專利名稱：作為trpv3調(diào)節(jié)劑的稠合嘧啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請案涉及具有瞬時受體電位類香草素3(TRPV3)活性的稠合“嘧啶 酮”化合物。
背景技術(shù)：
離子跨細胞膜的移動由特殊蛋白質(zhì)執(zhí)行。TRP通道為非選擇性陽離子通道的一 個大家族，其起幫助調(diào)節(jié)離子通量和膜電位的作用。TRP通道細分為6個亞家族，包括 TRPV家族。TRPV3為TRP通道的TRPV類別的成員。TRPV3為鈣可滲透非選擇性陽離子通道。除鈣離子外，TRPV3通道還可滲透其 他陽離子，例如鈉。因此，TRPV3通道通過調(diào)節(jié)諸如鈣離子和鈉離子的陽離子的通量來 調(diào)節(jié)膜電位。TRPV3受體在機制上不同于電壓閘控鈣通道。大體來說，電壓閘控鈣通 道響應(yīng)于膜去極化，并且開啟以允許鈣自細胞外介質(zhì)流入，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣含量或濃 度增加。相反，持久的非選擇性TRP通道產(chǎn)生更持久的離子濃度改變，并且為配位體閘 控通道(受諸如硼酸2-氨基乙氧基二苯酯[2-APB]、類香草素的化學(xué)物質(zhì)和熱量調(diào)節(jié))。 所述機制差異伴隨有電壓閘控和TRP通道之間的結(jié)構(gòu)差異。因此，雖然許多不同通道用 于在各種細胞類型中并響應(yīng)于許多種刺激物調(diào)節(jié)離子通量和膜電位，但認識到不同離子 通道間顯著的結(jié)構(gòu)、功能和機制差異十分重要。TRPV3蛋白質(zhì)為熱敏性通道，表達于皮膚細胞(皮埃爾(Peier)等人，科 學(xué)(Science) (2002)，296, 2046-2049)和背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和腦部(徐 (Xu)等人，自然(Nature) (2002)，418, 181-185 ；史密斯(Smith)等人，自然(Nature) (2002)，418, 186-188)。在角質(zhì)細胞株中，刺激TRPV3導(dǎo)致釋放發(fā)炎性介體，包括 白介素-1。因此，TRPV3還可在調(diào)節(jié)由發(fā)炎性刺激物的釋放所引起的發(fā)炎和疼痛中 起重要作用?？捎糜谌绫疚乃龅暮Y選分析中以鑒別調(diào)節(jié)TRPV3功能的特定TRPV3 蛋白質(zhì)包括(但不限于)人類TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3。 US2004/0009537( ‘537申請案)公開了對應(yīng)于人類TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3 的序列。舉例來說，‘537申請案的SEQ ID NO 106和SEQ ID NO 107分別對應(yīng)于人類 核酸序列和人類氨基酸序列?！?37申請案的SEQ ID NO 108和SEQ ID NO 109分別對 應(yīng)于小鼠核酸序列和小鼠氨基酸序列。
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已基本上確定TRPV3功能牽涉于疼痛的感知和傳導(dǎo)中。因此，需要鑒別和制備 可調(diào)節(jié)TRPV3的一或多種功能的化合物。WO 2007/056124、WO 2008/140750 和 WO 2008/033564 公開用于治療 TRPV3
介導(dǎo)的各種疾病的TRPV3調(diào)節(jié)劑，尤其拮抗劑。在努力發(fā)現(xiàn)更好止痛劑的過程中，對治療性處理由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病狀和 /或病癥仍存在需要。

發(fā)明內(nèi)容
本專利申請案涉及式⑴化合物其中X 為 0、S 或 NRb;Y 為 CR3 或 N;環(huán)A為芳基、雜環(huán)基或雜芳基；R在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且選自氫、硝基、氰基、鹵素、_ORa、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的烷基、烯基、鹵烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或 雜環(huán)基；R1和R3可相同或不同，且各獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、經(jīng) 取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基、商烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、-NR4R5、-3(0)1^]14]15或-3(0)1^4;或R1和R3可連同其所連接的碳原子一起形成 5至7元環(huán)，所述環(huán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和、不飽和或部分飽和，所述環(huán)可任選包含 選自0、NRb或S的一或多個雜原子；R2為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自可任選經(jīng)獨立地選自由以下組成的群組的取 代基單取代或多取代鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、_NR4R5、?；⒔?jīng)取代或 未經(jīng)取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、商烷基、商烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷 基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；Ra在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且選自由以下組成的群組氫、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的烷基、商烷基、氰基烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基；Rb在每次出現(xiàn)時選自氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或芳烷基；R4和R5在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且獨立地選自氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷 基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán) 基或雜環(huán)基烷基；‘n’為0至5范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點；且‘p’為0至2范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點。
應(yīng)理解，式⑴在結(jié)構(gòu)上涵蓋所有幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括對映異構(gòu)體和 非對映異構(gòu)體)和可自本文所述種類的化學(xué)結(jié)構(gòu)聯(lián)想到的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中X為S。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中X為NRb，其中Rb為氫或烷
基，諸如甲基。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中Y為CR3，其中R3為氫、鹵 素、烷基或鹵烷基。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中R1為氫、鹵素或烷基。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳 基，優(yōu)選為苯基。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜 芳基。在所述實施例中，R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基，其中取代基為鹵素，諸如F 或C1。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中環(huán)A為芳基。根據(jù)另一個實施例，特別提供式⑴化合物，其中環(huán)A為雜芳基。在所述實施 例中，環(huán)A為吡啶。根據(jù)一個實施例，提供式(II)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式⑴化合物
