專利名稱：具有ccr3拮抗作用的4,4－二取代的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有CCR3(C-C趨化因子受體3)拮抗作用的4，4-(二取代的)哌啶衍生物。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及具有作為以下疾病的治療和/或預(yù)防藥物預(yù)期作用的CCR3拮抗劑，所述疾病為如過(guò)敏性疾病諸如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎，炎性腸疾病諸如潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎，主要病因是嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞或激活的T細(xì)胞的加速或持續(xù)增加或組織浸潤(rùn)的疾病諸如嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸道病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病，或者由HIV(人體免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，過(guò)敏性疾病如支氣管哮喘是慢性炎癥的基礎(chǔ)疾病的概念已經(jīng)確立，現(xiàn)認(rèn)為嗜曙紅細(xì)胞在炎癥局部位置的聚集是其主要的特征(例如，參見(jiàn)Busse，W.W.J.Alergy Clin.Immunol.1998，102，S17-S22；Fujisawa，T。Gendai Iryou 1999，31，1297)。例如，在猴哮喘模型中，給予抗-粘附分子(ICAM-1)抗體能抑制嗜曙紅細(xì)胞的聚集并能抑制后期的哮喘癥狀，暗示嗜曙紅細(xì)胞在過(guò)敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，Science，1990，247，456)。
現(xiàn)已將嗜曙紅趨化原(eotaxins)鑒定為包括嗜曙紅細(xì)胞的聚集和/或遷移的特異性趨化因子(例如，參見(jiàn)Jose，P.J.等，J.Exp.Med.1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449；Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.1996，97，604；Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725)。也已證實(shí)嗜曙紅趨化原結(jié)合到在嗜曙紅細(xì)胞上表達(dá)的CCR3上，顯示促進(jìn)嗜曙紅細(xì)胞的聚集和/或遷移的作用。另外，也已知趨化因子諸如嗜曙紅趨化原-2、RANTES(調(diào)節(jié)激活、正常T-細(xì)胞表達(dá)和分泌的縮寫)抗體、MCP-2(單核細(xì)胞化學(xué)引誘性蛋白-2的縮寫)、MCP-3(單核細(xì)胞趨化蛋白-3的縮寫)、MCP-4(單核細(xì)胞趨化蛋白-4的縮寫)等通過(guò)CCR3顯示出與嗜曙紅趨化原類似的作用，盡管它們的效力比嗜曙紅趨化原弱(例如，參見(jiàn)Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725；Daugherty，B.L等，J.Exp.Med.1996，183，2349；Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.1996，183，2437；Hiath，H.等，J.Clin.Invest.1997，99，178；Patel，V.P.等，J.Exp.Med.1997，185，1163；Forssmann，U.等，J.Exp.Med.185，2171，1997)。
所報(bào)道的嗜曙紅趨化原對(duì)嗜曙紅細(xì)胞的作用不僅包括誘發(fā)嗜曙紅細(xì)胞的遷移，還包括涉及嗜曙紅細(xì)胞的激活的作用，例如增加粘附分子受體的表達(dá)(CD11b)(例如，參見(jiàn)Tenscher，K等，Blood，1996，88，3195)、加速活性氧的生成(例如，參見(jiàn)Elsner，J.等，Eur.J.Immunol.1996，26，1919)以及促進(jìn)EDN的釋放(嗜曙紅細(xì)胞源神經(jīng)毒素)(參見(jiàn)E1-Shazly，等，Int.Arch.Allergy Immunol.1998，117(suppl.1)，55)。也已報(bào)道嗜曙紅趨化原能加速嗜曙紅細(xì)胞及其前體從骨髓向血液中釋放(例如，參見(jiàn)Palframan，R.T.等，Blood，1998，91，2240)。
大量報(bào)道表明，嗜曙紅趨化原和CCR3在過(guò)敏性疾病如支氣管哮喘中起著重要的作用。例如，已有報(bào)道在小鼠哮喘模型中通過(guò)抗-嗜曙紅趨化原抗體抑制嗜曙紅細(xì)胞的浸潤(rùn)(Gonzalo，J.-A.等，J.Clin.Invest.1996，98，2332)，在小鼠皮膚過(guò)敏模型中通過(guò)抗-嗜曙紅趨化原抗血清抑制嗜曙紅細(xì)胞的浸潤(rùn)(Teixeira，M.M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1657)，通過(guò)在小鼠模型中抗-嗜曙紅趨化原抗體抑制肺肉芽瘤的形成參見(jiàn)(Ruth，J.H.等，J.Immunol.1998，161，4276)，在嗜曙紅趨化原基因缺陷小鼠哮喘模型和間質(zhì)角膜炎模型中抑制嗜曙紅細(xì)胞的浸潤(rùn)(參見(jiàn)Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.1997，185，785)，與健康對(duì)照組相比，在哮喘性支氣管炎中，嗜曙紅趨化原和CCR3在基因和蛋白水平上的表達(dá)增加(參見(jiàn)Ying，S.等，Eur.J.Immunol.1997，27，3507)，以及在慢性竇炎患者的鼻上皮下組織中嗜曙紅趨化原表達(dá)增加(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，17，683)。
另外，根據(jù)嗜曙紅趨化原在潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎的炎性腸疾病中的炎癥部位大量表達(dá)的有關(guān)報(bào)道(參見(jiàn)Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449)，確信嗜曙紅趨化原在這類炎性腸疾病中起著重要作用。
這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明通過(guò)在損害部位上CCR3介導(dǎo)的聚集和嗜曙紅細(xì)胞的激活，嗜曙紅趨化原密切參與其中嗜曙紅細(xì)胞與損害的發(fā)展密切相關(guān)的疾病的發(fā)生、發(fā)展或維持過(guò)程，所述損害包括，例如，過(guò)敏性疾病諸如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎，炎性腸疾病諸如潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎，以及嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。另外，由于CCR3不僅表達(dá)于嗜曙紅細(xì)胞上，而且還表達(dá)于嗜堿性細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞上，并且嗜曙紅趨化原誘發(fā)胞內(nèi)鈣離子濃度增加和這些細(xì)胞的遷移，因此確信嗜曙紅趨化原和CCR3參與與這些細(xì)胞相關(guān)的疾病如過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展或維持過(guò)程也通過(guò)嗜堿性細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞的聚集和激活(例如，參見(jiàn)Sallusto，F(xiàn).等，Science 1997，277，2005；Gerber，B.O.等，Current Biol.1997，7，836；Sallusto，F(xiàn).等，J.Exp.Med.1998，187，875；Uguccioni，M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1137；Yamada，H.等，Biochem Biophys.Res.Commun.1997，231，365)。
因此，抑制CCR3結(jié)合到CCR3配體上的化合物如嗜曙紅趨化原，換言之，CCR3拮抗劑，可以抑制靶細(xì)胞上CCR3配體的作用，因此期望用作過(guò)敏性疾病和炎性腸疾病的治療和/或預(yù)防的藥物。然而，尚未知具有這種活性的藥物。
另外，也已報(bào)道HIV-1(人體免疫缺陷病毒-1)可利用CCR3感染宿主細(xì)胞，因此還期望CCR3拮抗劑可用作由HIV感染引起的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的治療或預(yù)防的藥物(例如，參見(jiàn)Choe，H.等，Cell 1996，85，1135；Doranz，B.J.等，Cell 1996，85，1149)。
近來(lái)，已報(bào)道哌啶衍生物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)WO9802151、專利說(shuō)明書號(hào)WO9804554、專利說(shuō)明書號(hào)WO0029377、專利說(shuō)明書號(hào)WO0031033、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035449、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035451、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035452、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035453、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035454、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035876、專利說(shuō)明書號(hào)WO0035877、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051607、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051608、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051609、專利說(shuō)明書號(hào)WO0051610、專利說(shuō)明書號(hào)WO0053600、專利說(shuō)明書號(hào)WO0058305、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059497、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059498、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059502、專利說(shuō)明書號(hào)WO0059503、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076511、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076512、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076513、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076514、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076972、專利說(shuō)明書號(hào)WO0076973、專利說(shuō)明書號(hào)WO0105782、專利說(shuō)明書號(hào)WO0114333、專利說(shuō)明書號(hào)WO0164216、專利說(shuō)明書號(hào)WO0177101、專利說(shuō)明書號(hào)WO0192227、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198268、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198269、專利說(shuō)明書號(hào)WO0198270、專利說(shuō)明書號(hào)WO0202525、專利說(shuō)明書號(hào)WO0204420)、哌嗪衍生物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)EP0903349、專利說(shuō)明書號(hào)WO0034278、專利說(shuō)明書號(hào)WO0102381)和其它低分子化合物(參見(jiàn)專利說(shuō)明書號(hào)WO9955324、專利說(shuō)明書號(hào)WO9955330、專利說(shuō)明書號(hào)WO0004003、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027800、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027835、專利說(shuō)明書號(hào)WO0027843、專利說(shuō)明書號(hào)WO0031032、專利說(shuō)明書號(hào)WO0041685、專利說(shuō)明書號(hào)WO0053172、專利說(shuō)明書號(hào)WO0109088、專利說(shuō)明書號(hào)WO0128987、專利說(shuō)明書號(hào)WO0129000)對(duì)CCR3顯示出拮抗作用。但是這些化合物與本發(fā)明化合物不同。
專利說(shuō)明書號(hào)WO0107436和專利說(shuō)明書號(hào)WO9937304描述了對(duì)Xa因子具有抑制活性的氧代哌嗪衍生物，但它們并未特別指出本發(fā)明的哌啶衍生物，也未了解是否這些氧代哌嗪衍生物對(duì)CCR3顯示競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。專利說(shuō)明書號(hào)WO0132615和專利說(shuō)明書號(hào)WO0268409描述了具有NMDA/NR2B拮抗作用的N-取代的哌啶衍生物，但并未特別指出本發(fā)明的4，4-(二取代的)哌啶衍生物，也未了解是否這些N-取代的哌啶衍生物對(duì)CCR3顯示競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有抑制CCR3配體結(jié)合到靶細(xì)胞上CCR3的活性的低分子化合物，即CCR3拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供其中病因是CCR3配體結(jié)合到靶細(xì)胞上CCR3的疾病的治療和/或預(yù)防的藥物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供下列內(nèi)容(1)下式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物 [其中R1代表苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮)，R1的苯基或芳族雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮)稠合形成稠合環(huán)，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲?；被?、甲?；2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被?、C1-C6烷基磺?；?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、鹵素和叔丁氧基羰基氨基，前提是當(dāng)R1是C3-C8環(huán)烷基時(shí)，所述取代基不包括氨基、單(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整數(shù)；R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；?、芐基、芐氧基、苯甲酰基氨基、甲?；?、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸?、C2-C7烷?；被?、C4-C10環(huán)烷?；被3-C7鏈烯?；被1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲?；?、氨磺?；?、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲?；?氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的上述基團(tuán)各自獨(dú)立可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷?；?哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷?；被?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；⑶杌?、三氟甲基、鹵素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和雜環(huán)或芳族雜環(huán)(其中雜環(huán)或芳族雜環(huán)具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮，并可被C1-C6烷基取代)；以及R8代表氫或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(其中苯基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芐氧基的取代基取代)、苯氧基、芐氧基、芐氧基羰基、C2-C7烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C2-C6烷基磺?；?、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和脲基]。
(2)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-SO2-。
(3)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CO-。
(4)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CH2-。
(5)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CS-。
(6)根據(jù)(1)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為單鍵。
(7)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-(R4)C＝C(R5)-。
(8)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-S-。
(9)根據(jù)(1)-(6)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-NR8。
(10)根據(jù)(1)-(9)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1為取代的或未取代的苯基。
(11)根據(jù)(1)-(10)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2為氫。
(12)根據(jù)(1)-(11)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3為氫。
(13)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
(14)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
(15)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
(16)根據(jù)(1)-(15)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
(17)根據(jù)(2)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(18)根據(jù)(3)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(19)根據(jù)(4)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(20)根據(jù)(6)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
(21)根據(jù)(17)-(20)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；被1-C6烷基磺?；?、氨基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺?；?。
(22)根據(jù)(17)-(20)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6N-烷基氨磺?；?。
(23)根據(jù)(17)-(22)中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(24)具有CCR3拮抗作用的藥用組合物，該組合物包含作為其有效成分的根據(jù)(1)-(23)中任一項(xiàng)的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
