專利名稱：硫代－2－羥基吲哚衍生物在治療皮膚病中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療皮膚病，包括痤瘡和多毛癥的方法，和使用含有小分子的組合物調(diào)理皮膚的方法。
考慮到迄今為止大量的確診的皮膚病數(shù)目，人們已經(jīng)進(jìn)行了與治療這樣的疾病有關(guān)的大量研究。盡管許多皮膚病不被認(rèn)為是危險的，但如果不進(jìn)行治療可以導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的傷疤。
有許多已知的治療方法來減輕皮膚病癥狀，包括口服、靜脈注射和局部使用含有活性劑的組合物，以及手術(shù)的方法，例如激光療法。然而，這樣的治療可以導(dǎo)致使人厭惡的的副作用，傾向于抑制病癥而不是洽愈病癥，是昂貴的，和/或造成疾病惡化。
本領(lǐng)域一直需要找到用于減輕癥狀和/或消除皮膚病的替代方法和用于調(diào)理皮膚的方法。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供治療皮膚病的方法，包括向哺乳動物遞送一種含有式I化合物或其互變異構(gòu)體和生理學(xué)上合適載體的組合物的步驟，其中式I是 更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種治療痤瘡的方法，包括向哺乳動物遞送一種含有式I化合物的組合物的步驟。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療多毛癥的方法，包括向哺乳動物遞送一種含有式I化合物的組合物的步驟。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種用于調(diào)理哺乳動物皮膚的方法，該方法包括向哺乳動物遞送含有式I化合物的組合物的步驟。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明中作更進(jìn)一步的描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療皮膚病的方法，包括在一種給藥方案中向哺乳動物遞送包含式I化合物的組合物。
優(yōu)選，按照本發(fā)明治療的哺乳動物患者是人類，且更優(yōu)選女性。
術(shù)語“互變異構(gòu)體”是用來描述可以以多于一種同分異構(gòu)形式存在的化合物。
術(shù)語“皮膚”是用來描述哺乳動物形體的外膜，包括但不限于表皮，真皮，和皮下組織。典型地，皮膚可以包括其它部分，例如毛囊和汗腺。
術(shù)語“痤瘡”是用來包括其中皮膚毛孔變得阻塞和/或由此發(fā)炎的任何皮膚病癥。術(shù)語痤瘡包括但不限于淺表性痤瘡，包括粉刺，炎性丘疹，淺表性囊腫和膿皰；和深度痤瘡，包括深度發(fā)炎部位和充滿膿汁的囊腫。具體的痤瘡病癥可以包括，但不局限于，尋常痤瘡、痤瘡粉刺、丘疹痤瘡、經(jīng)前痤瘡、青春期前的痤瘡、中毒性痤瘡(acnevenenata)、化妝性痤瘡(acne cosmetica)、潤發(fā)油痤瘡、清潔劑痤瘡(acnedetergicans)、表皮脫落性痤瘡(acne excoriee)、格蘭氏陰性痤瘡、紅斑痤瘡、須部假性毛囊炎、毛囊炎、口周皮炎和hiddradenitissuppurativa。
術(shù)語“多毛癥”是描述一種皮膚病癥，其中在通常沒患有毛發(fā)過量生長的身體部位觀察到毛發(fā)的過度生長。
可以按照本發(fā)明的方法來治療許多皮膚病，包括毛囊和皮脂腺皮膚病。優(yōu)選，可以按照本發(fā)明來治療皮膚病例如痤瘡和多毛癥，還有其它的皮膚病。
其它皮膚病包括皮膚干燥/皮膚皸裂，seboria，牛皮癬，或脫發(fā)。本發(fā)明也可用于治療受環(huán)境條件影響的皮膚。
I.用于本發(fā)明方法的化合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括式I化合物的遞送，式I化合物的制備方法在US專利No.6,355,648和國際專利公開說明書No.WO 00/66555中作出了描述，并在此引入作為參考。式I化合物具有下面的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或R1和R2相連形成選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1到4的整數(shù)；n是1到5的整數(shù)；p是1到4的整數(shù)；或R1和R2形成與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O、或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6鏈烯基、取代的C3到C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基，和取代的C1到C3氨基烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；R5選自a)、b)和c)
a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；b)包含1、2、或3個選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子且具有一個或兩個選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的獨(dú)立取代基的五或六元雜環(huán)；RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述部分被選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3個取代基任選取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳酰基、取代的芳?；?、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、烷基、取代的烷基、?；⑷〈孽；?、芳?；?、取代的芳?；?、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；或CR8R9包括具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
在某些實(shí)施方案中，R8和R9選自取代的或未取代C1-C6烷基。
在一個實(shí)施方案中，在式I化合物中 R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H；R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的酰基、芳?；⑷〈姆减；⒒酋；腿〈幕酋；?；其它的取代基如以上所定義，和其藥學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
在另一個實(shí)施方案中，在式I化合物中 R1和R2相連形成選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)。在某些實(shí)施方案中，環(huán)具有下面的結(jié)構(gòu) 在式I化合物的一個實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2相連形成環(huán)時，R3是H；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；其它取代基如以上所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物、或前體藥物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在式I化合物中，R3是H；Q1是S或NR7；R7選自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；⒎减；?、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、取代的?；?、芳?；?、取代的芳?；?、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物是式II的化合物
其中R11選自H、酰基、取代的?；⒎减；?、取代的芳?；⒒酋；腿〈幕酋；?；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)，和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基，和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基，和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。優(yōu)選，R5是五元環(huán)(ii)且U是O或S。
在又另一個實(shí)施方案中，化合物是式III的化合物 其中R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)，和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。優(yōu)選，R5是五元環(huán)(ii)且U是O或S。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物是式IV的化合物
其中R8選自H、CO2R10、?；⑷〈孽；⒎减；⑷〈姆减；?、烷基、取代的烷基和CN；R10是C1到C3烷基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；
X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。優(yōu)選，R5是五元環(huán)(ii)且U是O或S。
在另一個實(shí)施方案中，化合物是式V的化合物 R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。優(yōu)選，R5是五元環(huán)(ii)且U是O或S。
在又另一個實(shí)施方案中，化合物是5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮，3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈，4-1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代芐腈，
