專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)氧酶2－抑制劑的硝酰氧基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)氧酶-2抑制劑(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為COX-2抑制劑)的硝基衍生物、含有該衍生物的醫(yī)藥組合物及其用于治療和/或預(yù)防炎癥例如關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、疼痛和發(fā)熱、胃腸和心血管紊亂、風(fēng)濕病、瘤形成和阿爾茨海默病的用途，以緩解或消除COX-2抑制劑的已知副作用以及治療和/或預(yù)防高水平環(huán)氧酶-2所引起的失調(diào)。
環(huán)氧酶是能使花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素類(lèi)化合物的酶。進(jìn)而，就非甾類(lèi)抗炎(NSAID)的發(fā)展而言，容易弄清楚的是，對(duì)于所述化合物來(lái)說(shuō)，活性與毒性之間有嚴(yán)格的和直接的關(guān)系。事實(shí)上，盡管它們能抑制環(huán)氧酶活性、防止痛原前體/炎性前列腺素類(lèi)化合物的生成，但另一方面它們引起保護(hù)性前列腺素類(lèi)化合物減少，因此，對(duì)胃腸道的傷害是顯而易見(jiàn)的結(jié)果。進(jìn)一步研究已經(jīng)證實(shí)，有兩種不同類(lèi)型的環(huán)氧酶負(fù)責(zé)產(chǎn)生保護(hù)性前列腺素類(lèi)化合物的所謂組成型(COX-1)和產(chǎn)生痛原前體/炎性前列腺素類(lèi)化合物的誘導(dǎo)型(COX-2)(J.R.Vane等，Ann.Rev.Pharmacol、Toxicol、1998，3897-120)。因此，已經(jīng)有人假設(shè)NSAID抗炎效果是通過(guò)COX-2抑制傳遞的，而其副作用是由于COX-1抑制的緣故。然而，已知COX-1酶在生理上與對(duì)胃粘膜、在腎水平和胃腸水平上、以及對(duì)血小板凝聚顯示保護(hù)作用的前列腺素的產(chǎn)生有關(guān)。因此，抗炎藥，尤其抑制COX-2而不抑制COX-1的抗炎藥應(yīng)當(dāng)沒(méi)有與慣常NSAID相聯(lián)系的副作用。后來(lái)，已經(jīng)有人證實(shí)，對(duì)服用選擇性COX-2抑制劑的患者也應(yīng)當(dāng)給藥有心臟保護(hù)作用的NSAID；然而，這樣，他將不會(huì)免除胃腸煩擾。同樣，把非甾類(lèi)抗炎藥換成選擇性COX-2抑制劑，心臟保護(hù)活性會(huì)喪失，而卻獲得抗關(guān)節(jié)炎性能。在這些概念的基礎(chǔ)上，已經(jīng)發(fā)展了有所希望的抗炎藥療效而沒(méi)有通常與COX-1的抑制相聯(lián)系的有害作用的選擇性COX-2抑制劑。然而，這些化合物全都證實(shí)不能免除副作用，例如消化不良和胃病以及胃腸和心血管風(fēng)險(xiǎn)(Mohammed等，N.Engl、J.Med.，340)25(2005，1999)。盡管不斷開(kāi)發(fā)總是新型的COX-2抑制劑，但其副作用的問(wèn)題依然沒(méi)有解決。因此，已經(jīng)有關(guān)于心血管事件潛在風(fēng)險(xiǎn)、急性結(jié)腸炎、胃腸出血、過(guò)敏性血管炎、腸疾病的報(bào)告。
在WO 01/45703中，描述了硝基化和亞硝?；沫h(huán)氧酶-2抑制劑以及包含這些新型抑制劑中至少一種和任選地至少一種能供給、轉(zhuǎn)移或釋放一氧化氮的化合物的組合物。在所述申請(qǐng)中，提到了當(dāng)所述抑制劑含有至少一個(gè)亞硝酸根、硝酸根、硫代亞硝酸根或硫代硝酸根時(shí)就能減少或防止已知COX-2抑制劑的有害作用。具體地說(shuō)，在這項(xiàng)專(zhuān)利中舉例說(shuō)明了含有與COX-2抑制劑片段直接連接的-O-NO2基團(tuán)的化合物(硝基化環(huán)氧酶-2抑制劑)的制備和含有與藥物前體抑制劑間接連接的-S-NO基團(tuán)的COX-2抑制劑衍生物(亞硝基化環(huán)氧酶-2抑制劑)的合成。
本發(fā)明的目的是提供沒(méi)有以上提到的缺點(diǎn)的環(huán)氧酶-2抑制劑的新衍生物，該衍生物能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化有更高COX-2抑制活性的化合物并釋放出能調(diào)節(jié)氧化氮的生物利用率的分子，從而減少或解決心血管和/或胃腸層次的問(wèn)題并獲得COX-2與一氧化氮之間的協(xié)同作用。
本發(fā)明的目的是具有能在以下所述試驗(yàn)1中確定的條件下按照其中確定的參數(shù)釋放出COX-2抑制劑和NO(一氧化氮)的更高大藥理學(xué)形象的、有通式(I)的化合物或其鹽M-T-YA-NO2(I)式中M-T是COX-2選擇性抑制劑的殘基，其中T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，R是有1-10個(gè)碳原子的烷基、較好是甲基，其中COX-2選擇性抑制劑M-TH或M-TOH必須滿(mǎn)足以下所述的試驗(yàn)2；YA＝-(B)b0-(C)c0-，式中b0和c0是1或0，先決條件是b0和c0不能同時(shí)是0，B＝-TB-X2-TB1-；式中TB＝CO或X，式中X＝O、S、NH、NR，且R同以上定義，當(dāng)T是-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH、-N(SO2R)-時(shí)TB是CO，當(dāng)T是-CO-時(shí)TB是X；TB1＝CO或X，其中X同以上定義；X2是一種二價(jià)基團(tuán)，并選自下列化合物a) 