專利名稱：適于治療炎性或變應(yīng)性病癥的二環(huán)有機(jī)化合物的制作方法
專利說明適于治療炎性或變應(yīng)性病癥的二環(huán)有機(jī)化合物 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、它們的制備和它們作為藥物的用途。
在第一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式(I)化合物
其中 Q選自CH2、C(O)和C(S)； Qa和Qb獨立地選自N和CH；

選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； R1選自任選被-OH、鹵素、CN、O-C1-C8-烷基、NR1cR1d、羧基-C1-C8-烷基和COOH取代的C1-C8-烷基，-C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e，-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d，-C(R1aR1b)tNR1cR1d，C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e，C(R1aR1b)mSO2R1f，C(R1aR1b)mSOR1g，和C(R1aR1b)mSR1h； R1f、R1g和R1h獨立地選自C1-C8-烷基、C1-C8-羥烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C1-C8-鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基團(tuán)； R1a和R1b各自獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基； R1c和R1d獨立地選自H； C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； C1-C8-烷氧基，任選被OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； C2-C8-鏈烯基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； C2-C8-炔基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；和 C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C1-C8-烷氧基羰基、COOH、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； R1e選自H和C1-C8-烷基； R3選自任選被-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d或-C(R3aR3b)nC(O)OH取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，C7-C15-芳烷基，被C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)取代的C1-C8-烷基，C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，C1-C8-烷基氨基羰基，二(C1-C8-烷基)氨基羰基，C1-C8-烷基氨基，二(C1-C8-烷基)氨基，-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d，和-C(R3aR3b)nC(O)OH； R3a和R3b獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基； R3c和R3d獨立地選自H； C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，或者R3c和R3d與它們所連接的N一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； 具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； 任選被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷氧基，任選被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷氧基羰基；和 C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； R4和R5獨立地選自H和C1-C8-烷基； m和n獨立地選自整數(shù)0、1、2和3；且 t是選自1、2和3的整數(shù)； 其中，除非另有說明，所述的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)各自任選被如下取代基所取代C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-鹵代烷基磺?；?、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、-C(O)-C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、C1-C8-烷氧基羰基，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺?；1-C8-鹵代烷基磺?；Ⅺu素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基所取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，或者任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)， 