4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫酰胺，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)1H-吡咯-2-腈，5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈，5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H1吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H ]吲哚]-2(1H)-硫酮，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代芐腈，5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈，5-(3-甲氧基苯基-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟代芐腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈，5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈，5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈，5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈，5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2-噻吩腈，5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H ]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈，5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟代芐腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈，5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1 H)-硫酮，5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺，N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺，5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H ]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-5-氟代芐腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧亞胺基)-5′-基)-2-噻吩腈，3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲酰亞胺酰胺(benzenecarboximidamide)，N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰亞胺酰胺(thiophenecarboximidamide)，N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲酰亞胺酰胺，N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲酰胺，5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈(cyanamide)，5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亞基氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈，4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。優(yōu)選，化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或互變異構(gòu)體，或其藥學(xué)可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物、或前體藥物。
按照本發(fā)明使用的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并可因此產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對映體。當(dāng)不考慮立體化學(xué)來表示化合物時，化合物可以包括旋光異構(gòu)體和非對映體；外消旋體和拆分了的對映體純的R和S立體異構(gòu)體；R和S立體異構(gòu)體的其它混合物；和其藥學(xué)可接受的鹽。
本文中使用的術(shù)語“烷基”指的是具有約1到約8個碳原子，優(yōu)選約1到約6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵且含有約2到約8個碳原子的直鏈和支鏈烴基。優(yōu)選，術(shù)語鏈烯基是指具有1個或2個碳-碳雙鍵且具有2到約6個碳原子的烴基。本文中使用的術(shù)語“炔基”指的是具有一個或多個碳-碳三鍵且含有約2到約8個碳原子的直鏈和支鏈烴基。優(yōu)選，術(shù)語炔基是指具有1個或2個碳-碳三鍵且具有2到約6個碳原子的烴基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”是指分別具有一個或多個取代基的烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)，取代基包括但不限于鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基，雜環(huán)、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和芳硫基，這些基團(tuán)可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“?；笔侵隔驶〈?，即C(O)(R)基團(tuán)，其中R是直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)，包括但不限于烷基、鏈烯基和炔基。優(yōu)選，R基團(tuán)具有1到約8個碳原子，且更優(yōu)選具有1到約6個碳原子。術(shù)語“取代的酰基”是指被1個或多個基團(tuán)包括鹵素、CN、OH和NO2所取代的?；?br> 本文中所使用的術(shù)語“芳基”是指可以包括單環(huán)、或多個稠合或連接在一起的芳香環(huán)的芳香系，其中至少稠合的或連接在一起的環(huán)的一部分形成共軛的芳香系。芳基包括，但不局限于，苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。
術(shù)語“取代的芳基”是指被一個或多個取代基取代的芳基，取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，這些基團(tuán)可以被任選取代。優(yōu)選，取代的芳基是被1到約4個取代基取代的芳基。
本文中所使用的術(shù)語“雜環(huán)的”是指穩(wěn)定的4到7元飽和的、部分不飽和的或全部不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)具有碳原子和一個或多個包括氮、氧和硫原子的雜原子。優(yōu)選，在環(huán)骨架上雜環(huán)具有約1到約4個雜原子。當(dāng)雜環(huán)在環(huán)的骨架上含有氮或硫原子時，氮或硫原子可以被氧化。術(shù)語“雜環(huán)的”也指其中雜環(huán)被稠合到芳基環(huán)上的多環(huán)。雜環(huán)可以通過雜原子或碳原子與芳基環(huán)連接，只要得到的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。
各種雜環(huán)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含有混合雜原子環(huán)、含有稠合雜原子的環(huán)及其結(jié)合體。含氧的環(huán)包括但不局限于呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧六環(huán)基(dioxinyl)環(huán)。含氮環(huán)包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜基、三嗪基、吡咯烷基和氮雜基環(huán)。含硫環(huán)包括但不限于噻吩基和二硫雜環(huán)戊烯基(dithiolyl)環(huán)。含有混合雜原子的環(huán)包括，但不局限于，氧硫雜環(huán)戊烯基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁三唑基，二噁唑基，噁噻唑基，氧硫雜環(huán)戊烯基，噁嗪基，噁噻嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，氧雜環(huán)庚烯基，硫雜環(huán)庚烯基，和二氮雜基環(huán)。稠合的含有雜原子的環(huán)包括，但不局限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，苯并吖唑基，嘌呤啶基，吡喃并吡咯基，異吲哚基，吲哚并噁嗪基，苯并噁唑基，苯鄰甲內(nèi)酰胺基，苯并吡喃基，喹啉基，異喹啉基，苯并二嗪基(benzodiazonyl)，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，氧氮雜萘基，呫噸基，吖啶基，和嘌呤基環(huán)。
本文中使用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”是指具有一個或多個取代基的雜環(huán)基團(tuán)，取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，這些基團(tuán)可以被任選取代。優(yōu)選，取代的雜環(huán)基團(tuán)是被1到4個取代基取代的。
本文中所使用的術(shù)語“芳酰基”是指與苯基或雜環(huán)基團(tuán)相鍵合的羰基取代基。優(yōu)選，芳?；碾s環(huán)基團(tuán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯硫基、2-嘧啶基和4-嘧啶基。術(shù)語“取代的芳?；笔侵副?個或多個基團(tuán)包括但不限于鹵素、CN、OH和NO2所取代的芳?；?br> 本文中所使用的術(shù)語“硫代烷基”可以與術(shù)語“硫代烷氧基”互換使用，兩者都涉及S(烷基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過硫原子，并且烷基可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“芳硫基”是指S(芳基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過硫原子，并且芳基可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指O(烷基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過氧原子，并且烷基可以被任選取代。本文中使用的術(shù)語“芳氧基”是指O(芳基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過氧原子，并且芳基可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過羰基部分的碳原子，并且烷基可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基團(tuán)，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過羧基部分的碳原子，并且烷基可以被任選取代。
