？墒褂闷瑒?、粉劑、扁膠囊和膠囊作為適用于口服給藥的固體劑量形式?？伤幱玫妮d體和各種組合物的生產(chǎn)方法可在A.gennaro(ed.)，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，mD中找到。
液體制劑形式包括溶液、懸浮液和乳液?？商峒暗膶嵗怯糜谀c胃外注射的水或水-丙二醇溶液或用于口服溶液、懸浮液和乳液加入增甜劑和遮光劑。液體形式制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液或粉末形式的固體，它可與可藥用的載體結(jié)合，例如惰性壓縮氣體，例如氮氣。
同樣包括固體形式制劑，它在使用前短時間內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜诳诜蚰c胃外給藥的液體形式制劑，該液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明的化合物還可經(jīng)皮輸送，經(jīng)皮組合物可以是乳液、洗液、氣溶膠和/或乳液形式，如本領(lǐng)域用于該用作那樣，可包括在基質(zhì)或貯存類型的經(jīng)皮斑中。
化合物優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式，以該形式中，制劑細分成含有合適數(shù)量活性成分的合適大小的單位劑量，例如達到所需用途的有效量。
在制劑的單位劑量中活性化合物的數(shù)量，根據(jù)特殊應(yīng)用，可由約1mg-約150mg，優(yōu)選約1mg-約75mg，更優(yōu)選約1mg-約50mg變化或調(diào)整。
所使用的實際劑量可根據(jù)患者的需求和所治療癥狀的嚴重程度變化。對于特定情況確定合適劑量制度在本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)。為方便，總?cè)談┝靠煞珠_，在一天中根據(jù)需要分次給藥。
本發(fā)明的化合物和/或可藥用的鹽的給藥數(shù)量和頻率將由臨床醫(yī)生考慮諸如患者的年齡、癥狀和體重以及所治療的癥狀的嚴重程度等因素判斷來調(diào)節(jié)。用于口服給藥的典型所建議的日劑量范圍可以在約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-75mg/天，以2-4次給藥。
當(dāng)本發(fā)明包含H3拮抗劑和H1拮抗劑化合物的組合時，兩種活性成分可同時或依次地共同給藥，或給藥含有在可藥用的載體中的H3拮抗劑和H1拮抗劑的單一藥物組合物。組合的組分可以任何常規(guī)劑量形式，例如膠囊、片劑、粉劑、扁膠囊、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等單獨或一起給藥。H1拮抗劑的劑量可由出版的材料確定，可以在每劑量1-1000mg。當(dāng)組合使用時，單個組分的劑量水平優(yōu)選低于所建議的單個劑量，這是因為組合的有利效果。
當(dāng)單獨的H3和H1拮抗劑藥物組合物給藥時，它們可以含有單獨的包裝的套裝提供，一個容器包含在可藥用的載體中的H3拮抗劑，另一個容器包含在可藥用的載體中的H1拮抗劑，H3和H1拮抗劑的存在量使得組合是治療有效的。當(dāng)例如組分必須以不同的時間間隔給藥或當(dāng)它們是不同劑量形式時，套裝對于組合給藥是有利的。
盡管本發(fā)明結(jié)合上述特定實施例描述，但是許多其它選擇、修改和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然，所有這些其它選擇、修改和變化落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式表示的化合物 或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中a是0-3；b是0-3；n是1、2或3；p是1、2或3；r是0、1、2或3；X是鍵或C1-C6亞烷基；M1是CH或N；M2是C(R3)或N；其前提是當(dāng)M2是N時，p不是1；當(dāng)r是0時，M2為C(R3)；且p和r的和為1-4；Y是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；其前提是當(dāng)M1是N時，Y不是-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y不是-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；q是1-5，且當(dāng)M1和M2均是N時，q不是1；Z是鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；R1是 或 Q是-N(R8)-、-S-或-O-；k是0、1、2、3或4；k1是0、1、2或3；k2是0、1或2；虛線表示任選的雙鍵；R和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)基-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R22-S(O)0-2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲酰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-、-C(＝NOR36)R36和-NHC(O)R29；且當(dāng)任選的雙鍵不存在時，R7可以是OH；R8是H、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R22-S(O)2-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)2-、R22-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-雜芳基-SO2；R2是帶有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子，其余環(huán)原子是碳的6元雜芳基環(huán)；帶有1、2、3或4個分別選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子為碳的5元雜芳基環(huán)；R32-喹啉基、R32-芳基； 