(25)預(yù)防和/或治療任何與CCR3相關(guān)疾病的藥用組合物，該組合物包含作為其有效成分的根據(jù)(1)-(23)中任一項(xiàng)的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
(26)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為過(guò)敏性疾病。
(27)根據(jù)(26)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述過(guò)敏性疾病為支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
(28)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療性的藥用組合物，其中所述疾病為炎性腸疾病。
(29)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
(30)根據(jù)(25)的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。
進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基數(shù)目以及R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并最優(yōu)選0-7。
對(duì)于R1的術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烷基”指環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
R1的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮)”指芳族雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
對(duì)于R1的術(shù)語(yǔ)“稠合環(huán)”指在任何可能的位置上通過(guò)苯基或芳族雜環(huán)基與苯環(huán)或芳族雜環(huán)基(具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮)稠合形成的雙環(huán)芳族雜環(huán)基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基。
本發(fā)明的R1最優(yōu)選苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
作為在R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘等，可提及的優(yōu)選實(shí)例為氟、氯、溴和碘。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指C1-C6直鏈或支鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲基、乙基、丙基和異丙基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烷基”具有與對(duì)于R1本身為“C3-C8環(huán)烷基”相同的意義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C6鏈烯基”指C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”指包含C1-C6烷基和氧基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基和乙氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷硫基”指包含C1-C6烷基和硫的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲硫基和乙硫基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C5亞烷基”指C3-C5二價(jià)亞烷基，例如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或1-甲基三亞甲基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為三亞甲基和四亞甲基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C4亞烷基氧基”指包含C2-C4二價(jià)亞烷基和氧基的基團(tuán)，例如亞乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亞甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亞甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亞乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為亞乙基氧基和三亞甲基氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C3亞烷基二氧基”指包含C1-C3二價(jià)亞烷基和兩個(gè)氧基的基團(tuán)，例如亞甲基二氧基(-OCH2O-)、亞乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亞甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)或亞丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為亞甲基二氧基和亞乙基氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷?；敝窩2-C7直鏈或支鏈烷?；?，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、戊酰基、己酰基、庚酰基、異丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁?；⑿挛祯；?、4-甲基戊?；?，3-二甲基丁?；?-甲基己?；?，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙?；?。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷氧基羰基”指包含上述C1-C6烷氧基和羰基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基羰基和乙氧基羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷?；趸敝赴鲜鯟2-C7烷?；脱趸幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙酰氧基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7烷?；被敝赴陨纤岬腃2-C7烷酰基和氨基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙酰氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和磺?；幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲磺?；?。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8(烷氧基羰基)甲基”指包含以上所提的C2-C7烷氧基羰基和甲基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(甲氧基羰基)甲基和(乙氧基羰基)甲基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“單(C1-C6烷基)氨基”指被以上所提的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為甲氨基和乙氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“二(C1-C6烷基)氨基”指被兩個(gè)相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C7N-烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和氨基甲?；幕鶊F(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲?；?。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；敝赴陨纤岬腃3-C8環(huán)烷基和氨基甲酰基的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為N-環(huán)戊基甲?；蚇-環(huán)己基氨基甲?；?br> 作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“哌啶基羰基”指由哌啶基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-哌啶基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“嗎啉基羰基”指由嗎啉基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-嗎啉基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“吡咯烷基羰基”指由吡咯烷基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-吡咯烷基)羰基。
作為R1上的取代基，術(shù)語(yǔ)“哌嗪基羰基”指由哌嗪基和羰基鍵合形成的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為(1-哌嗪基)羰基。
作為R1上的特別優(yōu)選的取代基，可提及的有鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
作為進(jìn)一步在R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)上的取代基上取代的取代基，術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”指C2-C6炔基，例如乙炔基、甲基乙炔基和乙基乙炔基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為乙炔基。
作為進(jìn)一步在R1上的取代基上取代的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烯基”指C3-C8環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或1，3-環(huán)己二烯基，可提及的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)己烯基。
作為進(jìn)一步在R1上的取代基上取代的取代基，術(shù)語(yǔ)“C3-C7內(nèi)酰胺基”指從環(huán)酰胺基團(tuán)上如3-丙基內(nèi)酰胺、4-丁基內(nèi)酰胺、5-戊基內(nèi)酰胺或6-己基內(nèi)酰胺上除去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)，可提及的優(yōu)選實(shí)例為“從4-丁基內(nèi)酰胺上除去一個(gè)氫原子衍生的基團(tuán)”。
作為進(jìn)一步在R1上的取代基上取代的取代基，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷氧基羰基或C2-C7N-烷基氨基甲?；哂信cR1上的取代基相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
在式(I)中，p代表1-6的整數(shù)，優(yōu)選1或3。
本發(fā)明R2和R3的在C1-C6烷基或苯基上取代基的數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-13，更優(yōu)選0-10并最優(yōu)選0-7。
R2和R3的C1-C6烷基具有在R1上取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基，鹵素、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基具有與在R1上取代基的相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
式(I)的R2和R3之一優(yōu)選代表氫，最優(yōu)選兩者都代表氫。
在式(I)中，X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵，它們均可作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。在此，-CO-代表羰基，-SO2-代表磺?；?，-CS-代表硫代羰基。
在式(I)中，q代表0或1，r代表0或1。其中q＝0且r＝0，q＝1且r＝0以及q＝0且r＝1的情況可以作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。
在式(I)中，Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8，其全部均可作為優(yōu)選的實(shí)例被提及。
根據(jù)本發(fā)明，R4、R5、R6和R7基團(tuán)上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并更優(yōu)選0-7。
對(duì)于R4、R5、R6和R7的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺?；?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲酰基或C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；哂蠷1上的取代基或進(jìn)一步取代于那些取代基上的取代基相同的各自定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
對(duì)于R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C4-C10環(huán)烷酰基氨基”指包括C4-C10環(huán)烷?；桶被幕鶊F(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為環(huán)丙?；被h(huán)丁?；被?、環(huán)戊?；被铜h(huán)己?；被?。
對(duì)于R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C3-C7鏈烯?；被敝赴–3-C7鏈烯?；桶被幕鶊F(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為丙烯?；被?br> 對(duì)于R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基磺?；被敝赴–1-C6烷基磺?；桶被幕鶊F(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為甲磺?；被⒁一酋；被⒈酋；被投』酋；被?。
對(duì)于R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；敝赴ò被柞；虲7-C12苯基烷基的基團(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為苯甲基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲?；?br> 對(duì)于R4、R5、R6和R7的術(shù)語(yǔ)“C1-C6N-烷基氨磺?；敝赴ň哂信cR1上的取代基“C1-C6烷基”相同定義的C1-C6烷基和氨磺?；幕鶊F(tuán)，可以提及的優(yōu)選實(shí)例為N-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺酰基。
作為R4、R5、R6和R7的特別優(yōu)選基團(tuán)，可提及的有鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；虲1-C6N-烷基氨磺?；?br> 作為R4、R5、R6和R7上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C7內(nèi)酰胺基、C2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基或C2-C7烷氧基羰基具有與R1上的取代基、進(jìn)一步取代于那些取代基上的取代基或者R4、R5、R6和R7本身相同的各自定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)”指包括一個(gè)C1-C6烷氧基和一個(gè)C1-C6烷氧基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。
作為R4、R5、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“苯基(C1-C6烷氧基)”指包括一個(gè)苯基和一個(gè)C1-C6烷氧基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為芐氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
作為R4、R4、R6和R7上的取代基，術(shù)語(yǔ)“(C2-C7烷?；?哌啶基”指包括一個(gè)C2-C7烷?；鸵粋€(gè)哌啶基的基團(tuán)，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例為1-(乙?；?-4-哌啶基。
對(duì)于R8的C1-C6烷基上的取代基數(shù)目以及根據(jù)本發(fā)明的R8的C1-C6烷基上的取代基的苯基上的取代基數(shù)目可以是任何化學(xué)上可能的數(shù)目，但優(yōu)選0-15，更優(yōu)選0-10，并更優(yōu)選0-7。
對(duì)于R8的C1-C6烷基具有在R1上的取代基相同的定義，可以提及相同的優(yōu)選實(shí)例。
作為R8的C1-C6烷基上的取代基鹵素、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被?、C2-C7N-烷基氨基甲?；2-C6烷基磺?；?、單(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基具有與R1的取代基相同的各自定義，并且可提及相同優(yōu)選的實(shí)例。
作為R8的取代C1-C6烷基的苯基上的取代基，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”具有與R1上取代基相同的定義，并且可提及相同優(yōu)選的實(shí)例。
可提及的作為式(I)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物的優(yōu)選實(shí)例是含有下表1-8中所列的取代基的化合物。在表1-8中，在標(biāo)題為“Compd.No.”的列中列出了化合物的編號(hào)。
表1中列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝單鍵，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表2列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表3列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-SO2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表4列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CH2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表5列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-S-。表6列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-N(R8)-。表7列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CO-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表8列出優(yōu)選的化合物實(shí)例，其中X＝-CS-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。
X＝單鍵，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表1化合物號(hào)1- R1-(CH2)p-- R2R3R4R5R6R71 H H H COOMe H H2 H H H COOMe H H3 H H H COOMe H H4 H H HCOOMe H H5H H HCOOMe H H6 H H HCOOMe H H7H H HH H H8H H HCl H H9 H H HH H H10 H H HCl H H11 H H HH H H
12 H H H H H H13 H H H H H H14 H H H H H H15H H H H H H16 H H H H H H17H H H H H H18 H H H H H H19 H H H H H H20 H H H H H H21 H H H H H H22 H H H H H H23H H H H H H
24 H H H H H H25 H H H H H H26H H H H H H27 H H H H H H28H H H H H H29 H H H H H H30 H H H H H H31 H H H H H H32 H H H H H H33 H H H H H H34H H H H H H35H H H H H H