2 .根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(IIa)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，具有式(IIb)R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5>經(jīng)取代或 未經(jīng)取代的烷基、烷氧基、商烷基或商烷氧基；Ral選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基； Ra2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或商烷基；且‘q’為1至4范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(III)R在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且選自氫、硝基、氰基、鹵素、_ORa、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、商烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán) 基；其中J^在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰 基、-COOH、-NR4R5>?；?、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、 鹵烷基、商烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自商素、硝基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、_NR4R5、-S (O)pNR4R5或-S (O)pR4;R4和R5在每次出現(xiàn)時可相同或不同，且獨立地選自氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、 烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或 雜環(huán)基烷基；‘η’為自O(shè)至5范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點； ‘P’為O至2范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點； ‘m’為自O(shè)至3范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端點；且 ‘r’為自O(shè)至4范圍內(nèi)的整數(shù)；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)取代的芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2為經(jīng)對位單取代的苯基，所述對位取代基 為氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、叔丁基或N，N-二甲基氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ral為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、鹵烷 基、氰基烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳 烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra2為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、鹵烷 基、氰基烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳 烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ral為環(huán)烷基烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ral為環(huán)丙基甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra2為烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Ra2為甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為鹵化苯基或鹵烷氧基苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為二氟甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A為芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為鹵素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為-ORa。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Ra為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Ra為烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中烷基為甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Ra為環(huán)烷基烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中環(huán)烷基烷基為環(huán)丙基甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為CR3。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R3為氫、烷基或鹵烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R3為甲基。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R3為三氟甲基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、鹵素或甲基。
29.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6為鹵烷氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6為三氟烷氧基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R6為三氟甲氧基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6_苯基-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-5-酮、6-[4-(叔丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基)-1_乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、1-{4-{7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1_乙酮、6-(4_二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_ (4-羥苯基)_5H_[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-(3，5-二氟苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-l-乙烯基]-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基卜1_乙烯基}_5_氧代_5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5_氧代_5H_[1，3]噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5_氧代-5H_[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(扔-2-(2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3卜噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-[2- (3-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1，3]-噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2- (2-吡啶基甲氧基)苯基]_1_乙烯基]}_5_氧代-5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2-{2- (3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基卜1_乙烯基]}_5_氧代_5H_[1， 3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2- 丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、3-{2_甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-7-基}-1_乙烯基]苯氧基)丙基氰化物、{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3_甲氧基)苯基-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]_6-(4-(三氟甲基)苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮，或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自4-{7-[(E) -2-{3-甲氧基-2- (2-三氟甲基丙氧基)苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3- 二氟甲氧基苯基hi-乙烯基}-6_ (4-三氟甲氧基 苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-{2-異戊氧基-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-l-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基h2-甲基-6-[4-(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[ (E) -2-{2-環(huán)丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基h6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基h6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、{7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1_乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[ (E) -2- (2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[ (E) -2- (2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代-5H_[1，3]噻唑并 [3，2-a]_嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3]噻唑 并_[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、4-{7-[(抝-2-(2-環(huán)丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基h5-氧代-5H_[1，3卜噻 唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-l-乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧 基)-苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E) -2-(2-環(huán)丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_(三氟甲基)-苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)_2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]_6-[4-(三氟甲基)苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、6-(4_ 二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口6-(4_二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯基|-6-(4-甲氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-l-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(抝-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-(4-(2，2，2-三氟-乙 氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、3-4-{7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基]_5H_[1，3]噻唑 并_[3，2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰化物、7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6_ (4-環(huán)丙基-甲氧基苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[ (E) -2-{2- (4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基)_苯 基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{(E)_(2，3-二羥基)苯基}-l-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5Η-[1，3]噻 唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{(E)_(2-環(huán)丙基甲氧基-3-羥基)苯基hi-乙烯基}-6-(4_三氟-甲氧基苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3- (2-乙氧基乙氧基)苯基hi-乙烯基}-6_ (4-三 氟-甲氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-1_乙烯基}-6_ (4-三氟甲 氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3- (3-氰基丙氧基)苯基]-1_乙烯基}-6_ (4-三氟甲 氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1_乙烯基]-6_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[(E)-2-{2-(環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)苯基]-5Η_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-環(huán)己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)己氧基-3-甲氧基苯基)-1_乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基}-1_乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧 基)-苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基h3-甲基-6-[4-(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、7-[ (E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2，3-二甲基-6-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、2-氯-7-[(扔-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3_甲氧基苯基)乙烯基卜6-[4_(三氟-甲 氧基)苯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、2-氯-6-[4- (二甲基氨基)苯基]-7-[ (E) -2- (2- (2，2- 二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯 基)乙烯基]-5Η-[1, 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_5_酮、4-{2_氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基|-5-氧代-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶_6_基}苯甲腈、2-氯-6-[4-( 二甲基氨基)苯基h7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口4-{7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基|-5-氧代_3_ (三氟甲 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自4- (2-{ (E) -2-[2- (3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基丨_1_乙烯基丨_4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-(2-{ (E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基乙烯基卜4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2- (2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}_1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯 并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[(E)-2-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基|-4-氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2- 丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯并[4，5]-[1， 3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1_乙烯基|-4-氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[2-環(huán)丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、4-{2-[ (E) -2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基氧基]苯基}_1_乙烯基]-4_氧代-4H-苯并 [4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、2-{ (E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4_三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基|-1-乙烯基}-3_(4-三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3_甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4_三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[ (3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1_乙烯基}-3_ (4-三氟甲基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、2-{ (E) -2-[3-甲氧基-2- (2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、禾口2-{ (E) -2-[ (2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3_ (4-三氟甲氧基-苯 基)-4H_苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮，或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1, 3]噻唑并[3，2_a]嘧啶_5_酮、 7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6- (6-氟-3-吡啶 基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1_ 乙烯基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧 啶-6-基}_苯甲腈、7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲基)苯 基]-5H_[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基|-6-[4-(三氟甲基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、7-[(E)_2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮、7-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-氟苯基)-1_乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯 基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、禾口2-[(E)-2-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4_三氟甲氧基苯 基)-10-甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑_4 (IOH)-酮，或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
37.一種7-[ (E) -2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1_乙烯基|-6-[4-(三氟甲氧基)_苯 基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
38.一種化合物7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]_6_ (4-(三氟甲 基)苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
39.一種4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基_2-(2_三氟甲基丙氧基)苯基}-1_乙烯 基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽。
40.一種7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1_乙烯基]_6_ (4-三氟甲氧 基-苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
41.一種7-{ (E) -2-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-3- 二氟甲氧基苯基hi-乙烯基}_6_ (4-三氟 甲氧基苯基)-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
42.一種7-[ (E) -2-{2-異戊氧基-3-甲氧基苯基乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基) 苯基h5H-[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
43.一種4-{7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5_氧代_5H_[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
44.一種7-[ (E) -2- (3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4_ (三氟甲氧基)苯 基]-5H_[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
45.一種7-[ (E) -2- (2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基卜6-[4_ (三氟甲氧基) 苯基h5H-[l，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
46.一種4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)_3_甲氧基]苯基}_1_乙烯基]_4_氧 代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的 鹽。
47.一種7-[ (E) -2- (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]_2_甲基_6-[4_ (三 氟-甲氧基)苯基]-5H_[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
48.—種預(yù)防、緩解或治療有需要的受檢者體內(nèi)類香草素受體介導(dǎo)的疾病、病癥或綜 合癥的方法，包含向所述受檢者投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合 物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中與TRPV3功能相關(guān)的疾病、病癥、綜合癥 或病狀的所述癥狀選自由以下組成的群組疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、傷害感受性疼 痛、神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)后疼痛、牙痛、癌癥痛、由心肌缺血引起的心臟痛、偏頭痛導(dǎo) 致的疼痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)病變、神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病變、神 經(jīng)退化、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)性皮膚病癥、中風(fēng)、膀胱過敏、尿失禁、外陰疼痛、諸如大 腸急躁癥、胃食道逆流疾病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、發(fā)炎性腸病、克羅恩 氏癥(Crohn' s disease) >粥狀瀉的胃腸病癥、諸如胰炎的發(fā)炎性疾病、諸如過敏性和非 過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病的呼吸病癥、皮膚、眼睛或粘膜的刺激、皮炎、諸 如尿毒癥瘙癢的瘙癢病狀、體溫升高、肌肉痙攣、嘔吐、運動困難、抑郁癥、亨廷頓氏 病(Huntington' s disease)、記憶缺失、限制腦部功能、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癡 呆、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖癥、蕁麻疹、光化性角化癥、角膜眥疣、脫發(fā)、 美尼爾氏病(Meniere' s disease)、耳鳴、聽覺過敏、焦慮癥和良性前列腺肥大。
50.一種治療有需要的受檢者的疼痛的方法，包含向所述受檢者投予治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疼痛為急性疼痛。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疼痛為慢性疼痛。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疼痛為手術(shù)后疼痛。
54.一種治療有需要的受檢者的神經(jīng)病性疼痛的方法，包含向所述受檢者投予治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物。
55.一種治療有需要的受檢者的發(fā)炎的方法，包含向所述受檢者投予治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供瞬時受體電位類香草素(TRPV)調(diào)節(jié)劑。具體來說，本文所述化合物適用于治療或預(yù)防由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病狀和/或病癥。本文還提供制備本文所述化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其醫(yī)藥組成物，和治療或預(yù)防TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病狀和/或病癥的方法。
文檔編號A61P29/00GK102015715SQ200980114508
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者卡拉卡·杰西·尼里麻, 卡梯吉·維迪雅·G, 林甘·V·S·普拉薩達鐃, 桑達拉爾·喬哈立·薩勤, 湯馬士·阿巴汗 申請人:葛蘭馬克制藥公司