或雜環(huán)烷基，其中所述6元雜芳基環(huán)或所述5元雜芳基環(huán)任選被R6取代；R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；R4獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；R5是H、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；R6是1-3個取代基，其獨立地選自-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-雜芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-NH-C(O)-NH-、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-和R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-NH-；R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、烷氧基或氟，其前提是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵合于相鄰于N的碳；或R12形成由一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1-C2烷基橋；R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，其前提是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵合于相鄰于N的碳；或形成由一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1-C2烷基橋；或R13是＝O；R20獨立地選自H、C1-C6烷基、或芳基，其中所述芳基任選被1-3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團取代；或當(dāng)存在兩個R20基團時，所述兩個R20與和它們鍵合的氮一起形成5或6元雜環(huán)；R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、CN、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵代-(C1-C6)烷基或鹵代-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R30是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；R31是H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；或R30和R31一起是-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，以及與和它們相連的氮一起形成環(huán)；R32是1-3個取代基，其獨立地選自H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中所述芳基任選被1-3個分別選自鹵素的取代基取代；R33是1-3個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；R34是1-3個獨立地選自H、鹵素、-CF3-、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；R35是1-3個獨立地選自H、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；R36獨立地選自H和C1-C6烷基；和R37獨立地選自H、C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中M1是N；a是0；和n是2；在含M1的環(huán)中的任選雙鍵不存在。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中M2是C(R3)，其中R3是羥基或氟；b是0；r是1；和p是2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是直鏈或支鏈C1-C3烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被一個R6取代基取代的6元雜芳基環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是 或
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R是H、烷基、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中當(dāng)R是R32-苯基或R32-吡啶基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R7是H；R8是H、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基；R25是H，鹵素，或-CF3；K是0或1。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R8是H、R32-芐基、R32-吡啶基甲基、哌啶子基乙基或(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-，其中R29是H或C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其選自下式的化合物 其中R、R8、R25和R2如表格中所定義
13.藥物組合物，其含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
14.權(quán)利要求1的化合物用于制備用于治療過敏、過敏誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管響應(yīng)、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動和酸分泌過度和不足、肥胖、睡眼疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、注意力缺陷活動過度疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動過強和過弱、阿爾茲海默疾病、精神分裂癥和偏頭痛的藥物的用途。
15.藥物組合物，其含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和有效量的H1受體拮抗劑和可藥用的載體。
16.權(quán)利要求1的化合物用于制備與H1受體拮抗劑組合的用于治療過敏、過敏誘導(dǎo)的導(dǎo)氣管響應(yīng)和充血的藥物的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯丁、阿伐斯丁、溴苯吡胺、西替利嗪、氯屈米、氯苯芐咯、賽克利嗪、卡瑞斯丁、賽庚啶、氯苯吡醇胺、脫碳乙氧基氯雷他定、苯海拉明、抗敏安、二甲茚啶、艾巴停、依匹那丁、艾福替利嗪、羧基特非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司、美其敏、咪唑斯丁、美喹他嗪、米安舍林、諾拉斯丁、去甲阿司咪唑、匹庫馬特、吡拉明，異丙嗪、特非那定、吡芐明、特美拉斯丁、異丁嗪和吡咯吡胺。
全文摘要
本發(fā)明公開新的式I化合物，其中M
文檔編號A61P9/00GK1662524SQ03814717
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月24日
發(fā)明者R·G·阿斯拉尼安, M·Y·伯林, P·曼吉亞拉茨納, K·D·麥科米克, M·W·穆塔希, S·B·羅森布盧姆 申請人:先靈公司