式中n1和n2是整數(shù)0或1；R2和R3獨(dú)立地選自H或CH3；b) 式中n2和R2同以上定義；Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2’-，式中n2’是整數(shù)0或1；c) 式中n4是1-20的整數(shù)，n5是0-20的整數(shù)，R4和R4’、R5和R5’獨(dú)立地選自H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH；當(dāng)CA碳與CB碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，R4和R5或R4’和R5’不存在；C是二價(jià)基團(tuán)-TC-Y-，式中TC＝CO、X，其中X同以上定義，或-(CH2)n6OC(O)-，其中n6是1-20的整數(shù)，較好n6是1；Y是有下列含義的二價(jià)基團(tuán)
d)-R1O-，其中R1是-直鏈或支化C1-C20亞烷基，該亞烷基終究含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮、硫的雜原子，或者一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-，終究有一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)-OH、-SH、-NH2、-NHCOR6取代，式中R6是直鏈或支化C1-C10烷基、較好CH3；-亞環(huán)烷基環(huán)上含有5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以由選自氮、氧或硫的雜原子置換，且該環(huán)可以有側(cè)鏈R6取代，R6同以上定義；e) f) 式中n7是0-20的整數(shù)，n7’是1-20的整數(shù)；g) 式中m是1-6、較好1-4的整數(shù)，Rf是氫原子或CH3；h)
式中nIX是0-10、較好1-5的整數(shù)；nIIX是1-10、較好1-5的整數(shù)；RTIX、RTIX’、RTIIX、RTIIX’可相同或不同，且是H或者直鏈或支化C1-C4烷基，較好RTIX、RTIX’、RTIIX、RTIIX’是H；Y3是一種含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)式飽和、不飽和或芳香族5或6員環(huán)，并選自 先決條件是當(dāng)b0＝0、c0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定義時(shí)，TC＝(CO)或-(CH2)n6O(CO)-；當(dāng)b0＝0、c0＝1且T＝CO時(shí)，TC＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定義時(shí)，TB＝CO；當(dāng)b0＝1且T＝CO時(shí)，TB＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1、c0＝1且TB1＝CO時(shí)，TC＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1、c0＝1且TB1＝X，其中X同以上定義時(shí)，TC＝(CO)；當(dāng)b0＝1、c0＝0時(shí)，TB1只有-O-這一含義。
式(I)的較好化合物是這樣的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T和TC同權(quán)利要求1中的定義，Y是直鏈C1-C6亞烷基或 式中n7是0或1，n7’是1或2，或 式中m是2，Rf是氫。
式(I)的特別好化合物是這樣的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T＝-N(SO2R)-、TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-式中n6＝1且R＝CH3，和這樣的化合物，其中b0＝0、c0＝1、T＝-SO2NH-且TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-其中n6＝1。
本發(fā)明的目的也是包含與醫(yī)藥上可接受載體組合的至少一種環(huán)氧酶-2抑制劑硝基衍生物的醫(yī)藥組合物，及其下列用途用于治療和/或預(yù)防炎性和心血管失調(diào)、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、發(fā)熱、疼痛，用于治療和/或預(yù)防由于環(huán)氧酶-2水平偏高而引起的失調(diào)，和用于減少或消除COX-2抑制劑的眾所周知副作用。
試驗(yàn)1本發(fā)明化合物的COX-1和COX-2活性試驗(yàn)向氯化鉀(1.15％)和磷酸鹽緩沖劑(0.1M，pH7.4)中的大鼠肝分離勻漿中添加(溶于DMSO中1％)待考察化合物，使其在勻漿中的最終濃度為0.5mM，使該勻漿在室溫下保持30min，然后將其離心分離(2000rpm，5min)，按照以下所述方法測(cè)定上清液中的COX-2和COX-1活性以及NO釋放量。
1-1)COX-2和COX-1活性的活體評(píng)估(人體全血試驗(yàn))按照
D.Riendeau et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics296558-566，2001.