條件是所述的式(I)化合物不是3-{1-[(5-氯-2-甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丙酰胺、N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-[2，4-二氧代-3{[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-苯基)-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-乙酰胺、4-{6-氯-1-[2-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丁酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、4-(2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰氨基)-苯甲酸乙酯、N-(3，5-二氯-苯基)-2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺、2-{1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-乙酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-苯乙基-乙酰胺和1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，3，4，5，6，8-六氫-2H-吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，d]嘧啶-7-甲酸乙酯。
定義 說明書中所用的術(shù)語具有以下含義 如本文所用的“任選被取代”表示所指的基團(tuán)可以在一個或多個位置上被其后所列的基團(tuán)中的任意一個或任意組合所取代。
“鹵素”或“鹵代(基)”可以是氟、氯、溴或碘；優(yōu)選是溴或氯或氟。
“C1-C8-烷基”表示直鏈或支鏈C1-C8-烷基，它可以例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基、直鏈或支鏈庚基或者直鏈或支鏈辛基。
如本文所用的“C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)”或“C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)”表示具有3至15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，例如，單環(huán)基團(tuán)，環(huán)脂肪族單環(huán)基團(tuán)，例如C3-C8-環(huán)烷基和C5-C10-環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；或者二環(huán)基團(tuán)，例如二環(huán)辛基、二環(huán)壬基和二環(huán)癸基、包括萘基。
如本文所用的“C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)”表示具有6至15個環(huán)碳原子的芳香族基團(tuán)，例如苯基、亞苯基、次苯基(benzenetriyl)、萘基、亞萘基或次萘基(naphthalenetriyl)。
“C1-C8-烷氧基”表示直鏈或支鏈C1-C8-烷氧基，它可以例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈戊氧基、直鏈或支鏈己氧基、直鏈或支鏈庚氧基或者直鏈或支鏈辛氧基。優(yōu)選C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-鹵代烷基”和“C1-C8-鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素原子、優(yōu)選1、2或3個鹵素原子所取代的如上文定義的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，所述鹵素原子優(yōu)選是氟、溴或氯原子。優(yōu)選C1-C8-鹵代烷基是被1、2或3個氟、溴或氯原子所取代的C1-C4-烷基。優(yōu)選C1-C8-鹵代烷氧基是被1、2或3個氟、溴或氯原子所取代的C1-C4-烷氧基?！癈1-C8-羥烷基”表示被至少一個羥基所取代的如上文定義的C1-C8-烷基。
“C1-C8-氰基烷基”表示被至少一個氰基所取代的如上文定義的C1-C8-烷基。
“C1-C8-氰基烷氧基”表示被至少一個氰基所取代的如上文定義的C1-C8-烷氧基。
如本文所用的“C1-C8-烷基磺酰基”表示與-SO2-連接的如上文定義的C1-C8-烷基。優(yōu)選C1-C8-烷基磺酰基是C1-C4-烷基磺?；?。
如本文所用的“C1-C8-鹵代烷基磺?；北硎九c-SO2-連接的如上文定義的C1-C8-鹵代烷基。優(yōu)選C1-C8-鹵代烷基磺?；荂1-C4-鹵代烷基磺?；?，尤其是三氟甲基磺?；?。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”分別表示通過氮原子與如上文定義的C1-C8-烷基連接的氨基如NH2-(C1-C8)-或者與如上文定義的C1-C8-烷氧基連接的氨基如NH2-(C1-C8)-O-。優(yōu)選氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分別是氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分別被一個或兩個如上文定義的C1-C8-烷基所取代的氨基，所述的C1-C8-烷基可以相同或不同。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分別是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“氨基-(羥基)-C1-C8-烷基”表示通過氮原子與C1-C8-烷基連接的氨基和通過氧原子與同一C1-C8-烷基連接的羥基。優(yōu)選氨基-(羥基)-C1-C8-烷基是氨基-(羥基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”分別表示通過碳原子與如上文定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基連接的羧基。優(yōu)選羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分別是羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧基羰基”和“C1-C8-鹵代烷基羰基”分別表示通過碳原子與羰基連接的如上文定義的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-鹵代烷基?！癈1-C8-烷氧基羰基”表示其中烷氧基的氧與羰基碳連接的如上文定義的C1-C8-烷氧基。優(yōu)選C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和C1-C8-鹵代烷基羰基分別是C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-鹵代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示通過碳原子與氨基連接的如上文定義的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以相同或不同。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分別是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”分別表示通過氮原子與羰基的碳原子連接的如上文定義的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)-氨基羰基分別是C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C4-烷基)-氨基羰基。