36 H H H H H H37 H H H H H H38 H H H H H H39 H H H H H H40 H H H H H H41 H H H H H H42 H H H H H H43H H H H H H44 H H H H H H45 H H H H H H46 H H H H H H47 H H H H H H
48 H H H H H H49 H H H H H H50 H H H H H H51 H H H H H H52 H H H H H H53H H H H H H54 H H H H H H55 H H H H H H56 H H H H H H57 H H H H H H58 H H H H H H59 H H H H H H
60 H H H H H H61H H H H H H62H H H H H H63 H H H H H H64 H H H H H H65 H H H H H H66 H H H H H H67 H H H H H H68 H H H H H H69 H H H H H H70 H H H H H H71H H H H H H
72 H H H H H H73H H H H H H74 H HH H H H75 H HH H H H76 H HH H H H77 H HH H H H78 H HH H H H79H HH H H H80 H HH H H H81H HH H H H82 H HH H H H83 H HH H H H
84H H H H H H85 H H H H H H86 H H H H H H87 H H H H H H88 H H H H H H89 H H H H H H90 H H H H H H91 H H H H H H92 H H H H H H93 H H H H H H94 H H H H H H
95 H H H H H H96 H H H H H H97H H H H H H98 H H H H H H99H H H H H H100H H H H H H101H H H H H H102 H H H H H H103 H H H H H H104 H H H H H H105 H H H H H H
106 H H H H H H107H H H H H H108H H H H H H109H H H H H H110H H H H H H111 H H H H H H112 H H H H H H113 H H H H H H114 H H H H H H115 H H H H H H116 H H H H H H117 H H H H H H
118 H H H H H H119 H H H H H H120 H H H H H H121 H H H H H H122 H H H H H H123 H H H H H H124 H H H H H H125 H H H H H H126 H H H H H H127 H H H H H H128 H H H H H H129 H H H H H H
130 H H H H H H131 H H H H H H132 H H H H H H133 H H H H H H134 H H H H H H135 H H H H H H136 H H H H H H137 H H H H H H138 H H H H H H139 H H H H H H140 H H H H H H
141 H H H H H H142 H H H H H H143 H H H H H H144 H H H H H H145 H H H H H H146 H H H H H H147 H H H H H H148 H H H H H H149 H H H H H H150H H H H H H151H H H H H H
152 H H H H H H153 H H H H H H154 H H H H H H155 H H H H H H156 H H H H H H157 H H H H H H158 H H H H H H159 H H H H H H160 H H H H H H161H H H H H H162 H H H H H H163 H H H H H H
164 H H H H H H165 H H H H H H166 H H H H H H167 H H H H H H168 H H H H H H169 H H H H H H170 H H H H H H171H H H H H H172H H H H H H173H H H H H H174H H H H H H175H H H H H H
176H H H H H H177H H H H H H178H H H H H H179H H H H H H180 H H H H H H181 H H H H H H182 H H H H H H183 H H H H H H184H H H H H H185H H H H H H186H H H H H H187H H H H H H
188 H H H H H H189 H H H ClH H190 H H H ClH H191 H H H ClH H192 H H H ClH H193 H H H ClH H194 H H H ClH H195 H H H ClH H196 H H H ClH H197 H H H ClH H198 H H H ClH H199 H H H ClH H
200 H H H ClH H201 H H H ClH H202 H H H ClH H203 H H H ClH H204 H H ClH H H205 H H H OMe H H206 H H H OCF3 H H207 H H COOMe H H H208 H H H CF3 H H209 H H H MeH H210 H H H F H H211 H H H OHH H
212 H H H NO2 H H213 H H H F F H214 H H F H H H215 H H MeH H H216 H H H CNH H217 H H ClH H H218 H H H OMe H H219 H H H OCF3 H H220 H H COOMe H H H221 H H H CF3 H H222 H H H MeH H223 H H H F H H
224 H H ClH H H225 H H H OMe H H226 H H H OCF3 H H227 H H COOMe H H H228 H H H CF3 H H229 H H H MeH H230 H H H F H H231 H H ClH H H232 H H H OMe H H233 H H H OCF3 H H234 H H COOMe H H H235 H H H CF3 H H
236 H H H MeH H237 H H H F H H238H H OMe H H H239H H CF3 H H H240H H OHH H H241H H OCF3 H H H242H H NO2 H H H243H H CNH H H244H H BrH H H245H H H BrH H246H H COOH H H H247H H H COOH H H
248 H H NHCOMe H H H249 H H HNHCOMe H H250 H H SO2NH2 H H H251 H H HSO2NH2 H H252 H H Me Me H H253 H H Me H MeH254 H H HMe MeH255 H H FF H H256 H H FH F H257 H H HF F H258 H H Cl Cl H H259 H H Cl H ClH
260 H H H ClClH261 H H MeF H H262 H H MeClH H263 H H MeOHH H264 H H MeOMe H H265 H H F MeH H266 H H F ClH H267 H H F OHH H268 H H F OMe H H269 H H ClMeH H270 H H ClF H H271 H H ClOHH H
272 H H ClOMe H H273 H H H H H COOMe274 H H F H H H275 H H MeH H H276 H H OMe H H H277 H H CF3 H H H278 H H OHH H H279 H H H OHH H280 H H OCF3 H H H281 H H NO2 H H H282 H H H NO2 H H283 H H CNH H H
284 H H H CN H H285 H H Br H H H286 H H H Br H H287 H H COOH H H H288 H H H COOH H H289 H H NHCOMe H H H290 H H H NHCOMe H H291 H HSO2NH2 H H H292 H H H SO2NH2 H H293 H H Me Me H H294 H H Me H MeH295 H H H Me MeH
296 H H F F H H297 H H F H F H298 H H H F F H299 H H ClClH H300 H H ClH ClH301 H H H ClClH302 H H MeF H H303 H H MeClH H304 H H MeOHH H305 H H MeOMe H H306 H H F MeH H307 H H F ClH H
308H H F OHH H309H H F OMe H H310H H ClMeH H311H H ClF H H312H H ClOHH H313 H H ClOMe H H314H H F H H H315H H MeH H H316H H OMe H H H317 H H CF3 H H H318H H OHH H H319H H H OHH H
320 H H OCF3H H H321 H H NO2 H H H322 H H H NO2H H323 H H CN H H H324 H H H CN H H325 H H Br H H H326 H H H Br H H327 H H COOHH H H328 H H H COOH H H329 H H NHCOMe H H H330 H H H NHCOMe H H331 H H SO2NH2 H H H
332 H H H SO2NH2 H H333 H H MeMe H H334 H H MeHMeH335 H H H Me MeH336 H H F FH H337 H H F HF H338 H H H FF H339 H H ClCl H H340 H H ClHClH341 H H H Cl ClH342 H H MeFH H343 H H MeCl H H
344 H H MeOHH H345 H H MeOMe H H346 H H F MeH H347 H H F ClH H348 H H F OHH H349 H H F OMe H H350 H H ClMeH H351 H H ClF H H352 H H ClOHH H353 H H ClOMe H H354 H H ClH H H355 H H H OMe H H
356 H H H COOMeH H357 H H H HCOOMe H358 H H H OCF3 H H359 H H COOMe HH H360 H H H CF3 H H361 H H H Me H H362 H H H FH H363 H H H OH H H364 H H H NO2 H H365 H H H FF H366 H H F HH H367 H H MeHH H
368 H H H CNH H369 H H ClH H H370 H H H OMe H H371 H H H OCF3 H H372 H H COOMe H H H373 H H H CF3 H H374 H H H MeH H375 H H H F H H376 H H H OHH H377 H H H NO2 H H378 H H H F F H379 H H F H H H
380 H H Me H H H381 H H H CNH H382H H Cl H H H383H H H OMe H H384H H H OCF3 H H385H H COOMe H H H386H H H CF3 H H387H H H MeH H388H H H F H H389H H H OHH H390H H H NO2 H H391H H H F F H
392 H H F H H H393 H H MeH H H394 H H H CNH H395H MeH H H H396H MeH H H H397H MeH H H H398 H MeH H H H399 H H H H H H400 H H F H H H401 H H ClH H H402 H H MeH H H403 H H EtH H H
404 H H OMe H H H405 H H OEt H H H406 H H CF3 H H H407 H H OCF3 H H H408 H H NO2 H H H409 H H NH2 H H H410 H H OHH H H411 H H CNH H H412 H H COMe H H H413 H H COOMe H H H414 H H H F H H415 H H H ClH H
416 H H H MeH H417 H H H EtH H418 H H H OMe H H419 H H H OEt H H420 H H H CF3 H H421 H H H OCF3 H H422 H H H NO2 H H423 H H H NH2 H H424 H H H OHH H425 H H H CNH H426 H H H COMe H H427 H H H COOMe H H
428 H H F F H H429 H H F ClH H430 H H F MeH H431 H H F EtH H432 H H F OMe H H433 H H F OEt H H434 H H F CF3 H H435 H H F OCF3 H H436 H H ClF H H437 H H ClClH H438 H H ClMeH H439 H H ClEtH H
440 H H Cl OMe HH441 H H Cl OEt HH442 H H Cl CF3 HH443 H H Cl OCF3 HH444 H H Me F HH445 H H Me ClHH446 H H Me MeHH447 H H Me EtHH448 H H Me OMe HH449 H H Me OEt HH450 H H Me CF3 HH451 H H Me OCF3 HH
452 H HOMeF H H453 H HOMeClH H454 H HOMeMeH H455 H HOMeEtH H456 H HOMeOMe H H457 H HOMeOEt H H458 H HOMeCF3 H H459 H HOMeOCF3 H H
X＝-CO-，q＝0，r＝O，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表2化合物號(hào)2-R1-(CH2)p-- R2 R3R4R5R6R71 H H H H H H2 H H H H H H3 H H H H H H4 H H H H H H5 H H H H H H6 H H H ClH H7 H H H ClH H8 H H H H H H9 H H H H H H10 H H H H H H11H H H H H H
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23HHHHHH
24 HHHHHH25HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37 HHHHHH38 HHHHHH39 HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52 HHHHHH53 HHHHHH54 HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68HHHHHH69 HHHHHH70HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93HHHHHH94 HHHHHH
95 HHHHHH96HHHHHH97 HHHHHH98 HHHHHH99 HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH105 HHHHHH106 HHHHHH
107HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH117HHHHHH118HHHHHH
119 HHHHHH120HHHHHH121HHHHHH122HHHHHH123 HHHHHH124HHHHHH125 HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128HHHHHH129HHHHHH130 HHHHHH
131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH
142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH152 HHHHHH153 HHHHHH
154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH164 HHHHHH165 HHHHHH
166 HHHHHH167 HHHHHH168 HHHHHH169 HHHHHH170 HHHHHH171 HHHHHH172 HHHHHH173 HHHHHH174 HHHHHH175 HHHHHH176 HHHHHH177 HHHHHH
178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185 HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH188 HHHCl HH189HHHCl HH
190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH200HHHClHH201 HHClHHH
202 HHH OMe H H203 HHH COOMe H H204 HHH H ClH205 HHH H COOMe H206 HHH H H Cl207 HHH OCF3H H208 HHCOOMe H H H209 HHH CF3 H H210 HHH Me H H211 HHH F H H212 HHH OH H H213 HHH NO2 H H
214 HHH F F H215 HHF H H H216 HHMeH H H217 HHH CNH H218 HHClH H H219 HHH OMe H H220 HHH COOMe H H221 HHH H ClH222 HHH H COOMe H223 HHH H H Cl224 HHH OCF3 H H225 HHCOOMe H H H
226 HHH CF3H H227 HHH Me H H228 HHH F H H229 HHCl H H H230 HHH OMeH H231 HHH COOMe H H232 HHH H Cl H233 HHH H COOMe H234 HHH H H Cl235 HHH OCF3 H H236 HHCOOMe H H H237 HHH CF3H H
238 HHH Me H H239 HHH F H H240 HHClH H H241 HHH OMeH H242 HHH COOMe H H243 HHH H ClH244 HHH H COOMe H245 HHH H H Cl246 HHH OCF3 H H247 HHCOOMe H H H248 HHH CF3H H249 HHH Me H H
250 HHHFHH251 HHHHHCOOMe252 HHHHFH253 HHHHHF254 HHHHMe H255 HHHHHMe256 HHOMe HHH257 HHHHOMe H258 HHHHHOMe259 HHCF3 HHH260 HHH HCF3 H261 HHHHHCF3
262 HHOHHHH263 HHH HOH H264 HHH HHOH265 HHOCF3 HHH266 HHH HOCF3 H267 HHH HHOCF3268 HHNO2 HHH269 HHH HNO2 H270 HHH HHNO2271 HHCNHHH272 HHH HCN H273 HHH HHCN
274 HHBr H H H275 HHH Br H H276 HHH H Br H277 HHH H H Br278 HHCOOH H H H279 HHH COOH H H280 HHH H COOH H281 HHH H H COOH282 HHNHCOMe H H H283 HHH NHCOMe H H284 HHH H NHCOMe H285 HHHHH NHCOMe
286 HHSO2NH2H H H287 HHH SO2NH2 H H288 HHH H SO2NH2 H289 HHH H H SO2NH2290 HHMeMe H H291 HHMeH Me H292 HHH Me Me H293 HHF F H H294 HHF H F H295 HHH F F H296 HHClCl H H297 HHClH Cl H
298 HHH Cl ClH299 HHMeFH H300 HHMeCl H H301 HHMeOH H H302 HHMeOMe H H303 HHF Me H H304 HHF Cl H H305 HHF OH H H306 HHF OMe H H307 HHClMe H H308 HHClFH H309 HHClOH H H
310 HHClOMe H H311 HHH H H COOMe312 HHF H H H313 HHH H F H314 HHH H H F315 HHMeH H H316 HHH H MeH317 HHH H H Me318 HHOMe H H H319 HHH H OMe H320 HHH H H OMe321 HHCF3 H H H
322 HHHHCF3H323 HHHHH CF3324 HHOH HH H325 HHHOH H H326 HHHHOH H327 HHHHH OH328 HHOCF3 HH H329 HHHHOCF3 H330 HHHHH OCF3331 HHNO2 HH H332 HHHNO2 H H333 HHHHNO2H
334 HHH H HN02335 HHCNH HH336 HHH CNHH337 HHH H CN H338 HHH H HCN339 HHBrH HH340 HHH 8rHH341 HHH H Br H342 HHH H HBr343 HHC00H H HH344 HHH C00H HH345 HnH H G00H H
346 HHH H H COOH347 HHNHCOMe H H H348 HHH NHCOMe H H349 HHH H NHCOMe H350 HHH H H NHCOMe351 HHSO2NH2 H H H352 HHH SO2NH2 H H353 HHH H SO2NH2 H354 HHH H H SO2NH2355 HHMe Me H H356 HHMe H Me H357 HHH Me Me H