本文中使用的術(shù)語“氨基烷基”不僅指仲胺，而且還指叔胺，其中的聯(lián)結(jié)點(diǎn)是通過氮原子，并且烷基可以被任選取代。烷基可以是相同的或不同的。
本文中所使用的術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的化合物包括本文中所提供的結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)形式，其以圖示結(jié)構(gòu)的生物活性為特征。此外，本發(fā)明的化合物可以以衍生自藥學(xué)或生理學(xué)可接受的酸、堿、堿金屬和堿土金屬的鹽的形式使用。
生理學(xué)可接受的酸包括那些衍生自無機(jī)和有機(jī)酸的酸。本領(lǐng)域的許多無機(jī)酸是已知的，包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，還有其它的酸。類似地，各種有機(jī)酸是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄醛酸、馬來酸、糠酸、富馬酸、檸檬酸、谷氨酸、安息香酸、氨茴酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic、甲磺酸、乙磺酸、panthenoic、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、藻朊酸和半乳糖醛酸，還有其它的酸。
生理學(xué)可接受的堿包括那些衍生自無機(jī)和有機(jī)堿的堿。許多無機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的，包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀，鈉和鋅的硫酸鹽或磷酸鹽化合物，還有其它的堿。許多有機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因，還有其它的堿。
生理學(xué)可接受的堿金屬鹽和堿土金屬鹽包括，但不限于，以酯和氨基甲酸鹽形式存在的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。還可以使用其它常規(guī)的“前體藥物”型式，當(dāng)以這樣的型式遞送時，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘牟糠帧?br> 用于本發(fā)明的式I的化合物可以按照下面舉例說明的反應(yīng)路線來制備。
反應(yīng)路線1 按照反應(yīng)路線1，可以將可商業(yè)購買的羥吲哚3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下、在降低溫度下(大約-20℃)在惰性溶劑(例如THF，乙醚)中、在氯化鋰或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的存在下用強(qiáng)有機(jī)金屬堿(例如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅胺化鉀)處理(Kende等人，Synth Commun，12，1，1982)。然后將得到的二價陰離子用過量的親電試劑例如鹵代烷，優(yōu)選碘化物處理。如果R1和R2是相連的，例如在位置3含有螺環(huán)的產(chǎn)物4，那么親電試劑應(yīng)該是雙官能團(tuán)的，即二碘化物。隨后在乙酸鈉的存在下，在乙酸中(可根據(jù)需要加入有機(jī)共溶劑例如二氯甲烷)用溴平穩(wěn)地將4溴化，得到芳基溴5。在合適的溶劑(例如THF，二甲氧基乙烷，丙酮，乙醇或甲苯)中、在室溫下、在惰性氣氛(氬氣，氮?dú)?保護(hù)下、溴化物5可以與鈀鹽與反應(yīng)(例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀)。然后將混合物用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯、和在水中的堿(碳酸鈉，三乙胺，磷酸鉀)或無水條件下的氟化物源(氟化銫)處理。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化所需產(chǎn)物6。
在室溫到溶劑的回流溫度之間的溫度下，在合適的有機(jī)溶劑(吡啶，THF，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)中，使二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawessen′s試劑或五硫化亞磷(phosphorous pentasulfide)反應(yīng)，可以得到硫代羰基衍生物7。還可以使用助劑，例如碳酸氫鈉。
如果R1和R2是不同的，那么可以通過3的二價陰離子與一當(dāng)量的親電試劑R1-X(X＝離去基團(tuán)，例如碘)反應(yīng)制備中間體4。然后分離得到的單烷基化化合物，并用R2-X在反應(yīng)條件下再烷基化，或者，在原位與R2-X進(jìn)行第二次烷基化?；蛘撸绻枰漠a(chǎn)物7含有R2＝H，那么可采用后面的步驟分離單烷基化的中間體。
反應(yīng)路線2 用其它方法也能有效的將懸掛的芳基或雜芳基Ar偶合到2-羥基吲哚平臺上，例如在鈀或鎳催化劑的存在下，化合物5與芳基或雜芳基錫烷、芳基或雜芳基鋅、或芳基或雜芳基鹵化鎂的反應(yīng)(反應(yīng)路線2)。所需的如上所述的芳基或雜芳基-金屬化物是通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成的。
按照反應(yīng)路線3還可將其它官能團(tuán)裝配到二氫吲哚平臺的3-位上。將未取代的二氫吲哚8氧化，優(yōu)選在中性或酸性條件(例如在回流下的干燥的二氧六環(huán)中的二氧化硒)下，可得到靛紅9。在脫水條件下，用醇和酸催化劑可以將化合物9進(jìn)一步的官能化，得到縮酮11?；蛘哒f，9和第二個酮在適宜條件下(哌啶在甲苯中，在回流下；或TiCl4/Zn在THF中，在回流下)的反應(yīng)，可得到亞烷基衍生物11。靛紅9和格氏試劑或有機(jī)鋰反應(yīng)得到叔醇12(R＝H)。然后通過烷基化或?；椒?，將這些醇進(jìn)一步的官能化。
反應(yīng)路線3 在室溫到溶劑的回流溫度下，在合適的有機(jī)溶劑中(吡啶THF，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)，二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawessen′s試劑或五硫化亞磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物7。還可以使用助劑，例如碳酸氫鈉。
反應(yīng)路線4 制備的另一個方式是，在室溫到溶劑的回流溫度下，在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下，在合適的有機(jī)溶劑中(吡啶，THF，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)，使化合物5與Lawessen′s試劑或五硫化二磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物13。在無水溶劑(例如THF，Et2O)中，使溴化物13與強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅胺化鈉，氫化鉀)反應(yīng)，而后在低溫下(-50到-20℃)與正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，而后經(jīng)過三烷基硼酸酯(三甲基或三異丙基硼酸酯)酸化處理一段合適的時間后，得到硼酸14(反應(yīng)路線4)。然后在四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀的鈀催化條件下，在堿(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶劑(甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷)條件下，使化合物14與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽、或芳基或雜芳基氟磺酸鹽反應(yīng)，得到所需要的化合物7。
或者，在四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀的鈀催化條件下，在堿(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶劑(丙酮/水，甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷)條件下，使化合物13與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽、或芳基或雜芳基氟磺酸鹽反應(yīng)，得到所需要的化合物7。
反應(yīng)路線5 在無水溶劑(例如THF，Et2O)中，用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅胺化鈉，氫化鉀)處理溴化物5，而后在低溫(-50到-20℃)下與正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，接著經(jīng)過三烷基硼酸酯(三甲基或三異丙基硼酸酯)酸化處理一段合適的時間后，得到硼酸15(反應(yīng)路線5)。然后在四(三苯基膦)鈀(0)的鈀催化條件下，在堿(NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，三乙胺，CsF)、溶劑(甲苯/EtOH/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無水二甲氧基乙烷)條件下，化合物15與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽、或芳基或雜芳基氟磺酸鹽反應(yīng)，得到所需要的化合物6。
另一個策略是，從化合物5制備有機(jī)鋅或鎂試劑，并在鈀催化條件下，在原位與芳基或雜芳基溴化物、芳基或雜芳基碘化物、芳基或雜芳基三氟甲烷磺酸鹽、芳基或雜芳基氟磺酸鹽反應(yīng)，得到化合物6。這樣的有機(jī)鋅或鎂化合物可以通過在無水溶劑(例如THF，Et2O)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅胺化鈉，氫化鉀)處理溴化物7、而后在低溫下(-50到-20℃)與正丁基鋰和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)、然后再與無水氯化鋅或溴化鎂反應(yīng)一段合適時間來制備。
在合適的有機(jī)溶劑(吡啶，THF，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯)中，在室溫到溶劑回流溫度下，在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下，使二氫吲哚-2-酮衍生物6與Lawesson′s試劑或五硫化亞磷反應(yīng)，得到硫代羰基衍生物15。還可以使用助劑，例如碳酸氫鈉。
反應(yīng)路線6 按照反應(yīng)路線6，硫代酰胺衍生物7可以被轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌费苌?6(Wrobel等人，J.Med.Chem.，1989，2493)。
