專利名稱：用于體外血液處理的具有用于測定使用后的透析液的發(fā)光的測量裝置的設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于測定透析治療期間廢物的方法。
背景技術(shù)：
通過透析方法為腎功能不全或喪失的病人清除天然物質(zhì)代謝的包括尿毒癥毒素的廢物，通過被引導(dǎo)于體外的血液與透析液接觸來從血液中清除所述物質(zhì)，所述透析液與各種鹽混合從而引起擴散和對流效應(yīng)，該效應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)從血液經(jīng)薄膜到透析液的物質(zhì)運輸，之后凈化后的血液被再次輸入給病人。
病人的透析劑量不能僅基于對病人健康狀況的主觀評估，而是需要量化透析效果，以確保充分的透析效果。同時，出于成本原因也應(yīng)避免過量透析。為了更高效地進(jìn)行透析治療，需要實時控制透析效率，以便能夠通過調(diào)整透析機參數(shù)來自動或手動控制治療。
為確保適宜的透析治療，開發(fā)出了一種KVVurea模型，其描述待凈化血液中的廢物之一尿素，它被用于確定透析治療是否適宜，其中，K是以毫升/分鐘表示的透析器對血液中尿素的清除效率，t是以分鐘表示的治療時間并且V是以毫升表示的人體中尿素的分布體積，該分布體積與病人體重直接相關(guān)。無量綱的因數(shù)KVVurea定義了每周三次治療時血液中尿素氮的減少。
測定透析液出口中尿素或有毒物質(zhì)的含量便于全面監(jiān)測透析過程，但到目前為止為此仍需手動從系統(tǒng)中進(jìn)行采樣并送交具有相應(yīng)裝備的實驗室以進(jìn)行化學(xué)分析。
因此需要連續(xù)監(jiān)測血液透析(IEEE工程在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)學(xué)會第11屆國際會議)， 該監(jiān)測通過尿素和/或其它重要分子在透析溶液中水解產(chǎn)生電導(dǎo)率變化而引起。然而，專門為此應(yīng)用開發(fā)的電導(dǎo)率傳感器的校準(zhǔn)非常麻煩，因為其它來源也可影響電導(dǎo)率。根據(jù)該原理作用的測定裝置有Biostat 百特尿素監(jiān)測儀。
此外，血液透析的連續(xù)監(jiān)測可通過吸光度測量來實現(xiàn)，該測量實線透析液的傳輸， 所述傳輸主要受到尿酸和其它低分子量物質(zhì)的影響。這種測量裝置通過弗里多林UV監(jiān)測系統(tǒng)或在EP I 083 948 BI中被描述。
但除了尿素的減少，其它物質(zhì)、例如中等大小的、范圍為500至約50000Da的分子的清除性能對于透析效率的評估也很重要，因為它們主要造成尿毒癥病理。它們包括例如小蛋白質(zhì)和肽、例如為12 _微球蛋白、胱抑素C、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)或例如補體因子D (VFD)0借助上述的并且由現(xiàn)有技術(shù)已知的裝置和方法不可在血液透析治療過程中連續(xù)監(jiān)測凈化后的血液中或在透析液出口中這些物質(zhì)的含量。因此不能說明主要造成尿毒癥病程進(jìn)展的中等大小的分子、例如12-微球蛋白或其它肽或者說小蛋白質(zhì)。發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種裝置，借助其可在治療過程中連續(xù)說明透析液出口中中等大小的范圍在500到約50000Da的分子的含量或含量的改變。因此可連續(xù)地在治療中、即實時推導(dǎo)出治療中有關(guān)這些分子的清除效率或這些分子從待凈化的血液中的清除率。
該任務(wù)通過具有權(quán)利要求I的特征的裝置得以解決。本發(fā)明有利的方案由從屬權(quán)利要求給出。
吸光度測量和發(fā)光測量是在電磁光譜范圍中檢測分子的分析方法。發(fā)光測量通常用于檢測蛋白質(zhì)，其具有可激發(fā)的結(jié)構(gòu)例如熒光團(tuán)。除蛋白質(zhì)外，一些肽和其它的化學(xué)物質(zhì)也具有基于發(fā)光效應(yīng)產(chǎn)生電磁輻射的能力。這些物質(zhì)也進(jìn)入哺乳動物血液的物質(zhì)代謝循環(huán)中并且必須被清除，以便維持長久的功能代謝。當(dāng)哺乳動物的腎功能受損時，須借助腎臟替代治療從哺乳動物的血液中清除這些物質(zhì)。