所述程序進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
為了評(píng)估COX-2活性，從志愿者身上采集人血、添加肝素(19U/ml)，將若干個(gè)500μl等分試樣與LPS(100μg/ml)以及與2μl使用上述上清液的3倍系列稀釋(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同濃度待考察化合物溶液(MDSO，1％)或者與2μl載體(DMSO)一起在37℃培養(yǎng)24h。這些樣品中的COX-2活性是用放射免疫測(cè)定法(Amersham，加拿大安大略省奧克維爾)在脫蛋白后的血漿中作為PGE2濃度測(cè)定的。
對(duì)于COX-1試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，將1個(gè)500μl人體血液等分試樣與2μl使用上述上清液的3倍系列稀釋(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同濃度的化合物溶液(DMSO，1％)或2μl載體(DMSO)混合，使血液在37℃凝固1h。
樣品中的COX-1活性是用酶免疫測(cè)定法(Cayman Chemicals，美國(guó)密歇根州安阿伯)在脫蛋白后的血清中作為T(mén)XB2水平測(cè)定的。
1-2)NO釋放量的化學(xué)發(fā)光法測(cè)定將上述上清液的一個(gè)等分試樣(100μl)注射到含有一種由冰乙酸和碘化鉀組成的還原性溶液的分析儀反應(yīng)室中。在這些條件下，使該樣品中存在的硝酸鹽/亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化成NO，然后在它與臭氧反應(yīng)之后檢測(cè)。這個(gè)反應(yīng)產(chǎn)生光，后者用光電倍增管檢測(cè)，所記錄的、與發(fā)光量成正比的信號(hào)使得能定量該樣品中存在的硝酸鹽/亞硝酸鹽。為所釋放NO的定量測(cè)定，參照以標(biāo)量亞硝酸鹽濃度得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。
當(dāng)表達(dá)為IC50的COX-1抑制活性與COX-2抑制活性之間的比值大于或等于5時(shí)該化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)1，并釋放出可以用儀器檢測(cè)的數(shù)量即等于或大于0.1μM的濃度的NO。
試驗(yàn)2按照HWBA方法(人體全血測(cè)定)的前體化合物的COX-1和COX-2活性測(cè)定使用與
D.Riendeau et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics296558-566，2001.所報(bào)告的相同的程序進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2.1為了評(píng)估COX-2活性，從志愿者身上采集人血，添加肝素(19U/ml)，將若干個(gè)500μl等分試樣與LPS(100μg/ml)以及與2μl使用最高試驗(yàn)濃度的3倍系列稀釋(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同濃度的前體化合物溶液(DMSO，1％)或2μl載體(DMSO)一起在37℃培養(yǎng)24h。樣品中的COX-1活性是在脫蛋白的血漿中用放射免疫測(cè)定法(加拿大安大略省奧克維爾，Amersham)作為PGE2濃度測(cè)定的。2.2為了評(píng)估COX-1活性，將一份500μl人體血液與2μl使用最高試驗(yàn)濃度的3倍系列稀釋(1∶10、1∶100、1∶1000和1∶10000)的不同濃度的前體化合物溶液(DMSO，1％)或2μl載體(DMSO)混合，讓該血液在37℃凝固1h。
樣品中的COX-1活性是用酶免疫測(cè)定法(Cayman Chemicals，美國(guó)密歇根州安阿伯)在脫蛋白的血漿中作為T(mén)XB2濃度測(cè)定的。
表達(dá)為IC50的COX-1抑制活性/COX-2抑制活性比值大于或等于5的前體化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)2。
下列專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)中描述了可用于本發(fā)明目標(biāo)化合物制備的前體物WO 91/19708，WO 94/13635，WO 94/15932，WO 94/20480，WO 94/26731，WO94/27980，WO 95/00501，WO 95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO 95/18799，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 95/30656，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/06840，WO 96/09293，WO 96/09304，WO 96/10021，WO 96/13483，WO 96/16934，WO 96/19462，WO96/19463，WO 96/19469，WO 96/21667，WO 96/23786，WO 96/24584，WO 96/24585，WO 96/25405，WO 96/31509，WO 96/36617，WO 96/36623，WO 96/37467，WO96/37468，WO 96/37469，WO 96/38418，WO 96/38442，WO 96/41626，WO 96/41645，WO 97/03953，WO 97/11704，WO 97/13755，WO 97/13767，WO 97/14691，WO97/16435，WO 97/25045，WO 97/27181，WO 97/28120，WO 97/28121，WO 97/29776，WO 97/34882，WO 97/36863，WO 97/37984，WO 97/38986，WO 97/40012，WO97/41100，WO 97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/03484，WO 98/04527，WO 98/05639，WO 98/06708，WO 98/07714，WO 98/11080，WO98/14205，WO 98/21195，WO 98/22442，WO 98/32732，WO 98/33769，WO 98/39330，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 98/43649，WO 98/46594，WO98/47509，WO 98/47871，WO 98/47890，WO 98/50033，WO 98/50075，WO 98/52937，WO 98/57924，WO 99/05104，WO 99/10331，WO 99/10332，WO 99/11605，WO99/12930，WO 99/13799，WO 99/14194，WO 99/14195，WO 99/15205，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/15505，WO 99/18960，WO 99/20110，WO 97/27181，WO97/28120，WO 97/28121，WO 97/29776，WO 97/34882，WO 97/36863，WO 97/37984，WO 97/38986，WO 97/40012，WO 97/41100，WO 97/44027，WO 97/44028，WO97/45420，WO 98/00416，WO 98/03484，WO 98/04527，WO 98/05639，WO 98/06708，WO 98/07714，WO 98/11080，WO 98/14205，WO 98/21195，WO 98/22442，WO98/32732，WO 98/33769，WO 98/39330，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 98/43649，WO 98/46594，WO 98/47509，WO 98/47871，WO 98/47890，WO98/50033，WO 98/50075，WO 98/52937，WO 98/57924，WO 99/05104，WO 99/10331，WO 99/10332，WO 99/11605，WO 