這樣，使硫代酰胺7(Pg＝H，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，芐基等等)與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)，而后與親核試劑(硝基甲烷，氨腈，三氟甲烷磺酰胺，Meldrum′s酸等等)反應(yīng)，接著在合適的條件下(例如對于Pg＝2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基用在THF中的四丁基銨氟化物)除去保護(hù)基，得到烯胺衍生物16。用于這兩步反應(yīng)的合適的溶劑選自二氯甲烷、THF、二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷，并且反應(yīng)可以在-78℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下及在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行。
反應(yīng)路線7 按照反應(yīng)路線7，在合適的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異丙基乙胺，或碳酸鋰、鈉、鉀或銫)的存在下，在合適的有機(jī)溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二氧六環(huán)或乙腈)中，在-78℃到溶劑的沸點(diǎn)之間的溫下，用烷基化劑例如碘甲烷、碘乙烷、2，4-二硝基氟苯、或4-硝基氟苯處理中間體7，然后得到硫代亞氨基乙醚17。隨后，在合適的溶劑(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO，和任選在助劑例如叔胺堿或乙酸鈉或鉀的存在下)中，在-78℃到溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，中間體17與羥胺或羥胺的酸鹽(例如鹽酸鹽)反應(yīng)，得到N-羥基脒18。
類似地，在合適的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異丙基乙胺，或碳酸鋰、鈉、鉀或銫)或Lewis酸(例如三氟化硼乙醚絡(luò)合物、鉛II鹽、四氯化鈦、鎂II鹽或銀鹽)的存在下，在對所選擇的堿或Lewis酸相容的溶劑中(例如DMF、THF、DMSO、二氧六環(huán)或乙腈、氯仿、苯、甲苯或二氯甲烷)，用碳親核試劑例如丙二酸鹽衍生物(例如丙二腈，氰基乙酸酯，硝基乙酸酯或丙二酸鹽)處理中間體17，得到加合物19。如果在加合物19中的R3基團(tuán)是羧酸酯，那么可以將其用例如碘化鈉在DMSO中、在室溫到所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下處理，直接脫羧基，得到烯胺衍生物20?；蛘?，可首先通過在合適的溶劑(例如THF、二氧六環(huán)乙腈、甲醇或乙醇)中，用含水的堿(例如氫氧化鋰、鈉或鉀)處理，將酯水解成羧酸，而后在酸(例如鹽酸或硫酸)的存在下、在合適的溶劑(例如乙腈、THF、二氧六環(huán))中通過脫羧得到衍生物20。
或者，可以通過在THF中與堿例如氫化鈉或鉀反應(yīng)、而后用二硫化碳處理來制備羧酸的黃原酸酯。隨后，在高溫下、在溶劑例如苯或甲苯中、在惰性的氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下、在自由基引發(fā)劑例如過氧化苯甲酰或偶氮雙異丁腈的存在下，與三丁基氫化錫反應(yīng)得到產(chǎn)物20。
反應(yīng)路線8 以反應(yīng)路線8說明合成產(chǎn)物18的另一個替代方案。在合適的堿(例如胺堿例如吡啶、三乙胺或二-異丙基乙胺，或碳酸鋰、鈉、鉀或銫)的存在下，在合適的有機(jī)溶劑(例如DMF、THF、DMSO、二氧六環(huán)或乙腈)中，在-78℃到溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用烷基化劑例如碘甲烷、碘乙烷、2，4-二硝基氟苯、或4-硝基氟苯處理溴化物13(還可以采用相應(yīng)的氯化物，碘化物或三氟甲磺酸酯)，得到亞胺基硫醚21。隨后，在合適的溶劑(例如但不局限于吡啶甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、THF或DMSO和任選地在助劑例如叔胺堿或乙酸鈉或鉀的存在下)中，在-78℃到溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，中間體21與羥胺或羥胺的酸鹽(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽)反應(yīng)，得到N-羥基脒22。然后用可配伍的基團(tuán)(例如二芐醚、酰基衍生物、四氫吡喃基醚、甲氧基甲醚、甲硅烷基醚)保護(hù)中間體22，得到衍生物23?；蛘?，可以將化合物21直接與保護(hù)的羥胺衍生物(選自、但不局限于、如上所述的保護(hù)基)反應(yīng)直接得到衍生物23。然后在合適的溶劑(例如THF，二甲氧基乙烷，丙酮，乙醇或甲苯)中、在室溫下、在惰性氣氛(氬氣，氮?dú)?下，使化合物23與鈀鹽反應(yīng)(例如四(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀)。然后用芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯、和在水中的堿(碳酸鈉，三乙胺，磷酸鉀)或無水條件下的氟化物源(氟化銫)處理反應(yīng)混合物，并將反應(yīng)混合物加熱到所用溶劑的沸點(diǎn)。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化所需產(chǎn)物24。
在由保護(hù)基的性質(zhì)所指定的條件下，將化合物24脫保護(hù)。例如，如果保護(hù)基是二芐醚，那么在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，用三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘化物處理保護(hù)基，得到化合物18。除去二芐醚的其它方法包括在鈀催化劑存在下的氫化(氫氣或其它氫源，例如環(huán)已二烯或甲酸銨)。在室溫到所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，適用于這種方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二氧六環(huán)。如果保護(hù)基是乙縮醛衍生物(四氫吡喃基或甲氧基甲基醚)，那么水解可以在溶劑例如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)或乙腈中，在酸性條件下(鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂)進(jìn)行。如果保護(hù)基是?；苌?例如乙酸鹽或苯甲酸鹽)，那么可以在溶劑例如醇類、THF、二氧六環(huán)或乙腈中，在室溫和所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，在如上所述的酸性條件或堿性條件(氫氧化鋰、鈉或鉀)下進(jìn)行水解。如果保護(hù)基是甲硅烷基醚，那么可以通過在溶劑例如醇、THF、二氧六環(huán)或乙腈中，在室溫和所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，通過在如上所述的酸性條件下水解中間體24、或?qū)⒒衔?4與氟化物源(例如氟化鉀、氟化銫或四丁銨氟化物)接觸來制備化合物18。氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥帐潜匾摹?br> 合成化合物18的另一種方法是將保護(hù)的N-羥基脒23轉(zhuǎn)化為硼酸或硼酸酯(通過鹵化鋰交換，而后用三異丙基硼酸鹽淬滅，或鈀催化下與二硼頗哪醇酯偶合)，然后在先前描述的合適的鈀催化體系的存在下，將硼酸或酯衍生物與芳基氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸鹽偶合。隨后按照反應(yīng)路線8所描述的進(jìn)行脫保護(hù)，得到所需要的化合物18。
反應(yīng)路線9 按照反應(yīng)路線9，在還原條件(例如催化氫化，在鐵/乙酸或肼-蘭尼鎳)下處理N-羥基脒18，可得到中間體25。在室溫和所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，適用于這種方法的溶劑包括甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯和二氧六環(huán)。可在標(biāo)準(zhǔn)條件下保護(hù)仲氮(叔丁基氨基甲酸鹽作為非限制實(shí)施例)得到化合物26。然后可在合適的溶劑(THF、乙腈或DMF，任選地在堿例如吡啶或氫化鈉或叔丁醇鉀存在下)中，使化合物26與親電的氰化試劑(例如溴化氰、N-氰基苯并三唑或溴化氰/4-二甲基氨基吡啶絡(luò)合物)反應(yīng)，得到所需要的化合物27。在某些情況下，氰化步驟可以伴隨著仲氮保護(hù)基的除去而發(fā)生，如果沒有在原位發(fā)生脫保護(hù)，那么需要進(jìn)一步的水解步驟。
化合物27的替代的合成方法可在反應(yīng)路線8中的化合物18之后接著進(jìn)行，其中可以使N-氰基脒溴化物28(采用類似于反應(yīng)路線9所示的反應(yīng)策略從化合物22制備得到)與合適的、假定的芳基硼酸或硼酸酯偶合得到化合物27。在另一個方案中，可以將中間體28轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的硼酸或硼酸酯，并在Suzuki或Suzuki類型的鈀存在下，與合適的、假定的芳基溴偶合。
II.本發(fā)明的制劑可以將本文中所描述的式I化合物配制成適用于藥學(xué)有效量的一種或多種式I化合物所需要的遞送途徑的任何形式。例如，通過例如口服的、皮膚的、透皮的、支氣管內(nèi)的、鼻內(nèi)的、靜脈注射的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腸胃外的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、陰道的、直腸的、舌下的、顱內(nèi)的、硬膜外的、氣管內(nèi)的途徑或通過持續(xù)釋放遞送本發(fā)明的組合物。優(yōu)選，口服遞送。
按照本發(fā)明所用的化合物的藥學(xué)有效量可以根據(jù)具體化合物、遞送方式、皮膚病癥的嚴(yán)重程度和用于制劑中的其它活性組分而加以改變。可以調(diào)節(jié)給藥方案以提供最理想的治療效應(yīng)。可以每天遞送若干分開的劑量，例如，以一天2到4次的分開的劑量遞送，或可以遞送單一劑量。然而可以由治療情況的急迫程度來相應(yīng)地減少或增加劑量。
優(yōu)選，以每天、每周或每月為基礎(chǔ)遞送，且更優(yōu)選每天遞送。根據(jù)遞送周期，可以減少或增加每天的劑量。