如本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)”可以是單環(huán)或二環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、三嗪、噁嗪、噻唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯或苯并咪唑。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括哌嗪、嗎啉、咪唑、異三唑、吡唑、吡啶、呋喃、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、四唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并二氧雜環(huán)戊烯和苯并呋喃。
當(dāng)與嘧啶二酮衍生物稠合時，

是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)。例如，當(dāng)與如下描述的嘧啶-2，4-二酮衍生物稠合時，

是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)如苯基
本發(fā)明的另一方面提供了游離或鹽形式的式(I)化合物
其中 Q選自CH2和C(O)； Qa和Qb獨立地選自N和CH；

選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； R1是-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、-C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、-C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1f； R1a和R1b獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基； R1c選自H； C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； C1-C8-烷氧基，任選被OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； C2-C8-鏈烯基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； C2-C8-炔基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；和 C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C1-C8-烷氧基羰基、COOH、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； R1d和R1e是H； R1f是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C1-C8-鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基團(tuán)； R3選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、烷基氨基羰基和-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d； R3a和R3b獨立地選自H、-OH和任選被-OH、鹵素取代的C1-C8-烷基； R3c和R3d獨立地選自H； C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)； 具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，以及 C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代； m和n獨立地選自整數(shù)0、1和2；且 t是選自1和2的整數(shù)； 其中，除非另有說明，所述的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)各自任選被如下取代基所取代C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-鹵代烷基磺酰基、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、-C(O)-C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、C1-C8-烷氧基羰基，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-鹵代烷基磺?；Ⅺu素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基所取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，或者任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明的另一方面提供了游離或鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(Ia)化合物