通過熒光的例子舉例說明發(fā)光的特殊效果。在熒光測量的原理中，以單色的特定波長的電磁輻射照射一種物質(zhì)。如果該物質(zhì)具有熒光團(tuán)并且被照射的光子具有用于激發(fā)電子的特定于分子的能量，則這些光子通過電子從基態(tài)轉(zhuǎn)換為更高的能量狀態(tài)而被 吸收。在對于熒光效應(yīng)而言常見的、直至約 μ s的時間之后，被激發(fā)的電子從其更高的能量狀態(tài)返回基態(tài)。在此電子以特定波長的光子的形式發(fā)出多余的能量。該波長通常大于激發(fā)波長 20-50nm并且來自分子能帶內(nèi)通過非輻射效應(yīng)的能量損失。這種波長的差異通常被稱為斯托克斯位移[“熒光光譜法的話題”，第1-11卷，Jos印h R. Lakowicz] 0但同時也存在這樣的物質(zhì)，其激發(fā)波長和發(fā)射波長之間的差異明顯更大。對此的例子是P —甲酚(p-cresol)， 該物質(zhì)的激發(fā)波長約為300nm，而發(fā)射波長約為600nm。激發(fā)波長和發(fā)射波長是分子的特性。因此可以通過分析發(fā)光效應(yīng)以及熒光中的吸收光譜和發(fā)射光譜推導(dǎo)出液體中的物質(zhì)。
本發(fā)明將發(fā)光測量的方法和/或發(fā)光測量和吸光度測量組合的方法和一種用于在腎臟替代治療中測定透析液出口中廢物的成分的裝置結(jié)合，并且透析液廢物中一種特定物質(zhì)或物質(zhì)組合的濃度的測定與透析治療中從透析器流出的透析液的組成直接相關(guān)。
本發(fā)明的目的主要在于簡單且可靠地測定透析治療中透析液出口中的透析液成分，以便為病人確保適宜的治療效果，并且不使其負(fù)荷過大(“過度”透析)。同時通過分析測量結(jié)果——其僅為光學(xué)的熒光測量裝置的結(jié)果或光學(xué)的熒光和吸光度測量裝置組合的結(jié)果——可根據(jù)病人的特定的個別的需求來治療病人，其方式是，按對病人治療效果的意義調(diào)整透析特定的參數(shù)、如透析器類型、治療形式、透析液流量等。
另外，本發(fā)明用于實現(xiàn)一種用于在血液透析期間精確測定透析液流出物中廢物和它們的量的裝置。本發(fā)明允許將已知技術(shù)的應(yīng)用以及可靠的醫(yī)療技術(shù)方面的設(shè)備的應(yīng)用相結(jié)合——該設(shè)備用于測定通過透析器的透析液中所含的蛋白質(zhì)/肽(例如，S2-微球蛋白) 或其它物質(zhì)，以便能夠通過測量結(jié)果影響透析參數(shù)、例如透析器選擇、血液流量、透析液流量、治療形式等。
在借助根據(jù)本發(fā)明的裝置進(jìn)行的治療中，現(xiàn)在可測定透析液出口中的透析液的內(nèi)容，并且可借助發(fā)光或熒光方法或借助吸光度和發(fā)光或熒光方法組合的對透析液的光譜檢測來測量透析治療期間從透析器流出的透析液內(nèi)也包括中分子量范圍中的成分以及一種成分或多種成分組合的濃度，從而求出透析特定的參數(shù)、例如血液流量、透析液流量、超濾率、治療形式、治療持續(xù)時間。
現(xiàn)在在治療過程中也可實時測定出口中的透析液內(nèi)中分子量范圍中的一種成分或多種成分和/或其濃度。
也可在治療期間例如借助Kt/V+a^實時測定中分子量范圍中的成分或物質(zhì)混合物的相對變化。
光譜檢測結(jié)果可與特定的測量參數(shù)、例如激發(fā)波長、發(fā)射波長、激發(fā)波長的強度分布和/或發(fā)射波長的強度分布一同被顯示，以便推導(dǎo)出從透析器流出的透析液的物質(zhì)或物質(zhì)混合物的含量。
光譜檢測結(jié)果也可與透析參數(shù)、例如透析液流量、血液流量、透析器等一同被顯示，以便推導(dǎo)出透析器血液側(cè)的物質(zhì)或物質(zhì)混合物的含量。
在此可在透析治療過程中連續(xù)、定時或不定時地測量透析液。
優(yōu)選借助發(fā)出UV光的輻射源進(jìn)行分光光度法檢測，因為多數(shù)待測定的物質(zhì)的激發(fā)能量位于UV范圍中。
因此優(yōu)選為熒光測量使用I至750nm范圍中的激發(fā)波長。
此外，已被證明有利的是，基于同一病人和/或裝置的同一操作人員的先前治療的熒光測量或熒光和吸光度測量組合的測量結(jié)果的分析，現(xiàn)在可實時對病人個體的治療參數(shù)進(jìn)行評估及以進(jìn)行改變或調(diào)整。