358 HHFFHH359 HHFHFH360 HHHFFH361 HHCl Cl HH362 HHCl HCl H363 HHHCl Cl H364 HHMe FHH365 HHMe Cl HH366 HHMe OH HH367 HHMe OMe HH368 HHFMe HH369 HHFCl HH
370 HHFOHHH371 HHFOMe HH372 HHCl MeHH373 HHCl F HH374 HHCl OHHH375 HHCl OMe HH376 HHHH HCOOMe377 HHFH HH378 HHHH FH379 HHHH HF380 HHMe H HH381 HHHH Me H
382 HHHHHMe383HHOMe HHH384HHHHOMe H385HHHHHOMe386HHCF3 HHH387HHHHCF3 H388HHHHHCF3389HHOH HHH390HHHOH HH391HHHHOH H392HHHHHOH393HHOCF3 HHH
394 HHHHOCF3H395 HHHHH OCF3396 HHNO2 HH H397 HHHNO2 H H398 HHHHNO2 H399 HHHHH NO2400 HHCN HH H401 HHHCN H H402 HHHHCN H403 HHHHH CN404 HHBr HH H405 HHHBr H H
406 H HH H Br H407 H HH H H Br408 H HCOOH H H H409 H HH COOH H H410 H HH H COOH H411 H HH H H COOH412 H HNHCOMe H H H413 H HH NHCOMe H H414 H HH H NHCOMe H415 H HH H H NHCOMe416 H HSO2NH2 H H H417 H HH SO2NH2 H H
418 HHHHSO2NH2H419 HHHHH SO2NH2420 HHMe Me H H421 HHMe HMeH422 HHHMe MeH423 HHFFH H424 HHFHF H425 HHHFF H426 HHCl Cl H H427 HHCl HClH428 HHHCl ClH429 HHMe FH H
430 HHMeClHH431 HHMeOHHH432 HHMeOMe HH433 HHF MeHH434 HHF ClHH435 HHF OHHH436 HHF OMe HH437 HHClMeHH438 HHClF HH439 HHClOHHH440 HHClOMe HH441 HHClH HH
442 H HH OMe H H443 H HH COOMe H H444 H HH H Cl H445 H HH H COOMe H446 H HH H H Cl447 H HH OCF3H H448 H HCOOMe H H H449 H HH CF3 H H450 H HH Me H H451 H HH F H H452 H HH OH H H453 H HH NO2 H H
454 HHH F F H455 HHF H H H456 HHMeH H H457 HHH CNH H458 HHClH H H459 HHH OMe H H460 HHH COOMe H H461 HHH H ClH462 HHH H COOMe H463 HHH H H Cl464 HHH OCF3 H H465 HHCOOMe H H H
466 HHH CF3HH467 HHH Me HH468 HHH F HH469 HHH OH HH470 HHH NO2HH471 HHH F FH472 HHF H HH473 HHMeH HH474 HHH CN HH475HHClH HH476HHH OMeHH477HHH COOMe HH
478 HHH H ClH479 HHH H COOMe H480 HHH H H Cl481 HHH OCF3 H H482 HHCOOMe H H H483 HHH CF3 H H484 HHH MeH H485 HHH F H H486 HHH OHH H487 HHH NO2 H H488 HHH F F H489 HHF H H H
490 HH Me HHH491 HH HCN HH492HMeHHHH493HMeHHHH494 HMeHHHH495 HMeHHHH496 HH HHHH497 HH FHHH498 HH Cl HHH499 HH Me HHH500 HH Et HHH501 HH OMe HHH
502 HHOEtHHH503 HHCF3HHH504 HHOCF3 HHH505 HHNO2HHH506 HHNH2HHH507 HHOH HHH508 HHCN HHH509 HHCOMe HHH510 HHCOOMe HHH511 HHH FHH512 HHH Cl HH513 HHH Me HH
514 HHHEtHH515 HHHOMe HH516 HHHOEt HH517 HHHCF3 HH518 HHHOCF3 HH519 HHHNO2 HH520 HHHNH2 HH521 HHHOHHH522 HHHCNHH523 HHHCOMe HH524 HHHCOOMe HH525 HHFF HH
526 HHFClHH527 HHFMeHH528 HHFEtHH529 HHFOMe HH530 HHFOEt HH531 HHFCF3 HH532 HHFOCF3 HH533 HHClFHH534 HHClCl HH535 HHClMe HH536 HHClEt HH537 HHClOMe HH
538 HHClOEtHH539 HHClCF3HH540 HHClOCF3 HH541 HHMeF HH542 HHMeCl HH543 HHMeMe HH544 HHMeEt HH545 HHMeOMeHH546 HHMeOEtHH547 HHMeCF3HH548 HHMeOCF3 HH549 HHOMe F HH
550 HHOMeClHH551 HHOMeMeHH552 HHOMeEtHH553 HHOMeOMe HH554 HHOMeOEt HH555 HHOMeCF3 HH556 HHOMeOCF3 HH557 HHH H HH558 HHF H HH559 HHCl H HH560 HHMe H HH561 HHEt H HH
562 HHOMeHHH563 HHH FHH564 HHH Cl HH565 HHH Me HH566 HHH Et HH567 HHH OMe HH568 HHF FHH569 HHF Cl HH570 HHF Me HH571 HHF Et HH572 HHF OMe HH573 HHCl FHH574 HHClClHH
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588 HHOMeFHH589 HHOMeCl HH590 HHOMeMe HH591 HHOMeEt HH592 HHOMeOMe HH593 HHMe CN HH594 HHH CN Me H595 HHH CN HMe596 HHMe Br HH597 HHH Br Me H598 HHH Br HMe599 HHMe HFH600 HHMe HHF
601 HHFHMeH602 HHFHH Me603 HHMe HH Me604 HHHOMe MeH605 HHHOH MeH606 HHNH2 HH H607 HHHNH2 H H608 HHHHNH2 H609 HHEt HH H610 HHHEt H H611 HHHHEtH612 HHiPr HH H613 HHHiPr H H
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640 H HSO2MeH Me H641 H HMe SO2Me H H642 H HHSO2Me Me H643 H HSO2MeF H H644 H HSO2MeH F H645 H HFSO2Me H H646 H HHSO2Me F H647 H HSO2NMe2 H H H648 H HH SO2NMe2 H H649 H HH H SO2NMe2 H650 H HSO2Et2 H H H651 H HH SO2Et2 H H652 H HH H SO2Et2 H
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731 H HSO2NMe2F H H732 H HSO2NMe2H F H733 H HF SO2NMe2 H H734 H HH SO2NMe2 F H735 H HNHCOEt H H H736 H HH NHCOEt H H737 H HH H NHCOEt H738 H HNHCOiPrH H H739 H HH NHCOiPr H H740 H HH H NHCOiPr H741 H HF H H F742 H HF H H F
X＝-SO2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表3化合物號(hào)3- R1-(CH2)p-- R2R3R4R5R6R71 H H H H H H2 H H H H H H3 H H H H H H4 H H H H H H5 H H H MeH H6 H H H MeH H7 H H H MeH H8 H H H F H H9 H H H F H H10 H H H F H H11 H H H H H H
12 HHHClHH13 HHHClHH14 HHHH HH15 HHHH HH16 HHHH HH17 HHHH HH18 HHHH HH19 HHHH HH20 HHHH HH21 HHHH HH22 HHHH HH23 HHHH HH
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131HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH140 HHHHHH141 HHHHHH
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189 H H H H H H190 H H H H H H191 H H H H H H192 H H H Cl H H193 H H H Cl H H194 H H H Cl H H195 H H H Cl H H196 H H H Cl H H197 H H H Cl H H198 H H H Cl H H199 H H H Cl H H200H H H Cl H H
201 H H H Cl H H202 H H H Cl H H203 H H H Cl H H204H H H Cl H H205 H H H Cl H H206 H H H Cl H H207 H H Cl H H H208 H H H OMe H H209 H H H COOMe H H210 H H H H Cl H211 H H H H COOMe H212 H H H H H Cl
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273H H H H H Me274H H OMeH H H275H H H H OMeH276H H H H H OMe277H H CF3H H H278H H H H CF3H279H H H H H CF3280H H OH H H H281H H H H OH H282H H H H H OH283H H OCF3 H H H284 H H H H OCF3 H
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297 H H H COOH H H298 H H H H COOH H299 H H H H H COOH300 H H NHCOMe H H H301 H H H NHCOMeH H302 H H H H NHCOMe H303 H H H H H NHCOMe304 H H SO2NH2 H H H305 H H H SO2NH2H H306 H H H H SO2NH2 H307 H H H H H SO2NH2308 H H Me MeH H
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600 H H OMe OMe H H601 H H Me CN H H602 H H H CN Me H603 H H H CN H Me604 H H Me Br H H605 H H H Br Me H606 H H H Br H Me607 H H Me H F H608 H H Me H H F609 H H F H Me H610 H H F H H Me611 H H Me H H Me612 H H H OMe Me H
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274 HHNO2 H275 HHCNH276 HHOHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-N(R8)-表6化合物號(hào)6-R1-(CH2)p-- R2 R3 R6 R7 R81 H H H H Me2 H H H H Me3 H H H H Me4H H H H Me5H H H H Me6H H H H Me7 H H H H Me8 H H H H Me9H H H H Me10 H H H H Me11H H H H Me
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24 HHHHMe25 HHHHMe26 HHHHMe27 HHHHMe28 HHHHMe29 HHHHMe30 HHHHMe31 HHHHMe32 HHHHMe33 HHHHMe34 HHHHMe35 HHHHMe
36 HHHHMe37 HHHHMe38 HHHHMe39 HHHHMe40 HHHHMe41 HHHHMe42 HHHHMe43 HHHHMe44HHHHMe45 HHHHMe46 HHHHMe47 HHHHMe
48 HHHHMe49 HHHHMe50 HHHHMe51HHHHMe52HHHHMe53HHHHMe54 HHHHMe55 HHHHMe56HHHHMe57 HHHHMe58HHHHMe59HHHHMe
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262 HHFHMe263 HHNO2 HMe264 HHCN HMe265 HHOH HMe266HHHHMe267HHCl HMe268HHCOOMeHMe269 HHOMe HMe270HHOCF3 HMe271HHCF3 HMe272HHMe HMe273HHFHMe
274 HHNO2HMe275 HHCN HMe276 HHOH HMe
X＝-CO-，q＝1，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表7化合物號(hào)7-R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71 H H H HH H2 H H H Cl H H3 H H H HH H4 H H H Cl H H5 H H H HH H6H H H HH H7H H H HH H8 H H H HH H9 H H H HH H10 H H H HH H11 H H H HH H
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36 HHHHHH37 HHHHHH38 HHHHHH39 HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
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72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
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188 HHHClHH189 HHHClHH190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH
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236 HHHOMe HH237 HHHCOOMeHH238 HHHHCl H239 HHHHCOOMeH240 HHHHHCl241 HHHOCF3 HH242 HHCOOMeHHH243 HHHCF3 HH244 HHHMe HH245 HHHFHH246 HHHOH HH247 HHHNO2 HH
248HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH251 HHHCN HH252 HHCl HHH253 HHHOMe HH254 HHHCOOMeHH255 HHHHCl H256 HHHHCOOMeH257 HHHHHCl258 HHHOCF3 HH259 HHCOOMeHHH
260 HHHCF3 HH261 HHHMe HH262 HHHFHH263 HHHOH HH264 HHHNO2 HH265 HHHFFH266 HHFHHH267 HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHHCOOMe270 HHHHFH271 HHHHHF
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320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH323 HHFOH HH324 HHFOMeHH325 HHCl Me HH326 HHCl F HH327 HHCl OH HH328 HHCl OMeHH329 HHHH HCOOMe330 HHHH FH331 HHHH HF
332 HHHHMeH333 HHHHH Me334 HHOMe HH H335 HHHHOMe H336 HHHHH OMe337 HHCF3 HH H338 HHHHCF3 H339 HHHHH CF3340 HHOH HH H341 HHHHOHH342 HHHHH OH343 HHOCF3 HH H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOHHHH357 HHH COOH HH358 HHH HCOOH H359 HHH HHCOOH360 HHNHCOMe HHH361 HHH NHCOMe HH362 HHH HNHCOMe363 HHH HHNHCOMe364 HHSO2NH2 HHH365 HHH SO2NH2 HH366 HHHH SO2NH2 H367 HHHH HSO2NH2
368 HHMeMeHH369 HHMeH Me H370 HHH MeMe H371 HHF F HH372 HHF H FH373 HHH F FH374 HHClClHH375 HHClH Cl H376 HHH ClCl H377 HHMeF HH378 HHMeClHH379 HHMeOHHH
380 HHMe OMe HH381 HHFMeHH382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHFOMe HH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMe HH389 HHHH HCOOMe390 HHHH FH391 HHHH HF
392 HHHHMeH393 HHHHH Me394 HHOMe HH H395 HHHHOMe H396 HHHHH OMe397 HHCF3 HH H398 HHHHCF3 H399 HHHHH CF3400 HHOH HH H401 HHHHOHH402 HHHHH OH403 HHOCF3 HH H
404 HHHHOCF3 H405 HHHHHOCF3406 HHNO2 HHH407 HHHHNO2 H408 HHHHHNO2409 HHCN HHH410 HHHHCN H411 HHHHHCN412 HHBr HHH413 HHHBr HH414 HHHHBr H415 HHHHHBr
416 HHCOOH HHH417 HHHCOOH HH418 HHHHCOOH H419 HHHHHCOOH420 HHNHCOMe HHH421 HHHNHCOMe HH422 HHHHNHCOMe423 HHHHHNHCOMe424 HHSO2NH2 HHH425 HHHSO2NH2 HH426 HHHHSO2NH2 H427 HHHHHSO2NH2
428 HHMeMeHH429 HHMeH Me H430 HHH MeMe H431 HHF F HH432 HHF H FH433 HHH F FH434 HHClClHH435 HHClH Cl H436 HHH ClCl H437 HHMeF HH438 HHMeClHH439 HHMeOHHH
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH446 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHHClH453 HHHHCOOMe H454 HHHHH Cl455 HHHOCF3 H H456 HHCOOMeHH H457 HHHCF3 H H458 HHHMe H H459 HHHFH H460 HHHOH H H461 HHHNO2 H H462 HHHFF H463 HHFHH H
464 HHMeHHH465 HHH CN HH466 HHClHHH467 HHH OMe HH468 HHH COOMeHH469 HHH HCl H470 HHH HCOOMeH471 HHH HHCl472 HHH OCF3 HH473 HHCOOMe HHH474 HHH CF3 HH475 HHH Me HH
476 HHHFHH477 HHHOH HH478 HHHNO2 HH479 HHHFFH480 HHFHHH481 HHMe HHH482 HHHCN HH483HHCl HHH484HHHOMe HH485HHHCOOMeHH486HHHHCl H487HHHHCOOMeH
488 HHHHHCl489 HHHOCF3 HH490 HHCOOMeHHH491 HHHCF3 HH492 HHHMe HH493 HHHFHH494 HHHOH HH495 HHHNO2 HH496 HHHFFH497 HHFHHH498 HHMe HHH499 HHHCN HH
500HMeHHHH501 HMeHHHH502HMeHHHH503 HMeHHHH504 HH HHHH505 HH FHHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH
512 HHOCF3HHH513 HHNO2 HHH514 HHNH2 HHH515 HHOH HHH516 HHCN HHH517 HHCOMeHHH518 HHCOOMe HHH519 HHH FHH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMe HH