其中 R1選自-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、-C(R1aR1b)tNR1cR1d和-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d； R1a、R1b和R1c獨立地選自H和OH； R1d是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)或被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基； m是選自0、1和2的整數(shù)； R3是被-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d，具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)； R3a、R3b和R3c是H； R3d是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C6-C15-芳香族基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；或者是任選被OH、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C6-C15-芳香族基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基； n是0、1或2， t是1，或者 R3c和R3d與它們連接的N原子一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；且

選自
其中 R7選自H和C1-C8-烷氧基羰基； R8各自選自H、鹵代基、CN、CO2H、CH2NH2和C1-C8-烷基； p是選自1至3的整數(shù)；且 q是選自1至4的整數(shù)。
本發(fā)明的另一方面提供了其中R1適宜地是-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d的式(I)化合物，其中R1a、R1b和R1c適宜地是H，R1d適宜地是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)是苯基，被如下取代基所取代鹵素(例如Cl)，任選被具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基(例如甲基)，C1-C8-烷氧基(例如甲氧基)，CN，C1-C8-烷基氨基羰基(例如

)，C1-C8-氰基烷氧基，CF3，C1-C8-烷氧基羰基，雜環(huán)基團(tuán)，例如和/或二(C1-C8-烷基)氨基羰基。
此外，當(dāng)R1d適宜地是具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)如吡啶、吡嗪、哌啶和苯并噻唑時。該雜環(huán)基團(tuán)適宜地被C1-C8-烷基(例如甲基)、OH和鹵素(例如Cl)所取代。
此外，R1適宜地是-C(R1aR1b)mNR1cR1d，其中R1a和R1c適宜地是H，R1b適宜地是H或OH且m適宜地是1。R1d適宜地是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)是苯基，被如下取代基所取代鹵素(例如Cl)，任選被具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基(例如甲基)，C1-C8-烷氧基(例如甲氧基)，CN，C1-C8-烷基氨基羰基(例如

)，C1-C8-氰基烷氧基，CF3，C1-C8-烷氧基羰基，雜環(huán)基團(tuán)，例如和/或二(C1-C8-烷基)氨基羰基。例如，R1的適宜的實例有
此外，R1d適宜地是具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，例如吡啶、吡嗪、哌啶和苯并噻唑。該雜環(huán)基團(tuán)適宜地被C1-C8-烷基(例如甲基)、OH和鹵素(例如Cl)所取代。
R1適宜地是C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d，其中R1a、R1b和R1c適宜地是H，R1d是被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基。例如，R1適宜地是
R3適宜地是被-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d所取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選C6-C15-芳香族基團(tuán)是苯基。優(yōu)選R3a和R3b是H，n是1，R3c是H且R3d是被苯基所取代的C1-C8-烷基。例如，R3適宜地是
R3還適宜地是C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d。優(yōu)選R3a和R3b是H，n是0、1或2，R3c是H且R3d適宜地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或被苯基所取代的C1-C8-烷基。例如，R3適宜地是
此外，R3d適宜地是C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)丙基、C6-C15-芳香族基團(tuán)如苯基或者具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)如吡啶、哌啶、異噁唑和嗎啉。R3d還適宜地是被C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C6-C15-芳香族基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)和OH所取代的C1-C8-烷基。例如，R3適宜地是
R3還適宜地是具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷。該4至15元雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選被C(O)-C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)如環(huán)戊基所取代。例如，R3適宜地是
R3d還適宜地是C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。
此外，R3d和R3c與它們連接的N原子一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉或哌嗪。當(dāng)該雜環(huán)基團(tuán)是哌嗪時，它適宜地被甲基所取代。


適宜地選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選

適宜地是C6芳香族碳環(huán)基團(tuán)、例如苯基，它可以適宜地被至少一個選自鹵素(例如Cl)和C1-C8-烷基(例如甲基或乙基)的基團(tuán)所取代。