在此作為治療參數(shù)優(yōu)選使用相應(yīng)的清除效率(相對變化)、減少率和/或一種或多種尿毒癥物質(zhì)或物質(zhì)混合物的透析劑量Kt/V。
重要的尿毒癥物質(zhì)在此是約500至50000Da的中分子量范圍中的蛋白質(zhì)和/或肽、例如β 2-微球蛋白或類似物，以及分子量直至約500Da的小分子量物質(zhì)、例如尿酸、尿素或類似物。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，測量結(jié)果或測量結(jié)果結(jié)合上述透析特定的參數(shù)可被顯示于輸出單元、例如打印機和/或顯示屏上。
根據(jù)本發(fā)明的另一思路，用于透析治療的一個或多個參數(shù)根據(jù)測量結(jié)果或測量結(jié)果結(jié)合其他透析特定的內(nèi)容是可調(diào)整的、例如關(guān)于存儲于存儲單元中的參考數(shù)據(jù)、例如同一病人和/或同一操作人員的先前治療。
已被證明特別有利的是，該調(diào)整可自動進(jìn)行。
但作為替換方案，該調(diào)整也可手動進(jìn)行。
特別有利的是，待調(diào)整的參數(shù)是體外血液系統(tǒng)中的血液流量、超濾率、透析液流量、治療方式、透析器和/或透析時間，因為這些參數(shù)直接影響待實施的治療。
為了進(jìn)一步使可能的治療自動化，根據(jù)本發(fā)明的裝置構(gòu)造用于連續(xù)根據(jù)測量結(jié)果調(diào)整一個或多個參數(shù)，透析治療借助所述參數(shù)被實施。


本發(fā)明的其它目標(biāo)、優(yōu)點、特征和應(yīng)用可能性借助附圖由下面的實施例說明給出。 在此所有描述和/或以圖示示出的特征本身或以任何有意義的組合構(gòu)成本發(fā)明的技術(shù)方案，并且與其在權(quán)利要求中的概括或引用關(guān)系無關(guān)。附圖如下
圖I為根據(jù)本發(fā)明的裝置；
圖2為示例性的蛋白質(zhì)/肽或其他物質(zhì)的關(guān)于激發(fā)波長和發(fā)射波長的波長的強度曲線；
圖3為用于熒光測量的傳感器的優(yōu)選結(jié)構(gòu)；
圖4為用于熒光和吸光度測量組合的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。
具體實施方式
圖I示出具有附加的測量單元37的傳統(tǒng)透析機的透析液回路，該測量單元位于透析液出口 36中。病人的血液在此在體外通過軟管系統(tǒng)32被引導(dǎo)到透析器的血液側(cè)的腔30 中。在血液通過透析器之后,血液經(jīng)軟管系統(tǒng)31被重新輸入給病人。血液流量在此通過血液泵33控制。透析液包括不同成分，其在水中溶解。因此透析機具有一個入水口 12、兩個濃縮物輸入裝置16、18和兩個濃縮物泵17、19。水流量20與濃縮物流量一起決定透析液的組成。通過水或透析液入口 20透析液被輸送到透析器的透析液腔29，該腔與血液腔30通過半透膜分開。透析液在此通過透析液泵21被輸送給透析器并且通過另一泵34與超濾液一起被抽出透析器。在泵21和34之間設(shè)置旁路連接。此外，閥26、27和28用于控制透析液回路。透析液在流過透析器之后通過軟管段36被輸送到測量單元37，借助該測量單元可實施純粹的熒光測量或熒光和吸光度測量組合，在測量單元處進(jìn)行光學(xué)測量并且隨后將結(jié)果通過接口發(fā)送給相配的分析裝置14。接著，通過輸出單元、例如顯示屏或打印器輸出分析的數(shù)據(jù)。在測量后透析液被輸送給出口 13。點狀線22、24和25表示用于實施血液透析的系統(tǒng)的可選元件。在此，置換液流出相應(yīng)的源11并且通過軟管系統(tǒng)22借助泵23流入病人的血液循環(huán)置換液在“后稀釋”選項下在通過透析器24之后被輸入到血液循環(huán)中并且在 “預(yù)稀釋”選項下在通過透析器25之前被輸入到血液循環(huán)中。在“預(yù)-后稀釋”選項下兩個端口 24和25都用于輸入置換液。計算機14控制圖I所示的所有元件和幾個其它的為簡單起見省略的元件。另外，計算機還從透析機中獲取信息，所述信息可在數(shù)學(xué)上與可光學(xué)測量裝置的結(jié)果聯(lián)系起來。