524 HHHOEtHH525 HHHCF3HH526 HHHOCF3 HH527 HHHNO2HH528 HHHNH2HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMe HH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH
536 HHFEtHH537 HHFOMe HH538 HHFOEt HH539 HHFCF3 HH540 HHFOCF3 HH541 HHCl F HH542 HHCl ClHH543 HHCl MeHH544 HHCl EtHH545 HHCl OMe HH546 HHCl OEt HH547 HHCl CF3 HH
548 HHClOCF3 HH549 HHMeF HH550 HHMeCl HH551 HHMeMe HH552 HHMeEt HH553 HHMeOMeHH554 HHMeOEtHH555 HHMeCF3HH556 HHMeOCF3 HH557 HHOMe F HH558 HHOMe Cl HH559 HHOMe Me HH
560 HHOMe Et HH561 HHOMe OMe HH562 HHOMe OEt HH563 HHOMe CF3 HH564 HH0Me OCF3 HH本發(fā)明還包括以上所提的吡啶化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成物?？商峒暗倪m合的酸的實(shí)例為無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或有機(jī)酸如馬來(lái)酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
本發(fā)明還包括環(huán)胺化合物的C1-C6烷基加成物，例如碘化1-(4-氯芐基)-1-甲基-4-[{2-苯并咪唑基}氨基甲基]哌啶鎓?？商峒暗膶?duì)于C1-C6烷基加成物的烷基部分的優(yōu)選實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基，其中特別優(yōu)選甲基和乙基?？商峒暗匿@陽(yáng)離子的相反陰離子的優(yōu)選實(shí)例為鹵陰離子如氟、氯、溴和碘。
由本發(fā)明的式(I)代表的化合物可包含光學(xué)活性碳原子，因此包括外消旋形式和所有可能的光學(xué)活性形式。
當(dāng)式(I)代表的化合物的R3是氫時(shí)，式(I)代表的結(jié)構(gòu)不能與下式(II)代表的結(jié)構(gòu)區(qū)別，式(I)和(II)代表相同的化合物。因此，當(dāng)R3是氫時(shí)，本發(fā)明包括式(I)和式(II)兩種結(jié)構(gòu)。
由式(I)代表的化合物可通過(guò)下述的任何通用制備方法制備。
<制備方法1>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(III)代表的化合物 (其中R2、R3、X、q、r、Y、R6和R7具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(IV)代表的烷化劑處理R1-(CH2)p-Z (IV)(其中R1和p具有式(I)中相同的定義，Z代表鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，生成式(I)代表的化合物。
可采用包含無(wú)機(jī)鹽的堿(如碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈉)、胺(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)或者以多聚合物為載體的堿(如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(嗎啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶))，順利進(jìn)行制備方法1的反應(yīng)。
有時(shí)可通過(guò)加入碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)加速制備方法1的反應(yīng)。
式(III)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法2>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量的下式(V)代表的醛R1-(CH2)p-1-CHO (V)(其中R1和p具有式(I)中各自相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(III)代表的化合物處理，生成式(I)代表的化合物。
通常將制備方法2的反應(yīng)稱之為還原胺化反應(yīng)，該反應(yīng)通?？稍诰哂泻饘?如鈀、鉑、鎳或銠)催化劑、氫化物復(fù)合物(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)、用硼烷催化氫化或電解還原條件下進(jìn)行。
<制備方法3>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VI)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的羧酸或其活性衍生物處理，生成式(I)代表的化合物。
羧酸的活性衍生物包含通常用于有機(jī)合成化學(xué)中的高活性羧酸衍生物，如酰鹵、酸酐或混合酸酐。
制備方法3的反應(yīng)可通過(guò)采用適量的脫水劑(如分子篩)和下列縮合劑順利進(jìn)行二環(huán)己基碳二亞胺(DDC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羥基琥珀酰胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烷-2，3-二甲酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)。
采用制備方法1指定的堿可順利進(jìn)行制備方法3的反應(yīng)。
式(VI)的化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法4>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VII)代表的化合物
(其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的胺處理，生成式(I)代表的化合物。
制備方法4的反應(yīng)可通過(guò)采用適量的制備方法3中使用的相同的脫水劑、縮合劑或堿順利進(jìn)行。
式(VII)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法5>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(VIII)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(IX)代表的酸酐處理， (其中R3、q和r具有式(I)中相同的定義，X代表CO)，生成式(I)代表的化合物。
制備方法5的反應(yīng)可通過(guò)采用制備方法1中指定的堿順利進(jìn)行。
式(VIII)和(IX)的化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
<制備方法6>
在溶劑存在或不存在下，將1當(dāng)量下式(X)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定義)，用0.1-10當(dāng)量的下式(XI)代表的硫烷基或亞磺?；衔锾幚?，
(其中R3、X、q和r具有式(I)中相同的定義，s代表0或1)，生成式(I)代表的化合物。
制備方法6的反應(yīng)可通過(guò)采用制備方法1中指定的堿、或適合的酸(鹽酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸等)順利進(jìn)行。
式(X)和(XI)化合物可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)說(shuō)明的已知方法合成。
當(dāng)制備方法1-6各自的化合物包含與在各自反應(yīng)條件下使用的底物進(jìn)行反應(yīng)的官能團(tuán)或者包含在有機(jī)合成化學(xué)中通?？赡嫦蛴绊懛磻?yīng)的官能團(tuán)時(shí)，可將這些官能團(tuán)用適當(dāng)?shù)囊阎谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后使之進(jìn)行制備方法的反應(yīng)，隨后采用已知的步驟脫保護(hù)，得到式(I)的化合物。
還可通過(guò)利用有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的已知反應(yīng)，例如烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)或還原反應(yīng)，對(duì)制備方法1-6制備的化合物的(一個(gè)或更多個(gè))取代基進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，制備本發(fā)明化合物。
在制備方法1-6的各方法中，可利用鹵代碳化合物(如二氯甲烷或氯仿)、芳烴(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氫呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)進(jìn)行所述反應(yīng)。
在制備方法1-6各方法中，反應(yīng)溫度范圍在-78℃至+150℃之間，優(yōu)選在0℃至100℃之間。反應(yīng)完成后，可利用通常的分離和純化方法，如濃縮、過(guò)濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶或?qū)游?，分離式(I)代表的哌啶衍生物。然后通過(guò)常規(guī)方法將它們轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成物或C1-C6烷基加成物。
可以使用治療有效量的式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物與藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑一起制備藥用組合物，作為抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)與靶細(xì)胞上CCR3結(jié)合的藥物，作為具有抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)與其靶細(xì)胞上CCR3結(jié)合的生理學(xué)效應(yīng)活性的藥物作為具有抑制CCR3配體(如嗜伊紅趨化原)與它的靶細(xì)胞結(jié)合生理效應(yīng)活性的藥物，以及作為治療和/或預(yù)防據(jù)信與CCR3相關(guān)疾病的藥物。特別是，式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物可通過(guò)口服或腸胃外(如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮或直腸內(nèi))給藥。
口服給藥的劑型可以是例如片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑、溶液劑、混懸劑、膠囊劑等。
片劑可通過(guò)常規(guī)方法，采用諸如賦形劑(如乳糖、淀粉或微晶纖維素)、粘合劑(如羧甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解劑(如藻酸鈉、碳酸氫鈉或十二烷基硫酸鈉)模壓制備。
丸劑、粉末劑或顆粒劑也可通過(guò)常規(guī)方法，采用以上所提及的賦形劑等模壓制備。溶液劑和混懸劑可通過(guò)常規(guī)方法，采用諸如甘油酯(如三辛酸甘油酯或甘油三乙酸酯)和/或醇(如乙醇)形成。膠囊劑可通過(guò)將顆粒、粉末和/或溶液填充至明膠等制成的膠囊中制備。
皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的劑型包括水性溶液或非水性溶液形式的注射劑。水性溶液劑可以利用如生理鹽水。非水性溶液劑可以利用如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油或油酸乙酯，必要時(shí)可添加防腐劑和/或穩(wěn)定劑等。注射劑的滅菌可通過(guò)經(jīng)捕菌過(guò)濾器適當(dāng)?shù)剡^(guò)濾或用添加的滅菌劑處理進(jìn)行。
可提及的經(jīng)皮給藥的劑型的實(shí)例為軟膏劑和霜?jiǎng)渲熊浉鄤┛刹捎弥净蛴皖?如蓖麻油或橄欖油)或凡士林形成，霜?jiǎng)┛赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法，采用乳化劑(如脂肪油類或二甘醇)或山梨聚糖單脂肪酸酯形成。
用于直腸內(nèi)給藥的劑型為常規(guī)的栓劑，如明膠軟膠囊。
本發(fā)明的哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物的劑量將依據(jù)疾病的類型、給藥的途徑、患者的年齡和性別以及疾病的嚴(yán)重程度而變化，但每個(gè)成人的劑量通常為每日1-500mg。
實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)下列實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明并不限于這些在實(shí)施例中所列出的化合物。實(shí)施例中涉及的化合物編號(hào)為表中作為優(yōu)選實(shí)施例所列的化合物的指定的編號(hào)。這些實(shí)施例編號(hào)與那些在實(shí)施例中制備的化合物的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)。
6-氮雜-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯的合成將在油中的60％NaH(5.28g，132mmol)溶解于冷卻至0℃的DMSO(二甲亞砜)(250mL)后，加入碘化三甲基锍(29.0g，132mmol)。然后使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌該混合物40分鐘。將N-Boc-哌啶酮(Boc＝叔丁氧基羰基)(25.0g，125mmol)加入到反應(yīng)混合物中，然后于室溫下攪拌1小時(shí)，然后在55℃攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到冰冷卻的水(500ml)中，用AcOEt(乙酸乙酯)(500ml×3)提取。合并獲得的有機(jī)層，用水洗滌乙酸乙酯層，然后用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，濃縮濾液，得到6-氮雜-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯。該化合物經(jīng)1H-NMR鑒定。得量26.4g(99％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.40-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.74-1.85(m，2H)，2.69(s，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.68-3.77(m，2H). 4-氟-4-(羥甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成將6-氮雜-1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(10.0g，46.9mmol)在苯-乙醚(2∶1)(750mL)中的混合溶液冷卻至0℃，向該溶液中加入BF3·OEt2(29.6ml，234mmol)后，將其攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)化合物傾入到冰冷卻的1N氫氧化鈉(500ml)中并攪拌。用AcOEt(500ml×3)提取后，用水和飽和鹽水依次洗滌提取物，最后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾掉溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氟-4-(羥甲基)哌啶甲酸叔丁酯。經(jīng)1H-NMR鑒定該化合物。
得量4.26g(39％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.45-1.70(m，2H)，1.46(s，9H)，1.83-1.93(m，2H)，3.10(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.60(d，2H，J＝20.3Hz)，3.94(brd，2H，J＝11.3Hz)[參考實(shí)施例3]4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯的合成將4-氟-4-(羥甲基)哌啶甲酸叔丁酯(4.26g，18.3mmol)溶解于THF(183mL)后，將該溶液冷卻至0℃。然后向該溶液中加入三苯膦(7.19g，27.4mmol)和DIAD(偶氮二甲酸二異丙基酯)(5.39ml，27.4mmol)。攪拌20分鐘后，加入鄰苯二甲酰亞胺(4.03g，27.4mmol)后，于室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析初步純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[(1，3-二氧代異吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。
將4-[(1，3-二氧代異吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯溶于乙醇(200ml)中，然后加入腈一水合物(10.0ml)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)后，過(guò)濾沉淀的固體，減壓濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)一步純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。經(jīng)1H-NMR鑒定該化合物。得量3.23g(76％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.36-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.80-1.93(m，2H)，2.79(d，2H，J＝20.3Hz)，3.08(brt，2H，J＝11.0Hz)，3.95(brd，2H，J＝11.0Hz). 4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成將4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(3.23g，13.9mmol)溶解于乙腈(50mL)中。然后于0℃、用3分鐘滴加入硫代羰基二咪唑(2.73g，15.3mmol)和三乙胺(4.27ml，30.6mmol)的乙腈(20ml)溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，將3，4-二氨基苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(3.66g，15.3mmol)加入到反應(yīng)混合物中，于50℃攪拌該混合物5.5小時(shí)。再加入二異丙基羰基二咪唑(0.32ml，15.3mmol)，將該混合物于50℃攪拌過(guò)夜。將飽和鹽水加入到得到的反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯(200ml)提取，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。用干燥劑(無(wú)水硫酸鈉)過(guò)濾后，濃縮濾液，得到的棕色油狀物經(jīng)硅膠柱層析初步純化(二氯甲烷/甲醇＝49∶1→19∶1)，得到4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯。得量0.838g(60％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.43-1.95(m，5H)，1.45(s，9H)，3.06(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.50(s，3H)，3.67(d，2H，J＝21.6Hz)，3.83-3.96(m，2H)，3.90(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.90(brs，1H). 2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯(1.2g，2.95mmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入4N氯化氫/1，4-二氧六環(huán)溶液(3.7ml，14.7mmol)，于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，得到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.14g(定量)，M+1＝307.1。