99/12930，WO 99/13799，WO 99/14194，WO99/14195，WO 99/15205，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/15505，WO 99/18960，WO 99/20110，WO 99/20589，WO 99/21585，WO 99/22720，WO 99/23087，WO99/25695，WO 99/33796，WO 99/35130，WO 99/41224，WO 99/45913，WO 99/55830，WO 99/59634，WO 99/59635，WO 99/61016，WO 99/61436，WO 99/62884，WO99/64415，WO 00/00200，WO 00/01380，WO 00/08024，WO 00/10993，WO 00/13685，WO 00/23433，WO 00/24719，WO 00/25779，WO 00/26216，WO 00/27382，WO00/29022，WO 00/29023，WO 00/37107，WO 00/38730，WO 00/38786，WO 00/40087，WO 00/48583，WO 00/51685，WO 00/52008，WO 00/53149，WO 00/68215，WO01/70704，WO 01/15138，WO 01/68633，EP 0087629，EP 0418845，EP 0554829，EP0745596，EP 0788476，EP 0826676，EP 0863134，EP 0882016，EP 0927555，EP0937722，EP 1006114，US 3,840,597，US 5,134,142，US 5,344,991，US 5,380,738，US5,393,790，US 5,399,357，US 5,434,178，US 5,409,944，US 5,436,265，US 5,466,823，US 5,474,995，US 5,475,021，US 4,486,534，US 5,504,215，US 5,508,426，US5,510,368，US 5,510,496，US 5,516,907，US 5,521,207，US 5,521,213，US 5,536,752，US 5,550,142，US 5,552,422，US 5,563,165，US 5,580,985，US 5,585,504，US5,596,008，US 5,604,253，US 5,604,260，US 5,616,601，US 5,620,999，US 5,633,272，US 5,639,780，US 5,643,933，US 5,668,161，US 5,677,318，US 5,686,170，US5,686,460，US 5,691,374，US 5,696,143，US 5,698,584，US 5,700,816，US 5,710,140，US 5,719,163，US 5,733,909，US 5,753,688，US 5,756,530，US 5,760,068，US5,783,597，US 5,789,413，US 5,807,873，US 5,817,700，US 5,840,746，US 5,840,924，US 5,849,943，US 5,859,257，US 5,861,419，US 5,883,267，US 5,908,852，US5,908,858，US 5,925,631，US 5,935,990，US 5,945,539，US 5,972,986，US 5,981,576，US 5,985,902，US 5,990,148,US 5,994,379，US 5,994,381，US 6,001,843，US6,002,014，US 6,020,343，US 6,025,353，US 6,028,072，US 6,046,191，US 6,071,936，US 6,071,954，US 6,077,869，US 6,080,876，US 6,083,969，US 6,136,839，US5,681,842，US 5,776,967，US 5,824,699，US 5,883,267，US 5,905,089，US 5,908,858，US 5,945,538，US 5,980,905，US 5,994,381，US 6,004,948，US 2002/0058690和JP2001139575.
式M-TH或M-TOH的較好COX-2選擇性抑制劑的實(shí)例列舉如下4-(5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基)苯磺酰胺(Valdecoxib)、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(Celecoxib)、4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(Tilmacoxib)、N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺(L-745337)、N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)、甲磺酰胺、N-(4-硝基-2-環(huán)己氧基苯基)甲磺酰苯胺、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸(COX189)、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-甲基苯乙酸。
按照本發(fā)明的式(I)的較好藥物是N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-(4-硝酰氧基)丁酰氧甲基)甲磺酰胺、N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺、(Z)-2-(4-甲磺?；交?-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-(硝酰氧甲基)苯甲酸酯)]、N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠-4-硝酰氧基丁酰胺、N-(3-硝酰氧甲基苯甲酰氧甲基)-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺。
由于式(I)的少數(shù)幾種化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因而它們可以作為光學(xué)純對(duì)映體、純非對(duì)映體、對(duì)映體混合物、非對(duì)映體混合物、對(duì)映體外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物存在。本發(fā)明的目的也是所有這些立體異構(gòu)體以及其混合物。本發(fā)明的化合物包含可以作為E或Z幾何異構(gòu)體存在的雙鍵，要理解的是，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體以及其混合物。
如以上所述，本發(fā)明的目的也是含有至少一種式(I)的本發(fā)明化合物以及醫(yī)藥領(lǐng)域常用的無(wú)毒佐藥和/或載體的醫(yī)藥組合物。
應(yīng)當(dāng)給藥的有效成分日劑量可以是一個(gè)單一劑量，也可以是分成若干個(gè)要在全天給藥的較小劑量的有效量。通常，總?cè)談┝靠梢允?-2000mg、較好10-1000mg、尤其50-500mg的數(shù)量。用本發(fā)明的化合物和/或用本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療所提到的疾病的劑量方案和給藥頻率要按照各種各樣因素來(lái)選擇，包括諸如患者的年齡、體重、性別和醫(yī)療情況以及該疾病的嚴(yán)重性、給藥途徑藥理學(xué)考慮和可能發(fā)生的其它藥物伴隨治療。在一些情況下，低于或高于上述范圍的劑量水平和/或更高頻率可能是足夠的，這在邏輯上屬于醫(yī)生判斷的范圍而且取決于疾病狀態(tài)。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)直腸或局部給藥，用吸入法或氣霧劑法給藥，以終究含有所希望的慣常無(wú)毒的醫(yī)藥上可接受載體、佐藥和賦形劑的配方給藥。局部給藥也可以包括使用經(jīng)皮給藥例如經(jīng)皮貼劑或電泳器具。本文中使用的“非經(jīng)腸”這一術(shù)語(yǔ)包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、臀部注射或輸注技術(shù)。