還適宜地是C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)。
優(yōu)選

適宜地選自

其中R7適宜地是H、鹵素(例如Cl)、COOH或C1-C8-烷氧基羰基(例如COOCH2CH3)。
本發(fā)明的另一方面提供了有條件的以下式(I)化合物的用途。這些化合物是游離或鹽形式的3-{1-[(5-氯-2-甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丙酰胺、N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-[2，4-二氧代-3{[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-苯基)-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-乙酰胺、4-{6-氯-1-[2-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丁酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、4-(2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰氨基)-苯甲酸乙酯、N-(3，5-二氯-苯基)-2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺、2-{1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-乙酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-苯乙基-乙酰胺和1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，3，4，5，6，8-六氫-2H-吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，d]嘧啶-7-甲酸乙酯，它們用于制備用于治療炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物。
此外，本發(fā)明的一方面還提供了用于如對本文的式(I)化合物所描述的這些化合物的任意用途。
在另外的方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的任意上述實施方案中的式(I)化合物在制備用于治療炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案提供了游離或可藥用鹽形式的任意上述實施方案中的式(I)化合物在制備用于治療選自如下的炎性或變應(yīng)性病癥的藥物中的用途囊性纖維化、原發(fā)性睫運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥癥和keratoconjunctivitis sire(干燥性角結(jié)膜炎)。
可以理解，本發(fā)明的任意和所有實施方案均可以與任意其它實施方案一起被采用來描述本發(fā)明的另外的實施方案。而且，實施方案的任意要素意欲與來自任意實施方案的任意和所有其它要素組合來描述另外的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，取代基的組合在不可能時不是本發(fā)明的方面。
鹽和異構(gòu)體 多種由式(I)表示的化合物能夠形成酸成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。式(I)化合物的可藥用的酸加成鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的那些，所述的無機(jī)酸例如有氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有機(jī)酸例如有脂肪族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、馬尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羥酸，例如乳酸、枸櫞酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，例如己二酸、門冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、馬來酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香族羧酸，例如苯甲酸、對氯苯甲酸或煙酸；芳香族羥酸，例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基-萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟腦-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或?qū)妆交撬?。這些鹽可以由式(I)化合物通過已知的成鹽方法來制備。
含有酸性基團(tuán)如羧基的式(I)化合物還能夠與堿、特別是可藥用堿、例如本領(lǐng)域眾所周知的那些形成鹽；適宜的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽，或者與氨或可藥用的有機(jī)胺或雜環(huán)堿、例如苯乙芐胺、精氨酸、芐星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4(2-羥基-乙基)嗎啉、1-(2-羥基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨基丁三醇形成的鹽。這些鹽可以由式(I)化合物通過已知的成鹽方法來制備。
在其中有不對稱碳原子或手性軸的那些化合物中，化合物以單獨的旋光活性異構(gòu)形式或者作為其混合物、例如作為外消旋或非對映異構(gòu)體混合物而存在。本發(fā)明包括單獨的旋光活性R和S異構(gòu)體以及其混合物、例如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。
當(dāng)式(I)化合物的互變異構(gòu)體是可能的時，其也是本發(fā)明的方面。這類互變異構(gòu)體包括但不限于如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的酮/烯醇互變異構(gòu)體。
具體的優(yōu)選的式(I)化合物在下文實施例中有描述。
本發(fā)明的另一項實施方案提供了制備游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟 (i)使式(II)化合物