式I的化合物可以以約0.1到約500毫克的日劑量加以遞送，更優(yōu)選約0.1到約100毫克，最優(yōu)選約0.1到約50毫克。式I的化合物可以與一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，包括但不限于與本發(fā)明的組合物相容的固體和液體載體聯(lián)合使用。這樣的載體還可以包括助劑、糖漿、酏劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、成粒劑、崩解劑、軟化劑和它們的混合物。
助劑可以包括，但不限于，增香劑、著色劑、防腐劑和輔助抗氧化劑，抗氧化劑可以包括維生素E、抗壞血酸、2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)和丁基化羥基茴香醚(BHA)。
酏劑(Elixers)和/或糖漿可以由可接受的甜味劑例如糖、糖精或生物甜味劑，增香劑和/或溶劑來制備。在一個實(shí)施方案中，糖漿可以含有約10到約50％的糖漿載體。在另一個實(shí)施方案中，酏劑可以含有約20到約50％的乙醇載體。
稀釋劑可以包括可以使化合物分散、溶解或結(jié)合于其中的物質(zhì)。優(yōu)選，稀釋劑包括水，低級一價醇，和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、丁二醇，1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯，丁二醇、醚丙醇、乙氧基化乙醚、丙氧基化乙醚，油類例如玉米、花生和芝麻油，二甲亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。優(yōu)選，稀釋劑是水。
粘合劑包括但不限于纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、淀粉、糖例如蔗糖、高嶺土和乳糖，還有其它的。
潤滑劑可以包括硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石粉和十二烷基硫酸鈉，還有其它的。
成粒劑可以包括，但不限于，二氧化硅、微晶纖維素、淀粉、碳酸鈣、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮、polyplasdone，還有其它的。
崩解劑可以包括淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣和檸檬酸鈣，還有其它的。
軟化劑可以包括，但不限于，十八醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、月桂酸異丙基酯、聚乙二醇、橄欖油、凡士林、棕櫚酸、油酸和豆蔻酸十四烷基酯。
III.治療方案本發(fā)明提供了利用式I化合物和生理學(xué)上可接受的載體的給藥方案。本發(fā)明的組合物可以通過例如口服的、皮膚的、透皮的、支氣管內(nèi)的、鼻內(nèi)的、靜脈注射的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腸胃外的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、陰道的、直腸的、舌下的、顱內(nèi)的、硬膜外的、氣管內(nèi)的途徑加以遞送，或通過持續(xù)釋放的途徑加以遞送。優(yōu)選，口服遞送。
在一個實(shí)施方案中，化合物是通過片劑、膠囊、微膠囊、可分散性粉劑、粒劑、懸浮液、糖漿、酏劑和氣霧劑口服遞送的。當(dāng)組合物被口服遞送時，優(yōu)選以片劑和硬的或液體裝填的膠囊形式加以遞送。
在另一個實(shí)施方案，化合物是以無菌注射液、懸浮液、分散液和粉末等易于脫離注射器的流體形式經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、胃腸外和腹膜內(nèi)遞送的。這樣的注射組合物是無菌的，在制造和貯存的條件下是穩(wěn)定的，且是無微生物例如細(xì)菌和真菌污染作用的。
可注射制劑可以通過將化合物和液體混合來制備的。液體可選自水、甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇、油類和其混合物，且更優(yōu)選的液體載體是水。在一個實(shí)施方案中，油是植物油。任選地，液體載體含有懸浮劑。在另一個實(shí)施方案中，液體載體是等滲壓的介質(zhì)并含有0.05到約5％的懸浮劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物是以普通栓劑的形式經(jīng)直腸遞送的。
在另一個實(shí)施方案中，化合物是以普通的栓劑、乳膏劑、凝膠、環(huán)或涂漬的子宮內(nèi)避孕器(IUD)的形式經(jīng)陰道遞送的。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，組合物是以氣霧劑的形式經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)遞送的。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將化合物經(jīng)透皮遞送或使用透皮貼片通過持續(xù)釋放來遞送，透皮貼片含有組合物和對化合物是惰性的、對皮膚是無毒的、且允許化合物遞送進(jìn)入到血流中用于全身性吸收的任選的載體。這樣的載體可以是乳膏劑、油膏、軟膏、凝膠或閉合的裝置。乳膏劑和油膏可以是粘性液體或半固態(tài)乳液。軟膏包括分散在石油產(chǎn)品或親水石油產(chǎn)品中的吸附粉末。此外，可以使用各種閉合裝置釋放活性試劑到血流中，包括覆蓋著含有活性試劑的儲液囊的半透膜、或含有反應(yīng)性試劑的基質(zhì)。
優(yōu)選使用持續(xù)遞送裝置，以避免患者必須每天用藥。本文中使用的術(shù)語“持續(xù)遞送”是指延遲活性劑即本發(fā)明的化合物的釋放，直到將其放置在遞送環(huán)境后，稍后才開始藥劑的持續(xù)釋放。許多持續(xù)遞送裝置在本領(lǐng)域是已知的，包括水凝膠(美國專利US 5,266,325；4,959,217；5,292,515)、滲透泵(美國專利US 4,295,987、5,273,752和歐洲專利No314,206，還有其它的)；疏水性的膜材料，例如亞乙基甲基丙烯酸酯(EMA)和亞乙基乙烯乙酸酯(EVA)；生物再吸收聚合物體系(國際專利公開說明書WO98/44964和美國專利US 5,756,127和5,854,388)；及其它由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物組成的生物再吸收(bioresorbable)植入裝置(美國專利US 5,817,343)。使用這樣的持續(xù)遞送裝置，可以將本發(fā)明的化合物如本文中所述加以配制。見美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719。
在又另一個實(shí)施方案中，可使用局部賦形劑局部地遞送化合物，局部的賦形劑包括乳膏劑、軟膏、凝膠、油膏、洗劑、液體、溶液、懸浮液，或泡沫，或可以將化合物在使用局部賦形劑之前或之后單獨(dú)遞送?？梢詫⒕植康慕M合物施用于患有皮膚病的身體部位，包括面部、頭皮、腿部、胳膊、軀干或腋窩。優(yōu)選，局部賦形劑是抗粉刺產(chǎn)生的。
皮膚調(diào)節(jié)劑可以包括對皮膚具有調(diào)理作用和/或不阻塞皮膚的毛孔的任何試劑。許多皮膚調(diào)節(jié)劑在本領(lǐng)域是已知的，包括但不限于可以施用于皮膚的皮膚調(diào)節(jié)劑，包括水基洗劑、乳膏劑、軟膏、凝膠、油膏或泡沫。
本發(fā)明的給藥方案包括連續(xù)遞送本發(fā)明的化合物。在另一個實(shí)施方案中，給藥方案包括定期停止遞送本發(fā)明的化合物。這樣的定期停止可以包括在沒有將本發(fā)明的化合物遞送給患者期間遞送安慰劑?；蛘?，當(dāng)沒有給予患者化合物時，不給患者遞送安慰劑或活性劑。
術(shù)語“安慰劑”或“無活性的藥劑”是指與所醫(yī)治的病癥無關(guān)的具有藥理學(xué)性質(zhì)的試劑，即不含有活性劑的試劑。典型的安慰劑包括糖作為主要成分。
術(shù)語“活性劑”是指參與治療和激素相關(guān)的病癥的任何試劑。
本發(fā)明的方法可以于21天或更多天的周期內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選21天或更多連續(xù)日，更優(yōu)選21、28、30或31天，最優(yōu)選21或28天。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地選擇和調(diào)整遞送的合適周期。
周期的終期部分可以是周期的最后1天到約10天，優(yōu)選周期的最后7天。在一個實(shí)施方案中，28天周期的終末期可以包括周期的最后7天，即28天周期的22天到28天。周期的終未期可以包括除了本發(fā)明組合物之外的藥劑的遞送，優(yōu)選安慰劑?；蛘撸谥芷诘慕K未期期間，不遞送藥劑或安慰劑。
給藥方案可包括遞送包含在單一日劑量單元中的式I化合物的日劑量。可以在遞送按照本發(fā)明可使用的其它試劑之前、同時或之后遞送式I化合物。
給藥方案可以進(jìn)一步包括可供選擇的遞送方式，式I化合物的單獨(dú)遞送、按照本發(fā)明可使用的其它試劑的遞送和化合物與其它試劑聯(lián)合遞送。
在一個實(shí)施方案中，對于全部2 1天、28天、30天或31天周期，可以遞送式I化合物的單一日劑量?；蛘撸瑢τ?8天、30天或31天周期的頭21天，可以遞送式I化合物的單一日劑量。對于28天、30天或31天周期的頭24天，還可以遞送式I化合物的單一日劑量。
給藥方案可以進(jìn)一步包括可供選擇的遞送方式，式I化合物的單獨(dú)遞送、雌激素單獨(dú)遞送和化合物與雌激素的聯(lián)合遞送。給藥方案還可以包括在遞送式I化合物和雌激素之前、同時或之后遞送另一種試劑。
在一個實(shí)施方案中，對于全部21天、28天、30天或31天周期，可以遞送式I化合物和雌激素的單一聯(lián)合日劑量?；蛘?，對于28天、30天或31天周期的頭21天，可以遞送式I化合物和雌激素的單一聯(lián)合日劑量。對于28天、30天或31天周期的頭24天，還可以遞送式I化合物和雌激素的單一聯(lián)合日劑量。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，對于全部21天、28天、30天、或31天周期，可以通過一種途徑遞送式I化合物的日劑量，并可通過第二種途徑遞送雌激素的日劑量?；蛘撸瑢τ?8天、30天、31天周期的頭21天，可以通過一種途徑遞送式I化合物的日劑量，和通過第二種途徑遞送雌激素的日劑量。此外，對于28天、30天、31天周期的頭24天，可以通過一種途徑遞送式I化合物的日劑量，和通過第二種途徑遞送雌激素的日劑量。
在另一個實(shí)施方案中，對于全部21天、28天、30天或31天周期，可以先遞送式I化合物的日劑量，接著再遞送雌激素的日劑量。或者，對于28天、30天或31天周期的頭21天，可以先遞送式I化合物的日劑量，接著再遞送雌激素的日劑量?；蛘?，對于28天、30天或31天周期的頭24天，可以先遞送式I化合物的日劑量，接著再遞送雌激素的日劑量。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，對于28天周期的頭14到24天，式I化合物和雌激素一起遞送，而后在14和24天之間的任一周期天開始單獨(dú)遞送雌激素1到11天。
在另一個實(shí)施方案中，可以先在28天周期的初始18到21天遞送式I化合物，接著再單獨(dú)遞送雌激素1到7天。