可注射制劑例如無(wú)菌可注射水基或油基懸浮液可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌可注射制備也可以是無(wú)毒非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液?？山邮茌d體和溶劑包括水、生理食鹽水和等滲氯化鈉。此外，無(wú)菌不揮發(fā)油慣常用來(lái)作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何一種無(wú)味的不揮發(fā)油均可采用，包括合成的甘油單酯或雙酯，此外，脂肪酸例如油酸也在可注射制劑中得到應(yīng)用。
該藥物經(jīng)直腸給藥用栓劑可以通過(guò)使有效成分與適當(dāng)非刺激性賦形劑例如可可脂和聚乙二醇混合來(lái)制備。
經(jīng)口給藥用固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑和凝膠劑。在這樣的固體劑型中，可以將有效成分化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在標(biāo)準(zhǔn)做法中一樣，這樣的劑型也可以包含除惰性稀釋劑外的附加物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，這些劑型也可以包含緩沖劑。片劑和丸劑還可以用腸溶包衣制備。
經(jīng)口給藥用液體劑型可以包括醫(yī)藥上可接受的、含有業(yè)內(nèi)常用惰性稀釋劑例如水的乳狀液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑和酏劑。這樣的組合物也可以包含佐藥，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、以及增甜劑、矯臭矯味劑等。
藥物前體的合成方法報(bào)告于以上提到的出版物中。上述B的前體化合物是市場(chǎng)上可得的化合物，或者它們可以按照業(yè)內(nèi)眾所周知的和諸如“The Merek Index”13th Ed.(2001)中所述的方法得到。有式(1A)的Y的前體物，其中氧的游離價(jià)用H飽和且碳的游離價(jià)用羧基、羥基或氨基飽和，是市場(chǎng)上可得的產(chǎn)品或者它們可以按照業(yè)內(nèi)眾所周知的方法制備。
總而言之，本發(fā)明的硝酰氧基衍生物可以用文獻(xiàn)上已知的或申請(qǐng)者名下的下列專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)中報(bào)告的方法合成EP 722434、EP759899、WO 00/51988、WO 00/61537、WO 00/61541。
A)以上定義的式(I)化合物，式中T是-N(SO2R)、b0＝0、c0＝1、TC＝-(CH2)n6O(CO)-，其中R、Y同以上定義，且n6＝1，是通過(guò)使式(II)化合物與AgNO3反應(yīng)得到的 式中M、R同以上定義，Y有上述含義之一，其中氧末端原子在式(II)中不存在并由鹵素原子Hal1置換，且Hal1是一個(gè)鹵素原子、較好是Br或Cl。
該反應(yīng)是在適當(dāng)有機(jī)溶劑例如乙腈或THF中在0℃-80℃的溫度進(jìn)行的。
以上定義的式(II)化合物是通過(guò)使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)得到的M-NSO2R-Na+(III)式中M、R同以上定義，Hal-CH2OC(O)-Y-Hal1(IV)式中Hal是鹵素原子，Hal與Hal1可以有相同或不同的含義，Y有以上所述含義之一，其中氧末端原子在式(IV)中不存在并由鹵素原子Hal1置換。
該反應(yīng)是在一種適用溶劑例如干燥THF中在0℃-80℃的溫度進(jìn)行的。
式(III)化合物是商業(yè)上可得的化合物，也可以通過(guò)用眾所周知的反應(yīng)使對(duì)應(yīng)的二級(jí)磺酰胺基團(tuán)成鹽得到，還可以用以上報(bào)告的專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)中所述的眾所周知反應(yīng)得到。
式(IV)化合物是商業(yè)上可得的化合物，也可以從已知化合物通過(guò)已知反應(yīng)得到。
B)以上定義的式(I)化合物，式中T＝-SO2NH、b0＝0、c0＝1、TC＝CO，且M、Y同以上定義，是通過(guò)使式(V)化合物與AgNO3反應(yīng)得到的M-SO2NH-C(O)-Y-Hal1(V)式中M同以上定義，Y有以上所述含義之一，其中氧末端原子在式(V)中不存在并由鹵素原子Hal1置換，Hal1是鹵素原子、較好是Br或Cl。
該反應(yīng)是在一種適當(dāng)有機(jī)溶劑例如乙腈或THF中在0℃-80℃的溫度進(jìn)行的。
以上定義的式(V)化合物是通過(guò)使式(VI)化合物與式(VII)化合物或式(VIII)的對(duì)應(yīng)酐反應(yīng)得到的M-SO2NH2(VI)式中M同以上定義，Hal-C(O)-Y-Hal1(VII)或(Hal1-Y-CO)2(VIII)式中Hal1同以上定義，Hal是鹵素原子，Hal和Hal1可以有相同或不同的含義，Y有以上所述含義之一，其中氧末端原子在式(VI)和(VII)中不存在并由鹵素原子Hal1置換。
該反應(yīng)是在一種適當(dāng)溶劑例如THF或DMF中在0℃-80℃的溫度進(jìn)行的。
化合物(VI)是商業(yè)上可得的化合物，也可以通過(guò)以上報(bào)告的專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)中所述的眾所周知反應(yīng)得到。
式(VII)和(VIII)的化合物是商業(yè)上可得的化合物，也可以從已知化合物通過(guò)已知反應(yīng)得到。
現(xiàn)在，本發(fā)明將通過(guò)參照下列非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地加以說(shuō)明。
實(shí)施例1N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(硝酰氧基)丁酰氧甲基]甲磺酰胺 1.A)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(氯)丁酰氧甲基]甲磺酰胺(1A)4-氯丁酸氯甲酯(1g，5.40mmol)在無(wú)水四氫呋喃(5ml)中的溶液徐徐滴加到N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]甲磺酰胺鈉鹽(2.04g，5.40mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25ml)中的懸浮液中。該反應(yīng)在攪拌下在室溫放置過(guò)夜。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)枚燃淄?40ml)處理，這樣得到的溶液先用5％碳酸氫鈉溶液、然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出1.12g所希望產(chǎn)物。
1.B)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[4-(硝酰氧基)丁酰氧甲基]甲磺酰胺產(chǎn)物1A(1g，1.98mmol)在乙腈(20ml)中的溶液添加硝酸銀(0.67g，3.96mmol)。該溶液在避光下在80℃加熱15h。將銀鹽濾出、在真空下蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗產(chǎn)物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出503mg標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析計(jì)算值C48,64％；H4,27％；F7,32％；S12,37％實(shí)測(cè)值C48,57％；H4,03％；F7,31％；S12,33％實(shí)施例2N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺 2.A)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(氯甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺(2A)將3-(氯甲基)苯甲酸氯甲酯(1.5g，6.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃(7ml)溶液徐徐滴加到N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]甲磺酰胺鈉鹽(2.57g，6.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃(45ml)懸浮液中。讓反應(yīng)物在攪拌下在室溫放置過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)枚燃淄?60ml)處理，這樣得到的溶液先用5％碳酸氫鈉溶液、然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。這樣得到的相產(chǎn)物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出1.31g所希望的產(chǎn)物。