其中

R3，Qb是N，且Q如權(quán)利要求1中所定義，與式(III)化合物反應(yīng)， X-R′(III) 其中X是離去基團(tuán)且R’選自C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基，得到式(IV)化合物，
其中當(dāng)R’是C1-C8-烷氧基羰基時，該烷氧基羰基水解為各自的酸并且使產(chǎn)生的化合物與胺反應(yīng)，產(chǎn)生酰胺衍生物，和 (ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)，以游離或可藥用鹽形式回收產(chǎn)生的式(I)化合物。
可以例如使用在下文和實施例中描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備式(I)化合物。反應(yīng)可以在適合于所采用的試劑和材料并且適用于實施轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，在分子上存在的官能團(tuán)應(yīng)該與所提出的轉(zhuǎn)化一致。為了獲得預(yù)期的本發(fā)明化合物，這有時將需要判斷來更改合成步驟的順序或者選擇超過另一種方法流程的一種特定方法流程。
在以下反應(yīng)流程中所示的合成中間體和終產(chǎn)物上的各種取代基可以以其完全制成的形式存在，這些形式在需要時帶有適宜的保護(hù)基團(tuán)(如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣)，或者以前體形式存在，所述前體形式可以在以后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法被制成其最終的形式。還可以在整個合成序列中的不同階段或者在合成序列完成后加入取代基。在許多情況下，可以使用常用的官能團(tuán)處理將一種中間體轉(zhuǎn)化為另一種中間體，或者將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。這類處理的實例有酯或酮轉(zhuǎn)化為醇；酯轉(zhuǎn)化為酮；酯、酸和酰胺的相互轉(zhuǎn)化；醇和胺的烷基化、?；突酋；缓驮S多其它處理。還可以使用常見的反應(yīng)如烷基化、?；?、鹵化或氧化來加入取代基。這類處理是本領(lǐng)域眾所周知的，許多參考著作總結(jié)了用于這類處理的步驟和方法。一些參考著作給出了很多官能團(tuán)處理的有機(jī)合成原始文獻(xiàn)的實例和參考以及有機(jī)合成領(lǐng)域常用的其它轉(zhuǎn)化，這些著作有《瑪氏有機(jī)化學(xué)》(March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester編輯，2001)；《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive OrganicTransformations，Larock編輯，VCH，1989)；《綜合有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等人(系列編者)，Pergamon，1995)；和《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive OrganicSynthesis，Trost和Fleming(系列編者)，Pergamon，1991)。還將認(rèn)可，在該領(lǐng)域中設(shè)計任何合成途徑的另一個主要考慮是明智地選擇用于保護(hù)在本發(fā)明所描述的化合物中存在的反應(yīng)活性官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。可以對同一分子內(nèi)的多個保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行選擇以便這些保護(hù)基團(tuán)可以各自被除去而不除去在同一分子內(nèi)的其它保護(hù)基團(tuán)，或者可以使用相同的反應(yīng)步驟來除去數(shù)個保護(hù)基團(tuán)，這取決于預(yù)期的結(jié)果。為受過訓(xùn)練的實踐者描述了許多供選方法的權(quán)威性報道是T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups In Organic Synthesis)，威利父子公司(Wiley and Sons)(1999)。
通常，在本專利申請的范圍內(nèi)描述的化合物可以通過在流程1和2以及實施例中描述的途徑來合成。以下流程是說明性的，不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明。
例如，在流程1中，化合物1與胺反應(yīng)，隨后通過光氣或其等效物如三光氣進(jìn)行環(huán)化，得到化合物2?；衔?水解為羧酸并與胺如芐胺或環(huán)戊胺偶聯(lián)，得到化合物3。用乙酸衍生物如溴乙酸甲酯將化合物3烷基化，得到化合物4?；衔?水解并且使產(chǎn)生的羧酸與胺如芳基胺偶聯(lián)，得到化合物5。
流程1
流程2強(qiáng)調(diào)了得到吡啶并稠合的嘧啶-2，4-二酮的途徑。例如，化合物6與脲衍生物如脲基-乙酸乙酯通過由鈀(0)催化的單罐反應(yīng)法進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物7?；衔?可以通過流程1中描述的方法被進(jìn)一步衍生，得到化合物8。
流程2