在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，可以在28天周期的頭21天單獨(dú)遞送式I化合物，而后從22天到24天單獨(dú)遞送雌激素。
可以調(diào)節(jié)給藥方案以提供最理想的治療效應(yīng)。例如，可以每天遞送每個組份的若干等分劑量，或由治療情況的緊急程度來相應(yīng)地增加或減小劑量。在本文說明書中，所述日劑量單元還可以包括在所預(yù)期的周期的每天遞送的等分單元。
任選地，其它常規(guī)的能使痤瘡減輕的化合物都包括在本發(fā)明的組合物和/或給藥方案中。這樣的能使痤瘡減輕的化合物可以有助于減輕紅腫和/或瑕疵。本領(lǐng)域已知大量的能使痤瘡減小的化合物，包括類胡蘿卜素藥劑、維生素B源、鋅化合物和其混合物。見美國專利US5,962,517。
可以將類胡蘿卜素藥劑包括在本發(fā)明的組合物中，或可以在遞送化合物或組合物之前或之后單獨(dú)遞送，且類胡蘿卜素試劑包括那些顯示抗氧化劑性質(zhì)的類胡蘿卜素。優(yōu)選，類胡蘿卜素藥劑包括β-胡蘿卜素、角黃素、玉米黃素、番茄紅素(lycopen)、葉黃素、藏紅花酸、辣椒紅素和維生素A源。維生素A源包括維生素A乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯。更優(yōu)選，類胡蘿卜素藥劑是β-胡蘿卜素。
維生素B源還可以包括在本發(fā)明的組合物中，或可以在遞送組合物之前或之后單獨(dú)遞送，以協(xié)助或促進(jìn)氨基酸和膠原的形成。優(yōu)選，維生素B源是B6源，其可以包括但不限于，吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，且更優(yōu)選吡哆醇。
進(jìn)一步地，可以將鋅化合物包括在本發(fā)明的組合物中，或可以在遞送組合物之前或之后單獨(dú)遞送。鋅化合物可以包括任何鋅化合物，優(yōu)選可促進(jìn)炎癥減輕的鋅化合物，更優(yōu)選抗壞血酸鋅或維生素C鋅，最優(yōu)選抗壞血酸鋅。
當(dāng)按照本發(fā)明的方法治療多毛癥時，滲透增強(qiáng)劑可以包括那些提高化合物滲透作用的任何試劑，使得化合物能夠穿過一層或多層皮膚和/或到達(dá)皮膚病癥的部位。許多滲透增強(qiáng)劑是本領(lǐng)域已知的，包括但不局限于，脲、丙-2-醇、聚氧乙烯醚、萜烯、順式脂肪酸(包括油酸和棕櫚油酸)、丙酮，laurocapram二甲亞砜、2-吡咯烷酮、油醇、甘油基-3-硬脂酸鹽、膽固醇、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇，和其混合物。
當(dāng)將雌激素包括在本發(fā)明的組合物中時，雌激素可以包括天然雌激素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、結(jié)合雌激素和非甾族雌激素，還有其它的，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一個實(shí)施方案中，雌激素是天然雌激素，包括雌甾酮，包括乙酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽和硫酸哌嗪酯鹽；雌二醇，包括3-苯甲酸鹽、17b-cypionate、17-丙酸酯、d-丙酸鹽、半琥珀酸鹽、17-庚酸鹽、17-十一烷酸鹽和17-戊酸鹽酯鹽；或雌甾三醇。在另一個實(shí)施方案中，雌激素是合成雌激素，包括乙炔雌二醇。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，雌激素是結(jié)合雌激素，包括結(jié)合的馬雌激素和雌甾酮硫酸鈉，并且該結(jié)合雌激素對于靜脈注射、肌肉內(nèi)和局部給藥(Wyeth)制劑是適宜的。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，雌激素是兒茶酚雌激素，包括2-或4-羥基雌激素。在又一個實(shí)施方案中，非甾族的雌激素是己烯雌酚。見“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990年)第50章的“激素”命名。所需要的雌激素可以選自各種商業(yè)上可購買的產(chǎn)品。本領(lǐng)域的技術(shù)人員不但能夠容易地選擇雌激素的劑量，而且能夠容易地選擇雌激素，以達(dá)到預(yù)期效果。優(yōu)選，存在于制劑中的雌激素的量為約0.01毫克到約1.0毫克。
其它試劑可以與本發(fā)明的組合物聯(lián)合遞送。或者，這樣的試劑可以在本發(fā)明組合物之前或之后單獨(dú)給藥。這樣的試劑可以包括干燥劑，包括醇和過氧化苯甲酰；維生素C和D源；氨基酸試劑；酶激活劑；礦物油；羊毛脂；丙二醇；十二烷基硫酸鈉；還有其它的，和它們的混合物。進(jìn)一步地，口服的試劑包括抗生素；消炎藥；藥草提取物，包括牛蒡根、皺葉酸模、問荊、蒲公英根、甘草、紫錐花屬、海草灰、辣椒、檫樹和接骨木花；黃原膠；細(xì)胞因子；雄激素和抗孕酮。還可以在局部賦形劑中使用抗生素。
另外，本發(fā)明組合物的遞送可以與其它皮膚治療包括激光手術(shù)同時進(jìn)行。
術(shù)語“酶激活劑”是用來描述一種激活脂肪和葡萄糖代謝作用并由此導(dǎo)致預(yù)防將來出現(xiàn)痤瘡的試劑。優(yōu)選，酶激活劑是過渡金屬配合物，更優(yōu)選5或6族過渡金屬配合物，最優(yōu)選釩或鉻配合物。
IV.藥物試劑盒本發(fā)明提供了為本文中描述的給藥方案所設(shè)計(jì)的藥物制劑的試劑盒或包裝。優(yōu)選這些試劑盒被設(shè)計(jì)成在21天、28天、30天或31天周期中每天口服遞送，且更優(yōu)選每天口服遞送一次。當(dāng)連續(xù)地遞送組合物時，包裝或試劑盒可以在每片中包含組合物。當(dāng)組合物的遞送需定期停止時，包裝或試劑盒可以包括安慰劑在沒有遞送組合物的那些天中使用。
優(yōu)選也可以編制試劑盒以指示周期內(nèi)每天要服用的單一口服制劑或口服制劑的聯(lián)用，優(yōu)選包含具體在每一天要服用的口服片劑，且更優(yōu)選一片口服片劑將含有所指示的每個合并的日劑量。
在一個實(shí)施方案中，試劑盒可以包括在21天、28天、30天或31天周期中式I化合物單階段的日劑量?；蛘?，試劑盒可以包括在28天、30天或31天周期的頭21天式I化合物單階段的日劑量。試劑盒也可以包括在30天或31天周期的頭28天內(nèi)式I化合物單階段的日劑量。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑盒包括在21天、28天、30天或31天周期內(nèi)式I化合物和雌激素單一聯(lián)用階段的日劑量?；蛘?，試劑盒可以包括在28天、30天或31天周期的頭21天式I化合物和雌激素單一聯(lián)用階段的日劑量。試劑盒也可以包括在30天或31天周期的頭28天內(nèi)式I化合物和雌激素單一聯(lián)用階段的日劑量。
在另一個實(shí)施方案中，28天周期的試劑盒包括式I化合物的從14到28天的第一階段的日劑量；雌激素從1到11天的第二階段的日劑量單元；和任選地，用于該周期剩余天數(shù)的第三階段的口服和藥學(xué)可接受的安慰劑。
在又一個進(jìn)一步的實(shí)施方案中，28天周期的試劑盒包括式I化合物的從14到21天的第一階段的日劑量單元；雌激素從1到11天的第二階段的日劑量單元；和任選地，用于該周期剩余天數(shù)的第三階段的口服和藥學(xué)可接受的安慰劑。
在另一個實(shí)施方案中，28天周期的試劑盒包括式I化合物的從18到21天的第一階段的日劑量單元；雌激素從1到7天的第二階段的日劑量單元；和任選地，用于28天周期所剩余的0到9天的每一天的口服和藥學(xué)可接受的安慰劑。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，28天周期的試劑盒包括式I化合物的21天的第一階段日劑量單元；雌激素用于22到24天的第二階段的3天日劑量單元；和任選地，用于25到28天的每天的第三階段的口服和藥學(xué)可接受的安慰劑的4天日劑量單元。
優(yōu)選，給藥方案中的每個藥學(xué)活性組分的日劑量在每個具體的被遞送的階段中保持固定。進(jìn)一步優(yōu)選按照所述順序遞送所述日劑量單元，按照第一階段接著第二階段和第三階段的順次。為了更加便于遵從于每種給藥方案，還優(yōu)選試劑盒含有所描述的用于周期的最后幾天的安慰劑。
在本領(lǐng)域許多用于分配口服使用的藥物試劑的包裝或試劑盒是已知的。優(yōu)選，包裝具有對于28天周期的每一天的標(biāo)記，且更優(yōu)選是一種有標(biāo)簽的硬質(zhì)泡沫料襯墊包裝，帶有刻度分配器的包裝，或瓶子。
下面所提供的實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，且不限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解盡管下面的實(shí)施例列出了具體的試劑和條件，但還可以進(jìn)行意預(yù)被包括于本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的改進(jìn)。
實(shí)施例實(shí)施例1-痤瘡的治療按照本發(fā)明治療患有尋常痤瘡的二十五歲人類患者。具體地，給患者每天口服遞送5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨氰。以所配制的含有約20毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨氰的片劑形式遞送。
治療四十五到六十天后，會發(fā)現(xiàn)由尋常痤瘡所引起的疾患出現(xiàn)減輕。約24星期后，觀察到尋常痤瘡的改善。
實(shí)施例2-多毛癥的治療使用每面各有一個橢圓形肋部器官的雄性無損傷的金黃地鼠來實(shí)驗(yàn)說明毛發(fā)生長。肋部器官經(jīng)脫毛和/或剃削以除去原來存在的毛發(fā)。將含有5毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈的乳膏劑施用于一個器官上。一周施用五天、每天施用一次，施用約十三次后，剃削肋部器官，測定從每個器官回收毛發(fā)的量。
由此數(shù)據(jù)，可測定出本發(fā)明的組合物能使毛發(fā)生長減少至少約15％。
實(shí)施例3-調(diào)理皮膚按照本發(fā)明治療患有重度濕疹的三十歲人類患者。具體地，給患者每天遞送約50毫克5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2yl)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈。
治療三十天后，會發(fā)現(xiàn)皮膚受干燥的影響出現(xiàn)減輕。約12星期后，觀察到濕疹出現(xiàn)改善。
由此數(shù)據(jù)，可測定出本發(fā)明的組合物對于調(diào)理皮膚是有效的。
實(shí)施例4-抗雄激素作用按照Zhang等人在Steroids，65(10-11)637-643(2000年10月-11月)中描述的那樣進(jìn)行本發(fā)明的組合物在表征AR而不是PR的L929細(xì)胞中的雄激素受體(AR)的激動和拮抗活性。