2.B)N-[6-(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺產(chǎn)物2A(1g，1.86mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加硝酸銀(0.47g，2.78mmol)。該溶液在避光下在80℃加熱15h。將銀鹽濾出、真空下蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗產(chǎn)物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色柱色譜法精制，給出623mg標(biāo)題化合物。
元素分析計(jì)算值C53,19％；H3,56％；F6,73％；S11,60％實(shí)測(cè)值C53,27％；H3,43％；F6,79％；S11,5％實(shí)施例3(Z)-2-(4-甲磺?；交?-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-硝酰氧甲基)苯甲酸酯] 3.A)(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇1M DIBAL的甲苯(185ml)溶液徐徐添加到3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-2-(5H)-呋喃酮(18.1g，57.1mmol)的四氫呋喃(750ml)溶液中。
該溶液在攪拌下在0℃放置90min、然后在室溫下放置過(guò)夜。向在0℃冷卻的反應(yīng)混合物中滴加1M酒石酸鈉鉀溶液。該溶液用乙酸乙酯萃取、有機(jī)相用水洗滌、用硫酸鈉干燥，給出15g所希望的化合物。
3.B)(Z)-2-(4-甲磺?；交?-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[4-(氯甲基)苯甲酸酯](3B)向在0℃冷卻的、(Z)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇(15g，46.7mmol)、三乙胺(13.3ml，95.7mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.76g，6.26mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中徐徐添加4-氯甲基苯甲酰氯(8.8g，46.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。讓反應(yīng)混合物在攪拌下放置30min，然后用1N HCl(100ml)酸化。分離的有機(jī)相用硫酸鈉干燥、真空濃縮。這樣得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出4.3g標(biāo)題化合物。
3.C)(Z)-2-(4-甲磺?；交?-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-硝酰氧甲基)苯甲酸酯]向產(chǎn)物3B(3g，6.38mmol)的乙腈(60ml)溶液中添加硝酸銀(1.07g，6.38mmol)。該溶液在避光下在50℃加熱8h。將銀鹽濾出、真空蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出1.3g標(biāo)題化合物。
元素分析計(jì)算值C60,36％；H4,65％；S6,43％實(shí)測(cè)值C60,40％；H4,63％；S6,33％實(shí)施例4N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰基]-4-硝酰氧基丁酰胺的合成 4.A)N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠-4-氯丁酰胺(4A)向在0℃冷卻的N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠苯磺酰胺(1g，2.262mmol)的吡啶(50ml)溶液中滴加4氯丁酰氯(0.294ml)，該溶液在攪拌下在0℃保持10min，然后使溫度回升到室溫，該溶液在攪拌下保持2h。然后添加HCl(50ml，0.1N)，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌、干燥、減壓蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出0.400mg產(chǎn)物4A。
4.B)N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠-4-硝酰氧基丁酰胺向產(chǎn)物4A(0.380g，0.78mmol)的乙腈(5ml)溶液中添加硝酸銀(0.265g，1.56mmol)，該溶液在避光下在50℃加熱8h。濾出銀鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗化合物用以正己烷/乙酸乙酯8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出0.4g標(biāo)題化合物。
元素分析計(jì)算值C49,22％；H3,74％；S6,26％F11,12％實(shí)測(cè)值C49,26％；H3,77％；S6,28％F11,09％實(shí)施例5N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺 5.A)N-[3-(氯甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺將3-(氯甲基)苯甲酸氯甲酯(1.5g，6.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃(7ml)溶液徐徐滴加到N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺鈉鹽(2.25g，6.80mmol)的無(wú)水四氫呋喃懸浮液中。反應(yīng)物在攪拌下在室溫放置過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)芙庥诙燃淄?60ml)中，這樣得到的溶液先用5％碳酸氫鈉溶液、然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。這樣得到的粗產(chǎn)物用以正己烷/乙醚7/3作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出0.830g產(chǎn)物5A。
5.B)N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺向產(chǎn)物5A(0.8g，1.63mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加硝酸銀(0.55g，0.32mmol)。該溶液在避光下于80℃加熱15h。將銀鹽濾出、真空蒸發(fā)溶劑。這樣得到的粗化合物用以正己烷/乙醚8/2作為洗脫劑的硅膠柱色譜法精制，給出0.330g所希望產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)ppm3,26(3H，s)；5,98(2H，s)；5,5(2H，s)；6,98-8,01(17H，m).