藥學(xué)用途 溶血磷脂(LPL)如1-磷酸鞘氨醇(S1P)是源自細(xì)胞膜相關(guān)前體的脂質(zhì)信號分子(Stunff等人，J Cell Biochem，92882-899(2004))。S1P是鞘脂的代謝產(chǎn)物，而鞘脂是在所有真核細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)的普遍存在的磷脂。S1P在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，經(jīng)適當(dāng)?shù)拇碳ず蟊会尫懦鰜?。S1P的主要細(xì)胞來源包括血小板和組織肥大細(xì)胞。S1P合成開始于內(nèi)源性膜衍生的鞘磷脂通過鞘磷脂酶轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺(CER)、然后通過神經(jīng)酰胺酶轉(zhuǎn)化為鞘氨醇。然后鞘氨醇通過兩種鞘氨醇激酶(SphK1或SphK2)之一、經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為S1P(Spiegel和Milstien，Nat Rev Mol Cell Biol，4397-407(2003))。鑒于神經(jīng)酰胺和鞘氨醇已經(jīng)與細(xì)胞生長停止和細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)，S1P已經(jīng)被證明在細(xì)胞生長和存活中是重要的。S1P是不尋常的脂質(zhì)，因為它既可以在細(xì)胞內(nèi)、也可以在細(xì)胞外起作用。細(xì)胞內(nèi)S1P與推定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)受體結(jié)合以在細(xì)胞激活過程中幫助細(xì)胞內(nèi)的鈣貯存釋放。這些磷脂化合物中的大部分不能有效地辨別不同的S1P受體并且具有差的物理化學(xué)性質(zhì)，這限制了它們作為藥物物質(zhì)的潛在用途。因此，需要有可結(jié)合或在其它方面調(diào)節(jié)S1P受體并且還可以選擇性地與特異性S1P受體結(jié)合的不是磷脂的化合物。
細(xì)胞外S1P充當(dāng)G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的有效配體。S1P的最佳表征作用通過其與稱為內(nèi)皮分化基因-1(EDG-1)家族的一類GPCR結(jié)合來介導(dǎo)。迄今，總共有五種EDG受體(EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)已經(jīng)顯示出以高親和性和特異性與S1P結(jié)合。這些受體也分別稱為S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5(Sanchez和Hla，J Cell Biochem，92913-922(2004))。S1P的多種受體的存在表明其功能可以相當(dāng)?shù)夭煌1P受體具有廣泛的細(xì)胞和組織分布并且在人和嚙齒類中是良好保守的(Spiegel和Milstien，Biochim Biophys Acta，484107-116(2000)；和Hla，Prostaglandins Other Lipid Mediat，64135-142(2001))。S1P受體可以與不同的G-蛋白偶聯(lián)而引起多種細(xì)胞響應(yīng)(Goetzl和Rosen，J Clin Invest，1141531-1537(2004)；和Spiegel和Milstien，Nat Rev Mol Cell Biol，4397-407(2003))。用轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行的研究已經(jīng)表明，除了磷脂酶C(PLC)的PTX敏感性激活外，S1P1受體排他性地通過Gi蛋白進(jìn)行信號傳導(dǎo)來抑制腺苷酸環(huán)化酶和刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。S1P2和S1P3受體可以通過多種Gα亞型、包括Gi、Gq和G12/13來進(jìn)行信號傳導(dǎo)。S1P2通過Gi激活Ras/MAPK，但是不同的S1P1通過非PTX敏感性Gq刺激PLC和激活Rho。S1P4主要通過Gi來激活MAPK途徑，而S1P5與Gi和G12偶聯(lián)來抑制腺苷酸環(huán)化酶但是不激活MAPK。
數(shù)項研究已經(jīng)表明，許多細(xì)胞類型表達(dá)一種以上的S1P受體亞型并且多種S1P受體可以聯(lián)合引起對S1P的特定生物反應(yīng)。結(jié)果，S1P參與大量生理功能。S1P的受體在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞類型、包括單核細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上廣泛地表達(dá)(Lin和Broyce，Adv Immunol，89141-167(2006))。研究最多的S1P作用之一是其在淋巴細(xì)胞遷移中的作用。S1P與數(shù)種類型的S1P受體結(jié)合可以在體外調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移，但是S1P對淋巴細(xì)胞遷移、組織歸巢和再循環(huán)的體內(nèi)作用僅受S1P1介導(dǎo)(Brinkmann和Baumruker，Curr Opin Pharmacol，61-7(2006))。S1P受體的藥理學(xué)激動劑在體內(nèi)的主要結(jié)果是淋巴細(xì)胞在次級淋巴結(jié)中隱蔽。在肥大細(xì)胞中，F(xiàn)cepsilonRI觸發(fā)可引起S1P釋放，而這又可激活在肥大細(xì)胞上表達(dá)的其S1P1和S1P2受體(Jolly等人，J Exp Med，199959-970(2004)；和Jolly等人，Mol Immunol，381239-1245(2001))。S1P1和S1P2的激活是正常的肥大細(xì)胞脫顆粒和趨化性所需要的。增長迅速的文獻(xiàn)表明，S1P可介導(dǎo)心血管功能的數(shù)個方面(Brinkmann和Baumruker，CurrOpin Pharmacol，61-7(2006))。體外研究表明，S1P施用可以使多種培養(yǎng)的和新鮮分離的平滑肌細(xì)胞類型收縮(Watterson等人，Cell Signal，17289-298(2005))。已經(jīng)測定了S1P在大鼠和犬心臟中的心血管作用(Sugiyama等人，Jpn J Pharmacol，82338-42(2000)；Sugiyama等人，Cardiovasc Res，46199-25(2000)；Yatomi等人，J Biochem，121969-73(1997)；和Forrest等人，J Pharm Exp Therap，309758-768(2004))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S1P3在嚙齒類中可介導(dǎo)腦動脈的血管收縮并且引起心動過緩和高血壓(Salomone等人，Eur J Pharmacol，469125-34(2003))。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，S1P可在體外刺激細(xì)胞增殖和遷移以及在體內(nèi)刺激血管生成(Lee等人，Cell，99301-21(1999))。