在具有10％(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM(Bio Whittaker)中將細(xì)胞以25000細(xì)胞/孔涂覆在96孔板中。第二天，用腺病毒PRE-tk-熒光素酶指針結(jié)構(gòu)(2×109皰斑形成單位/毫升微粒)感染細(xì)胞，并在含有10％經(jīng)活性炭洗提的FBS中保持另外24小時。然后將細(xì)胞分別用在相同培養(yǎng)基中稀釋的一定范圍濃度的二氫睪丸酮(DHT)參考、2-羥基氟他胺(2-OH-fluta)參考、或5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈處理。用3nM DHT輔助處理細(xì)胞以試驗(yàn)抗雄激素活性。處理后24小時接著測定熒光素酶活性。得到下面的數(shù)據(jù)表1
由此數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈顯示出在9點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線處具有顯著的拮抗活性，且在試驗(yàn)的最大濃度(即10nM)時僅具有邊緣的激動劑活性。
在說明書中引用的全部出版物在本文中作為參考結(jié)合于本文中。當(dāng)用所述特別優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明時，應(yīng)理解可在沒有背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下做出改進(jìn)。這樣的改進(jìn)意味著屬于所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其互變異構(gòu)體在制備用于治療痤瘡和/或多毛癥的藥物中的用途，其特征在于式I化合物是 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或R1和R2相連形成環(huán)，選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)PO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-；m是1到4的整數(shù)；n是1到5的整數(shù)；p是1到4的整數(shù)；或R1和R2形成與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O、或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6鏈烯基、取代的C3到C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；R5選自a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、具有1到3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；b)包含1、2、或3個選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子且具有一個或兩個選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的獨(dú)立取代基的五或六元雜環(huán)；RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述“部分”被選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3個取代基任選取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；⑷〈孽；?、芳酰基、取代的芳?；O2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；或CR8R9包括具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的?；?、芳?；?、取代的芳?；?、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R1和R2相連形成-CH2(CH2)nCH2-環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基。
3.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R1和R2相連形成-CH2(CH2)nCH2-環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) U是O、S或NR6；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；Y′選自H、鹵素、和C1到C4烷基，其中所述鹵素是F。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R1和R2相連形成-CH2(CH2)nCH2-環(huán)；n是3；R3和R4是H；R5是具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CORB、CSRB或NO2；RB是C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基，其中所述氨基烷基是NH(烷基)或N(烷基)2；
5.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。
6.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R1和R2相連形成選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
7.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于在式I化合物中R3是H；Q1是S或NR7。
8.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于配制的藥劑用于口服遞送。
9.式II的化合物或其互變異構(gòu)體在制備用于治療痤瘡和/或多毛癥的藥物中的用途，其特征在于式II是 其中R11選自H、酰基、取代的?；?、芳?；⑷〈姆减；?、磺?；腿〈幕酋；?；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、CNHNHOH、CNH2NOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其特征在于在式II化合物中，R5是所述五元環(huán)，且U是O或S。
11.式III化合物或其互變異構(gòu)體在制備用于治療痤瘡和/或多毛癥的藥物中的用途，其特征在于式III是 其中R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；或(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
12.按照權(quán)利要求11的用途，其特征在于在式II化合物中，R5是五元環(huán)(ii)，且U是O或S。
13.式IV化合物或其互變異構(gòu)體在制備用于治療痤瘡和/或多毛癥的藥物中的用途，其特征在于式IV是 其中R8選自H、CO2R10、?；?、取代的酰基、芳?；?、取代的芳?；?、烷基、取代的烷基和CN；R10是C1到C3烷基；R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
14.按照權(quán)利要求13的用途，其特征在于在式IV化合物中，R5是五元環(huán)(ii)，且U是O或S。
15.式V化合物或其互變異構(gòu)體在制備用于治療痤瘡和/或多毛癥的藥物中的用途，其特征在于式V是 R5是(i)、(ii)或(iii)(i)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2，CSN(烷基)2、CNHNOH、C1到C3烷氧基、C1到C3烷基、NO2，C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5元雜環(huán)和C1到C3硫代烷基；Y選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、C1到C4烷基和C1到C3硫代烷基；(ii)具有下面結(jié)構(gòu)的五元環(huán) 其中U是O、S或NR6；R6是H、C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；X′選自鹵素、CN、NO2、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2、C1到C3烷基和C1到C3烷氧基；Y′選自H、F和C1到C4烷基；(iii)具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、CONH2、CSNH2、CONH烷基、CSNH烷基、CON(烷基)2、CSN(烷基)2或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
16.按照權(quán)利要求15的用途，其特征在于在式V化合物中，R5是五元環(huán)(ii)，且U是O或S。
17.一種用于調(diào)理需要這樣的調(diào)理的哺乳動物皮膚的組合物，其包含(i)皮膚調(diào)理組分；和(ii)式I的化合物，或其互變異構(gòu)體 其中R1和R2選自H、烷基、取代的烷基、OH、O(烷基)、O(取代的烷基)、O(乙?；?、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、烷基芳基、取代的烷基芳基、烷基雜芳基、取代的烷基雜芳基、1-丙炔基、取代的1-丙炔基、3-丙炔基和取代的3-丙炔基；或R1和R2相連形成選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；m是1到4的整數(shù)；n是1到5的整數(shù)；p是1到4的整數(shù)；或R1和R2形成與C(CH3)2、C(環(huán)烷基)、O、或C(環(huán)醚)連接的雙鍵；R3選自H、OH、NH2、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C6鏈烯基、取代的C3到C6鏈烯基、炔基、取代的炔基和CORA；RA選自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1到C6烷基，取代的C1到C6烷基，C1到C6烷氧基，取代的C1到C6烷氧基，C1到C6氨基烷基，和取代的C1到C6氨基烷基；R5選自a)、b)和c)a)具有下面結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3硫代烷基、取代的C1到C3硫代烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、NO2、C1到C3全氟烷基、取代的C1到C3全氟烷基、包含1到3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CONH2、CSNH2、CNHNHOH、CNH2NOH、CNHNOH、CORB、CSRB、OCORB和NRCCORB；RB選自H，C1到C3烷基，取代的C1到C3烷基，芳基，取代的芳基，C1到C3烷氧基，取代的C1到C3烷氧基，C1到C3氨基烷基和取代的C1到C3氨基烷基；Rc是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3硫代烷基和取代的C1到C3硫代烷基；b)包含1、2或3個選自O(shè)、S、SO、SO2和NR6的雜原子且具有一