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物號(hào)1-1)的合成將3，5-二氯-2-羥苯甲醛(57.3mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(64mg，0.3mmol)加入到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(30mg，0.1mmol)的DMF-乙酸(10∶1)(1.0ml)溶液后，于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。將甲醇(1.0ml)加入到反應(yīng)混合物中以中止反應(yīng)，然后攪拌1小時(shí)，使該溶液通過(guò)SCX(Bond Elute SCX500MG陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，Varian)。用甲醇洗滌SCX，然后用氯仿/甲醇(1/1)的混合溶液洗滌，用0.5N氨-二氧六環(huán)溶液進(jìn)行洗脫，得到2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量5.1mg(11％)，M+1＝481.1。
按實(shí)施例1-1中相同的方式，采用相應(yīng)的反應(yīng)物，合成化合物1-2、1-3、1-4、1-5、1-6號(hào)。結(jié)果見(jiàn)表9中所示。
表9

<喹唑啉-4-酮衍生物(1)的合成> 4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成將4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1071mg，4.61mmol)溶解于四氫呋喃(10mL)中后，加入FmocNCS(9-芴基甲氧基羰基異硫氰酸酯(1425mg，5.07mmol)，室溫下將該混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)純化，得到4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1896mg(80％)，M+1＝514.2。
4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成將4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1896mg，3.69mmol)溶于DMF(15mL)后，加入哌啶(1.8ml，18.5mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(300ml×2)和飽和鹽水依次洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。得量900mg(84％)，M+1＝292.1。
4-((2Z)-3-氨基-2-氮雜-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽的合成將4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(900mg，3.09mmol)溶于四氫呋喃(15ml)并加入碘甲烷(202μl，3.24mmol)后，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮，在干燥器中減壓干燥，得到4-((2Z)-3-氨基-2-氮雜-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1280mg(96％)，M+1＝306.1。
4-氟-4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯的合成將4-((2Z)-3-氨基-2-氮雜-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氫碘酸鹽(1280mg，2.95mmol)溶解于DMA(15mL)后，加入三乙胺(0.616ml，4.42mmol)和靛紅酸酐(isatoic anhydride)(1440mg，8.85mmol)并于80℃將混合物攪拌2小時(shí)。加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)以中止反應(yīng)。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)進(jìn)行提取。將提取的有機(jī)層用水(100ml×2)、然后用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)，得到4-氟-4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量473mg(42％)，M+1＝377.1。
2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽的合成按參考實(shí)施例5相同的方式，由4-氟-4-{[(4-氧代氫化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯獲得2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。
得量183mg(83％)，M+1＝277.1。
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮(化合物2-1號(hào))的合成按實(shí)施例1相同的方式，由2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽獲得2-[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氫化喹唑啉-4-酮。
得量5.2mg(38％)，M+1＝451.1。
按實(shí)施例2-1中相同的方式，采用相應(yīng)的反應(yīng)物，合成2-2、2-3和2-4號(hào)化合物。結(jié)果見(jiàn)表10中所示。
表10

<取代的靛紅酸酐(1)的合成> 6-氟靛紅酸酐的合成將5-氟鄰氨基苯甲酸(2.03g，13.09mmol)溶于THF(40mL)中，加入三光氣(4.08g)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，除去溶劑，減壓干燥殘留物。然后用丙酮和己烷依次洗滌減壓干燥后得到的殘余物，隨后在干燥器中減壓干燥，得到6-氟靛紅酸酐。經(jīng)LC-MS鑒定該化合物。
得量1.516g(61％)，M+1＝181.9。
按參考實(shí)施例11中相同的方式，采用相應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列靛紅酸酐衍生物。
6-甲基靛紅酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
6-硝基靛紅酸酐得量＝0.889g(43％)，M+1＝208.9。
6-甲基靛紅酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
5-羧基靛紅酸酐得量＝1.352g(65％)，M+1＝208.0。
6-氟靛紅酸酐M+1＝182.0。
6-羥基靛紅酸酐M+1＝180.0。
6-甲氧基靛紅酸酐M+1＝194.0。
5-甲基靛紅酸酐M+1＝178.0。
6-乙酰胺基靛紅酸酐得量＝0.4g(9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ2.05(s，3H)，7.05(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.15(s，1H). 2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽類似物的合成按參考實(shí)施例9和參考實(shí)施例10中相同的方式，采用在參考實(shí)施例11中合成的靛紅酸酐，合成下列類似物。
6-氟-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽得量310mg(95％)，M+1＝295.0。
6-甲基-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽得量257mg(62％)，M+1＝291.1。
按實(shí)施例1中相同的方式，采用在參考實(shí)施例12中獲得的相應(yīng)的2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氫化喹唑啉-4-酮鹽酸鹽類似物，合成2-210、2-211、2-227、2-228、2-511和2-513號(hào)化合物。結(jié)果見(jiàn)表10中所示。
<喹唑啉-4-酮衍生物(2)的合成> 2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮的合成將三氟乙酸(30ml)加入到4-[(1，3-二氧代異吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(23g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。濃縮得到的溶液，將殘留物從乙醚中重結(jié)晶，得到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮的三氟乙酸鹽。
得量22.6g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.90-2.20(m，4H)，3.00(m，2H)，3.35(m，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.92(m，4H)，8.75(bs，1H)，9.05(bs，1H). 2-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮的合成將三乙胺(9ml)加入到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮(22.6g)的三氟乙酸鹽的二氯甲烷(300ml)溶液中，將獲得的溶液攪拌5分鐘，然后加入3，5-二氯-2-羥基苯甲醛(12.4g)和NaBH(OAc)3(19g)，于室溫下將混合物攪拌3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌獲得的溶液，濃縮出二氯甲烷，將殘留物從乙醚中重結(jié)晶，得到2-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮。
得量20.7g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.80-2.20(m，4H)，2.30(m，2H)，2.78(m，2H)，3.74(s，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.10(d，1H，J＝3Hz)，7.35(d，1H，J＝3Hz)，7.92(m，4H). 2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚的合成將肼(10ml)加入到2-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-異吲哚-1，3-二酮(20.7g)的乙醇(600ml)溶液中。在加熱至回流下將得到的溶液攪拌5小時(shí)，然后進(jìn)行熱過(guò)濾。濃縮濾液，將水加入到殘留物中，然后用二氯甲烷提取，接著濃縮。得到的殘留物從異丙醇中重結(jié)晶，得到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚。
得量12.7g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.60-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.50-2.85(m，4H)，3.80(d，2H，J＝20Hz)，7.15(d，1H，J＝3Hz)，7.45(d，1H，J＝3Hz). N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的合成按參考實(shí)施例6中相同的方式，使用2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(6g)，合成N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺。
得量9.1g
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，2.80(m，2H)，3.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，4.35(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.40(m，5H)，7.90(m，4H)，10.15(t，1H)，11.5(s，1H). [1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲的合成按參考實(shí)施例7中相同的方式，使用N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羥苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(9.1g)，合成[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲。
得量4.95g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.75(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.45(bs，2H)，7.10(bs，1H)，7.15(d，1H)， 7.45(d，1H)，7.80(t，1H). 1-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-異硫脲的合成按參考實(shí)施例8中相同的方式，使用[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲(4.95g)，合成1-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-異硫脲。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.15(bs，2H)，7.15(d，1H)，7.40(d，1H)，9.20(bs，2H). 將三乙胺(0.15ml)和6-乙酰胺靛紅酸酐(0.32g，0.63mmol)加入到1-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-異硫脲(0.5g，0.98mmol)的THF(50ml)溶液中，在加熱至回流下，將混合物攪拌24小時(shí)。將水加入到得到的溶液中，濾出得到的沉淀物，用甲醇洗滌，得到2-283號(hào)化合物。
得量300mg(94％)，M+1＝508.3.
1H-NHR(200MHz，DMSO-d6)1.75-1.85(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，1H)，8.25(s，1H)，10.0(bs，1H)，10.95(bs，1H). 將濃鹽酸(3ml)加入到實(shí)施例2-283號(hào)的化合物(90mg，0.17mmol)的乙醇溶液中，在加熱至回流下，將混合物攪拌6小時(shí)。將氨水加入到得到的溶液中，用二氯甲烷提取。濾出得到的沉淀物，用甲醇洗滌，得到2-607號(hào)化合物。
得量32mg(40％)，M+1＝466.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.00(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.65(dd，2H)，4.15(s，2H)，6.50(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H).
<取代的靛紅酸酐的合成(2)> N-(3，4-二甲苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺的合成向含有氯醛(73.8g，0.41mol)和硫酸鈉(1066g)的水溶液(2.5mL)和含有3，4-二甲胺(50g，0.41mol)和濃鹽酸(35.4ml)的水溶液(600ml)的混合溶液中加入羥胺(90g，0.41mmol)的水溶液(500ml)，加熱回流下將該混合物攪拌1小時(shí)。將得到的熱溶液過(guò)濾，將得到的沉淀用水、然后用二氯甲烷依次洗滌，得到N-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺。
得量63g(80％)。
4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成向濃硫酸(85mL)的水溶液(17mL)中慢慢加入N-(3，4-二甲苯基)-2-羥基亞氨基-乙酰胺(30g，0.156mmol)，在85℃下將混合物攪拌2小時(shí)。將得到的溶液倒入冰水中，濾出沉淀的橙色固體。將得到的固體溶解于10％氫氧化鈉水溶液中，加入活性炭，攪拌混合物。將得到的溶液過(guò)濾，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至3，得到晶體的4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
得量9.8g(30％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.95(d，2H)，7.50(d，2H)，10.55(bs，1H)。
6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的合成將含有4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(9.8g，0.056mmol)和氫氧化鈉(8.1g，0.2mol)的水溶液(80ml)加熱至85℃，然后慢慢加入10％過(guò)氧化氫水溶液(43ml)。將得到的溶液在85℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾。用硫酸將濾液調(diào)節(jié)至pH1，得到晶體的6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸。
得量3.6g(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，6.50(d，2H)，6.92(d，2H)。
5，6-二甲基-靛紅酸酐的合成按參考實(shí)施例11中相同的方式，采用6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸(1g，6mmol)，合成5，6-二甲基-靛紅酸酐。
得量500mg(92％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.92(d，2H)，7.50(d，2H)，10.65(bs，1H)。
按參考實(shí)施例19-22中相同的方式，采用相應(yīng)的反應(yīng)物，合成下列-靛紅酸酐。
5-甲基-6-氟-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.45(s，3H)，6.75(dd，1H)，7.45(dd，1H)，11.0(bs，1H)。
5-甲基-6-溴-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.75(s，3H)，6.85(d，1H)，7.95(d，1H)，10.75(bs，1H)。
6-(N，N-二甲氨基-磺?；?-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，11.2(bs，1H)。
6-甲氧基-7-甲基-靛紅酸酐M+1＝208.05-甲基-6-甲氧基-靛紅酸酐M+1＝208.06，7-二甲基-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.91(s，1H)，7.66(s，1H)，10.60(bs，1H)。
5，7-二甲基-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)6.91(s，1H)，6.79(s，1H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)。
6-乙基-靛紅酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.09(d，1H)，2.64(q，2H)，1.18(t，3H)。
6-乙氧基-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.35(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，10.5(bs，1H)。
5-甲基-8-氟-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.56(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.55(dd，1H)。
5，8-二甲基-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)。
6-異丙基-靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，2.95(h，1H)，1.20(d，6H)。
6-磺?；交?靛紅酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)7.35(d，1H)，7.65(m，3H)，8.00(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，11.30(s，1H)。
按實(shí)施例2-283中相同的方式，采用在參考實(shí)施例22中獲得的相應(yīng)的靛紅酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-異硫脲，合成化合物2-290、2-291、2-292、2-299、2-302、2-596、2-600、2-603、2-604、2-610、2-613、2-619、2-636、2-648號(hào)。
化合物號(hào)2-290得量＝120mg(35％)，M+1＝479.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6) 1.85-1.95(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.32(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H)，10.50(bs，1H).