圖2示出在熒光測量中根據(jù)激發(fā)波長和發(fā)射波長的典型的強度曲線。因此在較低波長中強度的振幅相應(yīng)于激發(fā)波長的強度分布，而在較聞波長中強度的上升表不發(fā)射波長的強度分布。激發(fā)波長到發(fā)射波長的最大強度的位移被稱為斯托克斯位移并且源于分子內(nèi)的非輻射躍遷。實線描述固定環(huán)境條件(pH、T、C等)的光譜。通過改變環(huán)境條件(溶解液體的PH值、溫度等)可改變兩個光譜。這通過虛線來表示。
圖3示出借助熒光測量的測量單元37的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。但原則上任何用于發(fā)光測量的傳感器裝置都可這樣構(gòu)造。特定強度分布和波長分布、例如波長為λ=280ηπι的單色光的電磁福射IO ( λ )從福射源I發(fā)出。該光在分束器2上被分開。一部分光在參考檢測器 6上轉(zhuǎn)向并且在那里被檢測。無阻礙地經(jīng)過分路器2的另一部分光照射出口 3中待檢驗的樣本，該樣本為使用后的透析液。因發(fā)光效應(yīng)或突光效應(yīng)而發(fā)出的光離開位于出口 3的(樣本)并且向所有方向發(fā)射。垂直于輻射源I的原始光路的光電檢測器5檢測由樣本發(fā)射出的光。為了更好地表示發(fā)出的光子，可在出口 3和光電檢測器5之間設(shè)置光學(xué)元件4、例如光柵或其它濾光裝置，在理想情況下僅關(guān)注的波長可透過該光學(xué)元件。通過分析由測量樣本發(fā)出的波長可推導(dǎo)出特定成分、例如β 2一微球蛋白2 —微球蛋白或其它蛋白質(zhì)/肽，并且可得出其濃度。
圖4示出用于測定透析液出口 3中的透析液成分的發(fā)光或熒光測量和吸光度測量組合。該結(jié)構(gòu)與圖3相似，但所述測量單元與附加的吸光度檢測器7連接，該吸光度檢測器在理想情況下位于輻射源I的光軸中。吸光度測量和同時發(fā)光或熒光測量的組合能夠測量中分子量物質(zhì)、例如β 2 一微球蛋白2 —微球蛋白，并且同時通過吸光度測量檢查小分子量物質(zhì)的清除效率。在此優(yōu)選的波長也為X=280mm，但該波長可在200至約400nm的范圍中變化。除此之外測量原理與圖3的測量原理非常接近。
除了圖3和4的優(yōu)選的實施例外，其它在此未明確示出的實施例也是可能的，其也屬于所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。例如測量單元37也可被構(gòu)造為單光束光度計。為此省略圖3和圖4中的元件2和6。輻射源I也可被構(gòu)造為不同類型。例如可想到構(gòu)造為單色或多色的輻射源。同樣，濾光裝置4既可被構(gòu)造為包含單一通帶的帶通濾波器也可構(gòu)造為包含多個通帶的帶通濾波器，通過改變輻射源I或濾光裝置4可檢測不同類型的分子，由此可判斷有毒物質(zhì)從血液中的清除率。
在根據(jù)圖3和圖4所描述的實施例中，透析液的測量在治療時間中連續(xù)進(jìn)行。但也可在離散的時間間隔中進(jìn)行測量。測量可完全自動地進(jìn)行，但也可想到手動激活測量。待實施的測量方法可以是如圖2的純粹的熒光測量，也可以是根據(jù)圖3的熒光測量和吸光度測量組合。組合的優(yōu)點在于這樣的事實，即，可在中分子量物質(zhì)的清除性能的同時，確定借助 EP I 083 948 BI中的吸光度測量可以很好地測定的小分子量物質(zhì)的減少率，并且與可通過熒光測量測定的中分子量物質(zhì)的清除效率相關(guān)聯(lián)。此組合不僅可以推斷出透析液當(dāng)前的組成成分，而且也可推斷出透析器的過濾器特性、分子量和毒性不同的分子的清除過程等。
權(quán)利要求
1.一種用于體外血液處理的裝置，包括一透析器，所述透析器由半透膜分為第一和第二腔(29、30)，其中第一腔(29)設(shè)置在透析液行程中并且第二腔(30)借助供血管路(32)和排血管路(31)能夠與病人的血液循環(huán)連接；一用于新鮮的透析液的入口(20)；一用于使用后的透析液的出口(30)；一設(shè)置在出口(36)中的測量裝置(37)，該測量裝置(37)具有用于基本上單色的電磁輻射的至少一個輻射源(I )，其特征在于，測量裝置(37)具有用于檢測通過發(fā)光產(chǎn)生的電磁輻射的強度的至少一個檢測系統(tǒng)(5)，以測定流過出口(36)的使用后的透析液的發(fā)光。