個或兩個選自H、鹵素、CN、NO2、C1到C4烷基、取代的C1到C4烷基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基、取代的C1到C3氨基烷基、CORD、CSRD和NRECORD的獨(dú)立取代基的五或六元雜環(huán)；RD是H、NH2、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基、芳基、取代的芳基、C1到C3烷氧基、取代的C1到C3烷氧基、C1到C3氨基烷基或取代的C1到C3氨基烷基；RE是H、C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；R6是H、C1到C3烷基、取代的C1到C3烷基或C1到C4CO2烷基；或c)吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，其中所述“部分”被選自鹵素、烷基、取代的烷基、CN、NO2、烷氧基、取代的烷氧基和CF3的1到3個取代基任選取代；Q1是S、NR7或CR8R9；R7選自CN、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、取代的酰基、芳酰基、取代的芳酰基、SO2CF3、OR11和NR11R12；R8和R9是獨(dú)立的取代基，選自H、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C3到C8環(huán)烷基、取代的C3到C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、NO2、CN和CO2R10；R10是C1到C3烷基或取代的C1到C3烷基；或CR8R9包括具有下面結(jié)構(gòu)的六元環(huán) R11和R12獨(dú)立地選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；⑷〈孽；?、芳?；⑷〈姆减；?、磺?；腿〈幕酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
18.按照權(quán)利要求17的組合物，其中R1和R2是烷基或取代的烷基；R3是H。
19.按照權(quán)利要求17的組合物，其中R1和R2相連形成選自-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)mCH2-，-O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N(H)CH2CH2-，和-CH2CH2N(烷基)CH2CH2-的環(huán)；R3是H。
20.按照權(quán)利要求17的組合物，其中R3是H；Q1是S或NR7。
21.按照權(quán)利要求17到20中的任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途。
22.按照權(quán)利要求1或21的方法，其中所述式I的化合物選自5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-硫酮，3-(1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)芐腈，4-1′，2′-二氫-2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩腈，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代芐腈，4-甲基-5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]-吲哚]-5-基)-2-噻吩硫酰胺，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-(叔丁氧羰基)-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1-H-吡咯-2-腈，5-(2′-硫代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-吡咯-2-腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-噻吩腈，5-(1，2-二氫-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩腈，5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(2-氨基-5-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟代芐腈，5-(3-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，3-芐基-5-(3-氯苯基)-3-甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，4-(3，3-二甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-糠腈，5-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，3-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟代芐腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-吡啶腈，5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-3-呋喃腈，5-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩腈，5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃腈，5″-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5″-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5″-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-4-甲基-2--噻吩腈，5-(1″，2″-二氫-2″-硫代螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-5″-基)-2-噻吩腈，5″-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3″-[3H]吲哚]-2″(1″H)-硫酮，5-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-硫酮，5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，4-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟代芐腈，5-(1，2-二氫-2-硫代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-正丁基-2-噻吩腈，5-(3-氟-5-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-硫酮，5-(3-氯苯基)-N-羥基螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-胺，N-(乙酰氧基)-5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2″-胺，5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(2-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟，5′-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟5′-(3-氰基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮肟3-(1′，2′-二氫-2′-(肟基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-5-氟代芐腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2--噻吩腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈，5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(乙酰氧基亞胺基)-5′-基)-2-噻吩腈，3-氟-N′-羥基-5-(2′-(羥氨基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)苯甲酰亞胺酰胺，N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-4-甲基-2--噻吩甲酰亞胺酰胺，N′-羥基-4-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-肟基)-5′-基-2-噻吩甲酰亞胺酰胺，N′-羥基-5-(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(肟基)-5′-基)-2-噻吩甲酰亞胺酰胺，5′-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(3-氰基-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2-亞基氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-3-甲基-噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，5′-(5-氰基-噻吩-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，3-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，5-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-4-甲基-噻吩-2-腈，和4-(2′-氰基亞甲基-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽，互變異構(gòu)體，代謝物，或前體藥物。
23.優(yōu)按照權(quán)利要求1或21的方法，其中所述化合物是5′-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-亞基氨腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前體藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供治療皮膚病的方法，包括在一種治療方案中向哺乳動物遞送一種含有式I化合物或其互變異構(gòu)體的組合物，其中式I如本文中所示，且R
文檔編號A61K8/49GK1662206SQ03814782
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者A·芬索姆, D·D·哈里森, R·C·溫內(nèi)克爾 申請人:惠氏公司