化合物號(hào)2-291得量＝80mg(28％)，M+1＝479.11H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.69-1.90(m，4H)，2.30(s，3H)，2.4 5-2.33(m，2H)，2.63(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)，3.57(t，1H)，3.68(d，1H)，3.81(s，2H)，6.34(brs，1H)，6.69(s，1H)，6.93(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H).
化合物號(hào)2-292得量＝120mg(43％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.82-1.99(m，2H)，2.24-2.27(d，4H)，2.39(m，1H)，2.50(s，3H)，2.76-2.81(m，2H)，3.56(d，1H)，3.67(d，1H)，3.80(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H)，7.62(s，1H)，10.60(bs，1H).
化合物號(hào)2-299得量＝95mg(30％)，M+1＝483.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.10(m，2H)，7.35(d，1H)，7.4(dd，1H)，10.10(bs，1H).
化合物號(hào)2-302得量＝11mg(3％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.49(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，3.12-3.86(s，5H)，4.34(bs，2H)，7.23(d，1H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H).
化合物號(hào)2-596得量＝95mg(28％)，M+1＝545.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6) 1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)， 2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.50(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.70(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物號(hào)2-600得量＝160mg(55％)，M+1＝483.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.7(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.6(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(d，1H).
化合物號(hào)2-603得量＝170mg(60％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.6(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.4(m，1H)，6.75(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H).
化合物號(hào)2-604得量＝52mg(18％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80-3.87(brs，5H)，6.28(brs，1H)，7.13(brs，2H)，7.30(s，1H)，7.40(s，1H)，10.66(brs，1H).
化合物號(hào)2-610得量＝68mg(24％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.21(t，3H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.65(q，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.30(brs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.37-7.50(m，2H).
化合物號(hào)2-613得量＝116mg(40％)，M+1＝493.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.21(d，6H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H).
化合物號(hào)2-619得量＝20mg(41％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.25(t，3H)，1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.60(dd，2H)，3.80(s，2H)，4.05(q，2H)，6.30(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.20(m，2H)，7.25(d，1H)，7.40(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物號(hào)2-636得量＝120mg(34％)，M+1＝591.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.75-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.80(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.45(m，2H)，7.65(m，3H)，7.90(m，3H)，8.85(s，1H).
化合物號(hào)2-648得量＝95mg(30％)，M+1＝558.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.50-2.60(m，2H)，2.75(s，6H)，2.75-2.95(m，2H)，3.65(s，2H)，3.75(dd，2H)，6.75(bs，1H)，6.80(d，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(d，1H)，11.50(bs，1H).
<取代的靛紅酸酐(3)的合成> 2-氨基-5-甲硫基(methylsulfanyl)苯甲酸的合成將4N氫氧化鈉水溶液(42mL)加入到含有5-氯-2-硝基苯甲酸(50g，0.25mmol)的水溶液(500mL)中。加入含有Na2S(66g，0.8mol)的水溶液(150ml)后，將混合物在55℃下攪拌2.5小時(shí)。然后向得到的溶液中加入20％氫氧化鈉水溶液(50mL)和二甲基硫酸(dimethylsulfuricacid)(63ml，0.66mmol)，將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。向得到的溶液中加入鹽酸，濾出分離的沉淀，用乙醚洗滌，得到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸。
得量14g(26％)[參考實(shí)施例24]2-氨基-5-甲磺?；郊姿岬暮铣蓪㈤g氯過(guò)苯甲酸(42.7g，0.165mmol)加入到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(12g，0.055mol)的二氯甲烷和丙酮溶液中，將混合物室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾沉淀的固體，用乙醚和二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸。
得量4g(30％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.15(s，3H)，6.95(dd，1H)，7.55(bs，2H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)。
6-甲磺?；寮t酸酐的合成按參考實(shí)施例11中相同的方式，采用2-氨基-5-甲磺?；郊姿?2g，9.6mmol)，合成6-甲磺?；?靛紅酸酐。
得量1500mg(66％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.35(s，3H)，7.35(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)。
按實(shí)施例2-607中相同的方式，采用在參考實(shí)施例25中獲得的靛紅酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羥基-芐基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-異硫脲，合成2-628號(hào)化合物。
得量60mg(19％)，M+1＝529.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.45-2.55(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.15(s，3H)，3.75(s，2H)，3.85(dd，2H，6.80(bs，1H)，7.20(m，2H)，7.45(d，1H)，8.0(d，1H).
<喹唑啉-4-酮衍生物(3)的合成> 6-溴-2-硫代-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮的合成將亞硫酰氯(20ml)加入到2-氨基-5-溴代苯甲酸(4.3g，19mmol)中，在加熱至回流下，將該混合物攪拌1小時(shí)。減壓除去亞硫酰氯，將丙酮(50ml)加入到殘基中。將硫氰酸銨(2.2g)加入到得到的溶液中，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。濾出分離的沉淀物，用酸性水和丙酮依次洗滌，得到6-溴-2-硫代-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮。
得量3.95g(80％)。
6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成將飽和氫氧化鈉水溶液加入到含有6-溴-2-硫代-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(4.3g，16.7mmol)的水溶液(50ml)中，將該混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。濾出分離的沉淀物，用丙酮洗滌，得到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮。
得量2.5g(55％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，3H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，11.55(bs，1H). 6-溴-2-甲基亞硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮的合成將間-氯-過(guò)苯甲酸(3.3g，19mmol)加入到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮(2.5g，9.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，將混合物室溫下攪拌24小時(shí)。用飽和碳酸鉀水溶液洗滌得到的溶液，然后濃縮，過(guò)濾沉淀的固體，用鹽酸水溶液洗滌，得到6-溴-2-甲基亞硫?；?3H-喹唑啉-4-酮。
得量0.4g(15％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.95(s，3H)，7.45(d，1H)，8.00(d，1H)，8.25(s，1H)，11.55(bs，1H). 6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成將6-溴-2-甲基亞硫?；?3H-喹唑啉-4-酮(0.4g，1.39mmol)加入到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(0.43g，1.4mmol)的DMF溶液中，在加熱至回流的同時(shí)，將混合物攪拌8小時(shí)。將水加入到得到的溶液中，濾出分離的沉淀物，從甲醇中重結(jié)晶，以合成2-275號(hào)化合物。
得量226mg(30％)，M+1＝529.21H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.80-1.90(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.80(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.65(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.42(d，1H)，7.70(d，1H)，7.95(d，1H). 7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成將氯磺?；惽杷狨?3.29mL，37.8mmol)溶解于硝基乙烷(45mL)中后，將混合物冷卻至-80℃。然后用10分鐘向其中滴加入4-氟苯胺(3.50g，31.5mmol)的硝基甲烷(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至0℃，加入三氯化鋁(5.33g，40.0mmol)。加熱回流30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(120mL)中。濾出沉淀的晶體，干燥得到7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。
得量3.72g(55％)，M+1＝217.0。
按參考實(shí)施例29中相同的方式，合成以下的2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮衍生物。
7-甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮得量4.24g(67％)，M+1＝213.0。
2-氨基-5-氟苯磺酰胺的合成將7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(3.00g，13.9mmol)懸浮于50％硫酸(90mL)中后，在130℃下將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，同時(shí)加入40％氫氧化鈉水溶液中和。將該水溶液減壓濃縮至200mL，濾出沉淀。然后將其懸浮于乙酸乙酯(100mL)中，濾出不溶解的部分。減壓濃縮濾液，干燥得到2-氨基-5-氟苯磺酰胺。
得量2.27g(86％)，M+1＝191.0。
按參考實(shí)施例30中相同的方式，合成以下的2-氨基-苯磺酰胺衍生物。
2-氨基-5-甲基苯磺酰胺得量＝958mg(55％)，M+1＝187.0。
2-溴-4，5-二甲基硝基苯的合成稱取10.02g的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(60.3mmol)置于裝備有磁力攪拌器的300mL圓底燒瓶中，然后加入30mL 48％的氫溴酸水溶液和30mL水，劇烈攪拌該混合物。該懸浮液為橙色。將該橙色懸浮液在冰水-鹽水浴中冷卻，然后向該懸浮液中滴加溶于24mL水中的4.422g亞硝酸鈉(64.1mmol)水溶液，同時(shí)保持液體溫度不超過(guò)5℃。滴加完畢后，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣芤?。將該溶液在冰水浴中攪拌?br> 然后，將30mL 48％的氫溴酸水溶液和11.85g溴化銅(I)(82.6mmol)置于1L裝備有磁力攪拌器的錐形燒瓶中，用5分鐘的時(shí)間滴加先前得到的棕色溶液，同時(shí)在冰水浴中冷卻和攪拌。滴加完畢后，將混合物在冰水浴中攪拌20分鐘，然后在劇烈攪拌下在80℃油浴中加熱。
1小時(shí)后終止加熱，室溫下攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并提取的有機(jī)層，用5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)減壓過(guò)濾除去干燥劑，濃縮濾液，得到黃棕色固體。該黃棕色固體經(jīng)硅膠柱層析(Hex∶EtOAc＝10∶1)，純化，得到淺棕色針狀晶體。將該棕色針狀晶體用己烷重結(jié)晶，得到黃色針狀晶體。得量6.637g(47.9％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
2-溴-4，5-二甲基苯胺的合成稱取1.006g的2-溴-4，5-二甲基硝基苯(4.375mmol)置于裝備有磁力攪拌器的100mL圓底燒瓶中，然后加入10mL 2-甲氧基乙醇和10mL水，攪拌該混合物生成懸浮液。向該懸浮液中加入2.799g(10.07mmol)的連二亞硫酸鈉后，在劇烈攪拌下，在100℃油浴中加熱。2.5小時(shí)后，將得到的微黃色懸浮液加熱并攪拌，同時(shí)加入10mL水直至不溶性部分消失，得到微黃色溶液。用5分鐘的時(shí)間，向該微黃色溶液中滴加10mL濃鹽酸，然后將混合物回流20分鐘。
然后，將反應(yīng)混合物的溫度冷卻至室溫，加入粉末狀碳酸鈉中和該反應(yīng)混合物，在pH約為7-8下分離微棕白色沉淀。將收集的沉淀物干燥，得到白色固體的目標(biāo)物質(zhì)(2-溴-4，5-二甲基苯胺)。
得量0.832g(95.0％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.13(6H，s)，6.59(1H，s)，7.16(1H，s)。
5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成按參考實(shí)施例29相同的方式，得到標(biāo)題化合物。
得量5.27g(83％)，M+1＝304.9。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.69(1H，s)，2.55(3H，s)，2.31(3H，s)。
7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成將5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(5.27g，17.3mmol)懸浮于甲醇(60mL)中，然后加入甲酸銨(5.45g，86.5mmol，5eq)，進(jìn)行氮取代反應(yīng)。然后加入10％鈀-碳粉末(1.84g，1.73mmol，10mol％)，將該混合物加熱其回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液在冰上冷卻，濾出沉淀的晶體并干燥得到標(biāo)題化合物。
得量3.66g(94％)，M+1＝227.0。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)。
2-氨基-5，6-二甲基苯磺酰胺的合成按參考實(shí)施例30相同的方式，得到標(biāo)題化合物。
得量1.98g(61％)，M+1＝201.1。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(2H，s)，2.39(3H，s)，2.10(3H，s)。
按參考實(shí)施例30-35相同的方式，用4-甲基-2-硝基苯胺為原料，合成2-氨基-6-甲基苯磺酰胺。
得量555mg(45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)δ2.48(3H，s)，6.12(2H，s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.04(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.0Hz)，7.19(2H，s)。