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的裝置，其特征在于，所述輻射源(I)構(gòu)造用于發(fā)出Inm至750nm范圍中、尤其是Inm至380nm的紫外福射范圍中的電磁福射。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的裝置，其特征在于，所述檢測系統(tǒng)(5)構(gòu)造用于檢測Inm至 750nm范圍中的電磁福射。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述用于基本上單色的電磁輻射的至少一個輻射源(I)具有多色的輻射源和單色儀、尤其是僅對于特定波長可通過的濾光器或包含一個或多個通帶的帶通濾波器。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述用于檢測通過發(fā)光產(chǎn)生的電磁輻射的強度的至少一個檢測系統(tǒng)(5)具有僅對于特定波長可通過的濾光器或包含一個或多個通帶的帶通濾波器。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述檢測系統(tǒng)(5)構(gòu)造為熒光檢測器。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述檢測系統(tǒng)(5)以其光軸基本上垂直于輻射源(I)的光軸的方式被設(shè)置。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述測量裝置(37)具有參考檢測器(6)。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述測量裝置(37)具有分束器(2)，該分束器設(shè)置在輻射源(I)和出口( 36 )之間。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述測量裝置(37)具有吸光度檢測器(7 )，該吸光度檢測器優(yōu)選設(shè)置在輻射源(I)的光軸中，其中出口( 36 )位于吸光度檢測器(7)和輻射源(I)之間并在所述吸光度檢測器和輻射源的光軸中。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述輻射源(I)構(gòu)造用于脈沖或連續(xù)地發(fā)出電磁輻射。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的裝置，其特征在于，所述裝置具有微處理器單元(14)、存儲單元以及輸出單元(15)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的裝置，其特征在于，所述存儲單元構(gòu)造用于存儲參考數(shù)據(jù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的裝置，其特征在于，所述微處理器單元(14)構(gòu)造用于通過比較測量值與參考數(shù)據(jù)來調(diào)整不同的裝置參數(shù)、例如透析液流量、血液流量、透析器或類似物。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14之一的裝置，其特征在于，由檢測系統(tǒng)(5)提供的測量結(jié)果可被顯示于輸出單元(15)、例如打印機或顯示屏上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于體外血液處理的裝置，包括透析器，它由半透膜分為第一和第二腔(29、30)，其中第一腔(29)設(shè)置在透析液行程中并且第二腔(30)借助供血管路(32)和排血管路(31)可與病人的血液循環(huán)連接；用于新鮮的透析液的入口(20)；用于使用后的透析液的出口(30)；設(shè)置在出口(36)中的測量裝置(37)，該測量裝置(37)具有至少一個用于基本上單色的電磁輻射的輻射源(1)。在此，測量裝置(37)具有至少一個用于檢測通過發(fā)光產(chǎn)生的電磁輻射的強度的檢測系統(tǒng)(5)，以測定流過出口(36)的使用后的透析液的發(fā)光。
文檔編號A61M1/16GK102946919SQ201180028723
公開日2013年2月27日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者A·弗羅里普, C·納克, S·莫爾, A·卡斯特利亞爾瑙, J·邁鮑姆 申請人:貝朗愛敦股份公司