實(shí)施例F1本發(fā)明化合物與前體化合物的胃耐受性和血壓效應(yīng)比較本實(shí)驗(yàn)是按照M.N.
Muscarà et al.Br.J.Pharmacol.133，1314，2001所述方法并采用若干組每組10只每只重200-250g的大鼠進(jìn)行的。
懸浮于1％羧甲基纖維素中的化合物以10mg/kg體重的日劑量經(jīng)口給藥2周。
高血壓是通過(guò)以400mg/L濃度向飲用水中添加L-NAME(N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯)誘發(fā)的。處理結(jié)束時(shí)，在最后一次給藥后16小時(shí)，將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈中、用多路記錄換能器測(cè)定法測(cè)定血壓。然后將動(dòng)物宰殺以揭示最終的胃損害。
結(jié)果顯示，實(shí)施例4中所述的本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠-4-硝酰氧基丁酰胺是充分耐受的且血壓不升高。反之，參考物COX-2抑制劑celecosib對(duì)所處理動(dòng)物的80％造成胃損害且血壓平均升高15mm Hg。
權(quán)利要求
1.能在本說(shuō)明書(shū)中提到的試驗(yàn)1所確定的條件下按照其中確定的參數(shù)釋放COX-2抑制劑和NO(一氧化氮)的式(I)的化合物或其鹽M-T-YA-NO2(I)式中M-T是COX-2選擇性抑制劑的殘基，其中T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，R是有1-10個(gè)碳原子的烷基，其中COX-2選擇性抑制劑M-TH或M-TOH必須滿(mǎn)足本說(shuō)明書(shū)中所述的試驗(yàn)2；YA＝-(B)b0-(C)c0-，式中b0和c0是1或0，先決條件是b0和c0不能同時(shí)是0，B＝-TB-X2-TB1-；式中TB＝CO或X，式中X＝O、S、NH、NR，且R同以上定義，當(dāng)T是-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH、-N(SO2R)-時(shí)TB是CO，當(dāng)T是-CO-時(shí)TB是X；TB1＝CO或X，其中X同以上定義；X2是一種二價(jià)基團(tuán)，并選自下列化合物a) 式中n1和n2是整數(shù)0或1；R2和R3獨(dú)立地選自H或CH3；b) 式中n2和R2同以上定義；Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2’-，式中n2’是整數(shù)0或1；c) 式中n4是1-20的整數(shù)，n5是0-20的整數(shù)，R4、R4’、R5和R5’獨(dú)立地選自H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH；當(dāng)CA碳與CB碳之間的鍵是雙鍵時(shí)，R4和R5或R4’和R5’不存在；C是二價(jià)基團(tuán)-TC-Y-，式中TC＝CO、X，其中X同以上定義，或-(CH2)n6OC(O)-，其中n6是1-20的整數(shù)；Y是有下列含義的二價(jià)基團(tuán)d)-R1O-，其中R1是-直鏈或支化C1-C20亞烷基，該亞烷基任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮、硫的雜原子，或者一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-，任選地有一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)-OH、-SH、-NH2、-NHCOR6取代，式中R6是直鏈或支化C1-C10烷基；-亞環(huán)烷基環(huán)上含有5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以由選自氮、氧或硫的雜原子置換，且該環(huán)可以有側(cè)鏈R6取代，R6同以上定義；e) f) 式中n7是0-20的整數(shù)，n7’是1-20的整數(shù)；g) 式中m是1-6的整數(shù)，Rf是氫原子或CH3；h) 式中nIX是0-10的整數(shù)；nIIX是1-10的整數(shù)；RTIX、RTIX’、RTIIX、RTIIX’可相同或不同，且是H或者直鏈或支化C1-C4烷基；Y3是一種含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的雜環(huán)式飽和、不飽和或芳香族5或6員環(huán)，并選自 先決條件是當(dāng)b0＝0、c0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定義時(shí)，TC＝(CO)或-(CH2)n6O(CO)-；當(dāng)b0＝0、c0＝1且T＝CO時(shí)，TC＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1且T＝-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-，其中R同以上定義時(shí)，TB＝CO；當(dāng)b0＝1且T＝CO時(shí)，TB＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1、c0＝1且TB1＝CO時(shí)，TC＝X，其中X同以上定義；當(dāng)b0＝1、c0＝1且TB1＝X，其中X同以上定義時(shí)，TC＝(CO)；當(dāng)b0＝1、c0＝0時(shí)，TB1只有-O-這一含義。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中b0＝0、c0＝1、T和TC同權(quán)利要求1中定義，Y是直鏈C1-C6亞烷基或 式中n7是0或1，n7’是1或2，或 式中m是2，Rf是氫。
3.按照權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中b0＝0，c0＝1，T＝-N(SO2R)-，TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-其中n6＝1和R＝CH3。