4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成將在參考實(shí)施例3中合成的4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(1.0g，4.30mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中后，將該溶液冷卻至0℃。向其中滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(844mg，4.73mmol)和咪唑(88mg，1.30mmol)的乙腈(10mL)溶液，室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。然后，向該反應(yīng)混合物中加入2-氨基-5-氟苯磺酰胺(981mg，5.16mmol)和二甲氨基吡啶(630mg，5.16mmol)，然后在80℃下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。向其中加入二異丙基碳二亞胺(0.662mL，4.30mmol)，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮，將殘留物溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(20mL)和飽和鹽水(20mL)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將減壓濃縮得到殘留物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3純化)，得到4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。
得量1.27g(69％)，M-Boc+2H＝331.1。
按參考實(shí)施例36中相同的方式，使用相應(yīng)的2-氨基苯磺酰胺衍生物，合成下列化合物。
4-氟-4-{[(7-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝133mg(56％)，M+1＝327.1。
4-氟-4-{[(8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝989mg(54％)，M-Boc+2H＝327.0。
4-氟-4-{[(7，8-二甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝121mg(42％)，M+1＝341.1。
7-氟-3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽的合成按參考實(shí)施例5中相同的方式，由4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。得量689mg(58％)，M+1＝331.0。
按參考實(shí)施例37中相同的方式合成下列化合物。
7-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝136mg(98％)，M+1＝327.1。
8-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝730mg(79％)，M+1＝327.0。
7，8-二甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽得量＝62mg(67％)，M+1＝341.1。
按實(shí)施例1中相同的方式，采用參考實(shí)施例37中用于獲得3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮鹽酸鹽衍生物的相應(yīng)反應(yīng)物，合成3-5、3-6、3-8、3-9、3-220、3-235、3-368、3-507、3-519和3-551號(hào)化合物。結(jié)果見(jiàn)表11中所示。
表11
試驗(yàn)化合物對(duì)表達(dá)CCR3細(xì)胞中嗜曙紅趨化原誘發(fā)的胞內(nèi)鈣濃度增加的抑制力的測(cè)定在下列方法中，采用穩(wěn)定表達(dá)CCR3受體的K562細(xì)胞測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)胞內(nèi)鈣濃度增加的抑制力。
將CCR3表達(dá)的K562細(xì)胞懸浮于含有10mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])的HBSS溶液(Hanks平衡鹽溶液，Gibco BRL)中，然后加入1mM Fura-2-乙酰氧基甲酯(Dojin Kagaku的產(chǎn)品)，將混合物在37℃下溫育30分鐘。然后使其在340nm和380nm處激發(fā)，監(jiān)測(cè)340/380比率以測(cè)定胞內(nèi)鈣濃度。采用人嗜曙紅趨化原(GenzymeTechne的產(chǎn)品)(0.5μg/ml)作為激動(dòng)劑，并通過(guò)測(cè)定嗜曙紅趨化原刺激前5分鐘用試驗(yàn)化合物處理CCR3表達(dá)的K562細(xì)胞的胞內(nèi)鈣濃度，并通過(guò)下列方程計(jì)算抑制率，確定試驗(yàn)化合物的抑制力。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A試驗(yàn)化合物處理后用嗜曙紅趨化原刺激時(shí)胞內(nèi)鈣濃度，B無(wú)刺激時(shí)胞內(nèi)鈣濃度，C不用試驗(yàn)化合物處理用嗜曙紅趨化原刺激時(shí)的胞內(nèi)鈣濃度。)測(cè)定本發(fā)明的環(huán)胺衍生物的抑制力，且下列化合物在濃度為2μM時(shí)，顯示出80％或80％以上的抑制力。
化合物號(hào)1-1-6化合物號(hào)2-1-3，210，211，227，228，275，283，290，291，299，302，511，513，596，600，604，607，610，613，619，628，636，648化合物號(hào)3-5，6，8，9，220，235，368，507，519，551[實(shí)施例5]對(duì)嗜曙紅趨化原結(jié)合CCR3表達(dá)的細(xì)胞膜部分的抑制力的測(cè)定將人的CCR3表達(dá)的L1.2細(xì)胞懸浮于測(cè)定緩沖液[RPMI 1640(無(wú)酚紅)、25mM HEPES(pH7.4)、0.1％NaN3、0.1％明膠、0.08％CHAPS]中，制成5×105/mL細(xì)胞懸浮液。制備用試驗(yàn)緩沖液稀釋的試驗(yàn)化合物的溶液，作為試驗(yàn)化合物溶液。制備用試驗(yàn)緩沖液稀釋至1μCi/mL的[125I]-標(biāo)記的人嗜曙紅趨化原(Amersham)的溶液，作為標(biāo)記配體溶液。將25μL試驗(yàn)化合物溶液、25μL標(biāo)記配體溶液和50μL細(xì)胞膜部分懸浮液依次分散于覆蓋有0.5％BSA的96孔微量滴定板(Falcon)的各孔中，攪拌(100μL反應(yīng)溶液)，在25℃下進(jìn)行溫育90分鐘。
反應(yīng)完畢后，采用含有在0.5％聚乙烯亞胺溶液中沉浸的濾器的96孔濾器板(Millipore)過(guò)濾反應(yīng)混合物，用150μL冷卻的洗滌緩沖液(測(cè)定緩沖液+0.5M NaCl)洗滌濾器4次(加入150μL冷卻的洗滌緩沖液后進(jìn)行過(guò)濾)。將濾器吹干，然后向每孔中加入25μL液體閃爍劑(MicroScient-O，Packard)，通過(guò)Top計(jì)數(shù)器(Packard)測(cè)定濾器各膜部分結(jié)合的放射活性。
將減去代替試驗(yàn)化合物而加入的100ng未標(biāo)記人嗜曙紅趨化原的數(shù)目作為非特異性吸收，計(jì)算試驗(yàn)化合物對(duì)人嗜曙紅趨化原結(jié)合到CCR3細(xì)胞膜部分的抑制力，將未加入試驗(yàn)化合物的數(shù)目作為100％。
抑制力(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A加入試驗(yàn)化合物時(shí)的數(shù)目，B加入100ng未標(biāo)記人嗜曙紅趨化原時(shí)的數(shù)目，C單獨(dú)加入[125I]-標(biāo)記的人嗜曙紅趨化原時(shí)的數(shù)目。)[實(shí)施例6]試驗(yàn)化合物對(duì)CCR3表達(dá)細(xì)胞的嗜曙紅趨化原誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移的抑制力的測(cè)定通過(guò)下列方法，采用穩(wěn)定表達(dá)CCR3受體的L1.2細(xì)胞測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)細(xì)胞遷移的抑制力。
將試驗(yàn)化合物懸浮于含有RPMI 1640(Gibco BRL)0.5％BSA的溶液中，加入作為激動(dòng)劑的人嗜曙紅趨化原(Genzyme Techne的產(chǎn)品)(20ng/mL)，然后將混合物置于一趨化性室的較低間隔內(nèi)(Neuro Probe，Inc.)，在較高間隔內(nèi)插入專用的過(guò)濾器。向較高的間隔內(nèi)加入相同的試驗(yàn)化合物和CCR3表達(dá)的L1.2細(xì)胞，在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)2小時(shí)。
反應(yīng)完畢后，用篩查血液染色溶液(DiffQuick，Kokusai Shiyaku Co.，Ltd.)將專用的濾器染色，測(cè)定550nm處吸收度，根據(jù)下列公式計(jì)算抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A用試驗(yàn)化合物處理后嗜曙紅趨化原刺激CCR3表達(dá)的L1.2細(xì)胞時(shí)的細(xì)胞遷移，B無(wú)刺激時(shí)的細(xì)胞遷移，C不用試驗(yàn)化合物處理用嗜曙紅趨化原刺激時(shí)的細(xì)胞遷移。)經(jīng)測(cè)定多個(gè)作為實(shí)施例5和6中試驗(yàn)化合物的本發(fā)明化合物，發(fā)現(xiàn)其抑制力基本與實(shí)施例4中化合物的抑制力相同。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的式(I)代表的化合物顯示抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)結(jié)合其靶細(xì)胞的活性以及抑制CCR3配體(如嗜曙紅趨化原)結(jié)合其靶細(xì)胞的生理學(xué)作用，因此可用作CCR3拮抗劑，例如，用作至少部分病因是CCR3配體如嗜曙紅趨化原與靶細(xì)胞上的CCR3結(jié)合引起的疾病的治療和/或預(yù)防的藥物。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物 其中R1代表苯基、C3-C8環(huán)烷基或具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子的芳族雜環(huán)基，R1的苯基或芳族雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠合環(huán)，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；趸2-C7烷?；被1-C6烷基磺?；3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基可未被取代或被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；2-C7N-烷基氨基甲?；?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；⑶杌?、三氟甲基、鹵素和叔丁氧基羰基氨基，前提是當(dāng)R1是C3-C8環(huán)烷基時(shí)，所述取代基不包括氨基、單(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整數(shù)；R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲?；Ⅳ然?、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或單鍵；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨(dú)立代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺?；⑵S基、芐氧基、苯甲?；被⒓柞；?、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷?；被?、C4-C10環(huán)烷?；被?、C3-C7鏈烯?；被?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺?；被?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；-苯基氨基甲?；-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；⑦哙せ驶?、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺?；?、(甲?；?氨基、(硫代甲?；?氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的以上所提基團(tuán)各自獨(dú)立可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亞烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、單(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷?；?哌啶基、C3-C7內(nèi)酰胺基、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲?；?、C2-C7烷?；被?、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羥基、苯甲?；?、氰基、三氟甲基、鹵素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺?；碗s環(huán)或芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)或芳族雜環(huán)具有1-3個(gè)選自作為雜原子的氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代；以及R8代表氫或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素；羥基；氰基；硝基；羧基；氨基甲?；?；巰基；胍基；C3-C8環(huán)烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；苯基，其中苯基可未被取代或被一個(gè)或更多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芐氧基的取代基取代；苯氧基；芐氧基；芐氧基羰基；C2-C7烷?；?；C2-C7烷氧基羰基；C2-C7烷酰基氧基；C2-C7烷?；被?；C2-C7N-烷基氨基甲?；?；C2-C6烷基磺?；?；氨基；單(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基和脲基。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-SO2-。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CO-。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CH2-。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為-CS-。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X為單鍵。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-(R4)C＝C(R5)-。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-S-。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y為-NR8-。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1為取代的或未取代的苯基。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2為氫。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3為氫。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求2的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求3的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求4的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求6的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y為-(R4)C＝C(R5)-，R1為取代的或未取代的苯基，R2為氫，R3為氫，q＝0，r＝0以及p＝1。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷?；被1-C6烷基磺?；被?、氨基甲?；?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺?；?。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6N-烷基氨磺?；?。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，且獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
24.一種具有CCR3拮抗作用的藥用組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
25.一種用于預(yù)防和/或治療任何與CCR3相關(guān)疾病的組合物，它包含作為其有效成分的根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C1-C6烷基加成物。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為過(guò)敏性疾病。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述過(guò)敏性疾病為支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為炎性腸道疾病。
29.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求25的預(yù)防和/或治療組合物，其中所述疾病為嗜曙紅細(xì)胞增多癥、嗜曙紅細(xì)胞腸胃炎、嗜曙紅細(xì)胞腸病、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫、嗜曙紅細(xì)胞膿皰性毛囊炎、嗜曙紅細(xì)胞肺炎或嗜曙紅細(xì)胞白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供具有抑制CCR3配體與在靶細(xì)胞上的CCR3結(jié)合活性的低分子化合物，即CCR3拮抗劑。本發(fā)明還提供下式(I)代表的4，4－(二取代的)哌啶衍生物化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成物或其藥學(xué)上可接受的C
文檔編號(hào)A61P37/08GK1665804SQ03814528
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者松本由之, 今井穣, 澤井善行, 竹內(nèi)進(jìn), 中西顯伸, 南園邦夫, 橫山朋典 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社