4.按照權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中b0＝0，c0＝1，T＝-SO2NH-和TC＝CO或-(CH2)n6O(CO)-其中n6＝1。
5.按照權(quán)利要求1-4的式(I)化合物或其鹽，其中M-T是選自下列一組的式M-TH或M-TOH的COX-2選擇性抑制劑的殘基4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-(4-環(huán)己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氫-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺、N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺、N-(4-硝基-2-環(huán)己氧基苯基)甲磺酰苯胺、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸、2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-4-甲基苯乙酸。
6.按照權(quán)利要求3的化合物，該化合物是N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-(4-硝酰氧基)丁酰氧甲基)甲磺酰胺。
7.按照權(quán)利要求3的化合物，該化合物是N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氫-1-氧代-1-茚-5-基]-N-[3-(硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基]甲磺酰胺。
8.按照權(quán)利要求3的化合物，該化合物是(Z)-2-(4-甲磺?；交?-3-苯基-2-丁烯-1，4-二醇-1-[(4-(硝酰氧甲基)苯甲酸酯)]。
9.按照權(quán)利要求4的化合物，該化合物是N-[4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺?；鵠-4-硝酰氧基丁酰胺。
10.按照權(quán)利要求3的化合物，該化合物是N-(3-硝酰氧甲基)苯甲酰氧甲基-N-(2-苯氧基-4-硝基苯基)甲磺酰胺。
11.按照權(quán)利要求1-10的式(I)化合物或其鹽，作為治療劑。
12.按照權(quán)利要求1-10的式(I)化合物或其鹽的用途，用于制備一種藥物，該藥物可用于治療或預(yù)防炎性疾病、疼痛和發(fā)熱。
13.按照權(quán)利要求12的用途，其特征在于該炎性疾病選自但不限于下列一組關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、過(guò)敏性鼻炎、竇炎、慢性阻塞性肺部疾病、皮炎、牛皮癬、囊纖維變性、多發(fā)性硬化、脈管炎和器官移植排異。
14.按照權(quán)利要求1-10的通式(I)化合物或其鹽的用途，用于制備一種藥物，該藥物可以用于治療或預(yù)防心血管疾病。
15.按照權(quán)利要求14的用途，其特征在于該心血管疾病選自但不限于下列一組動(dòng)脈粥樣硬化、心瓣再狹窄、冠狀動(dòng)脈疾病、心絞痛、糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、中風(fēng)和心肌梗塞。
16.按照權(quán)利要求1-10的通式(I)化合物或其鹽的用途，用于制備一種藥物，該藥物可以用于治療或預(yù)防胃腸疾病。
17.按照權(quán)利要求16的用途，其特征在于該胃腸疾病選自但不限于下列一組炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過(guò)多、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、細(xì)菌感染、與全身性肥大細(xì)胞病或嗜堿白血病相聯(lián)系的分泌過(guò)多狀態(tài)、和hyperhystaminemia。
18.按照權(quán)利要求1-10的通式(I)化合物或其鹽的用途，用于制備一種藥物，該藥物可用于治療或預(yù)防腫瘤和阿爾茨海默病。
19.按照權(quán)利要求1-10的通式(I)化合物或其鹽的用途，用于制備一種藥物，該藥物可用于治療或預(yù)防COX-2水平偏高引起的失調(diào)。
20.按照權(quán)利要求19的用途，其特征在于COX-2水平偏高引起的失調(diào)選自但不限于下列一組血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛性痙攣、腱炎、滑囊炎、瘤形成、眼疾病、肺部發(fā)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、過(guò)敏性鼻炎、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮異常、器官和組織保存、抑制和/或防止血小板凝聚。
21.一種醫(yī)藥組合物，包含醫(yī)藥上可接受載體和醫(yī)藥有效量的、按照權(quán)利要求1-10的通式(I)化合物或其鹽。
22.按照權(quán)利要求21的組合物，呈適用于經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)直腸、局部和經(jīng)皮給藥、吸入噴霧或氣霧劑或電泳器具的形式。
23.經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)直腸、局部和經(jīng)皮給藥或吸入用液體或固體的醫(yī)藥組合物，呈片劑、膠囊劑、也可以有腸溶包衣的丸劑、散劑、顆粒劑、凝膠劑、乳狀液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、酏劑、注射劑、栓劑、經(jīng)皮貼劑或脂粒體劑的形式，這些都含有按照權(quán)利要求1-10的式(I)化合物或其鹽和醫(yī)藥上可接受載體。
全文摘要
能釋放出COX－2抑制劑和NO、有式(I)M－T－Y
文檔編號(hào)A61P35/02GK1662490SQ03814682
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
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