這些S1P作用是通過S1P1和S1P3受體所介導(dǎo)的。S1P1還已經(jīng)參與腫瘤血管發(fā)生和腫瘤生長。與其相比，S1P2在體內(nèi)對內(nèi)皮遷移、形態(tài)發(fā)生和血管生成施加抑制作用。此外，肺內(nèi)皮屏障作用通過S1P1的S1P激活而增強(qiáng)，內(nèi)皮滲透性通過S1P2的激活而增加。在上皮細(xì)胞中，S1P3受體已經(jīng)表明可引起緊密連接的重組并因此損害肺屏障完整性。雖然S1P4和S1P5的功能還不十分了解，但是已經(jīng)表明S1P4受體局限在造血細(xì)胞和組織中(Graeler等人，Curr Top Microbiol Immunol，246131-6(1999))，并且已經(jīng)表明S1P5受體主要是神經(jīng)受體，其在嚙齒類的淋巴樣組織中具有一些表達(dá)但是在人組織中具有更廣泛的表達(dá)方式(Im等人，J Biol Chem，275(19)14281-6(2000)；Neidernberg等人，Biochem Pharmacol，641243-50(2002))。
S1P2是七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)[Okamoto H等人(2000)，Mazurais D等人(2002)，An S等人(2000)，Ancellin N，Hla T.(1999)，US5585476、WO 200056135和WO 9954351]。許多具有醫(yī)學(xué)重要性的生物過程通過涉及G-蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)[Lefkowitz(1991)]。GPCR的家族包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子和病毒的受體。GPCR的具體實例包括如下的這類不同物質(zhì)的受體多巴胺、降鈣素、腎上腺素能激素、內(nèi)皮素、cAMP、腺苷、乙酰膽堿、血清素、組胺、凝血酶、激肽、促卵泡激素、視蛋白、內(nèi)皮分化基因-1、視紫質(zhì)、增味物質(zhì)(odorants)、巨細(xì)胞病毒、G-蛋白本身、效應(yīng)器蛋白如磷脂酶C、腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶以及執(zhí)行蛋白(actuator proteins)如蛋白激酶A和蛋白激酶C。
本發(fā)明提供了這樣的化合物，它是人S1P2和S1P4或者s1P2及S1P4二者的調(diào)節(jié)劑，其與心血管疾病、胃腸系統(tǒng)紊亂、生殖疾病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)。本發(fā)明還提供了鑒別可用于治療或預(yù)防心血管疾病、胃腸系統(tǒng)紊亂、生殖疾病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及呼吸系統(tǒng)疾病的化合物的試驗。本發(fā)明還表征了與S1P2和S1P4結(jié)合和/或激活或抑制其活性的化合物以及包含這類化合物的藥物組合物。
S1P2 已經(jīng)證明在多種細(xì)胞類型上有S1P2表達(dá)。已經(jīng)表明它參與血管生成和血管滲透性。另外已經(jīng)表明它可通過激活成纖維細(xì)胞而參與創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明表征了與S1P2結(jié)合和/或激活或抑制S1P2活性的化合物以及包含這類化合物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防 血管疾病 血管收縮引起的疾病，例如蛛網(wǎng)膜下出血或腦梗塞后腦血管痙攣性疾病、心血管痙攣性疾病、高血壓、腎臟疾病、心肌梗塞、心絞痛、心律失常、與硬化有關(guān)的門靜脈高壓和與硬化有關(guān)的靜脈曲張。
血管擴(kuò)張引起的疾病，例如慢性頭痛如偏頭痛、緊張性頭痛、混合型頭痛、叢集性頭痛、痔和心臟病。
胃腸系統(tǒng)紊亂 胃腸疾病包括胃腸道器官的原發(fā)性或繼發(fā)性、急性或慢性疾病，它們可以是獲得性或遺傳性的、良性或惡性的或者化生性的，并且可以影響胃腸道器官或者將影響整個身體。它們包括但不限于1)食道紊亂，如失弛緩癥、劇烈失弛緩癥(vigorous achalasia)、吞咽困難、環(huán)咽共濟(jì)失調(diào)、食管前吞咽困難、彌漫性食管痙攣、球感覺(globus sensation)、巴雷特化生(Barrett′s metaplasia)、胃食管反流，2)胃和十二指腸紊亂，如功能性消化不良、胃粘膜炎癥、胃炎、應(yīng)激性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃瘤，3)胰腺紊亂，如急性或慢性胰腺炎、胰腺的外分泌或內(nèi)分泌組織功能不全如脂肪瀉、糖尿病、外分泌或內(nèi)分泌胰腺瘤如3.1)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、導(dǎo)管腺癌、囊腺癌、胰島細(xì)胞腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰升糖素瘤(glucogonoma)、佐-埃(Zollinger-Ellison)綜合征、血管活性腸肽瘤綜合征、吸收不良綜合征，4)腸紊亂，如慢性炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、腸梗阻、腹瀉和便秘、結(jié)腸無力、巨結(jié)腸、吸收不良綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎，4.1)功能性腸病，如腸易激惹綜合征，4.2)腸瘤，如家族性腸息肉病、腺癌、原發(fā)性惡性淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、息肉、結(jié)腸和直腸癌。醫(yī)學(xué)病癥還包括腸易激惹綜合征、慢性便秘、功能性消化不良、胃排空延遲、胃食管反流病、胃輕癱、術(shù)后腸梗阻、假性腸梗塞和藥物引起的通過遲緩(delayed transit)。
眼紊亂 視網(wǎng)膜病，包括單純性或非增殖性視網(wǎng)膜病和增殖性視網(wǎng)膜病如鐮狀細(xì)胞貧血、高血壓性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞、所有形式的視神經(jīng)炎、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、斯塔加特病、貝斯特卵黃狀視網(wǎng)膜變性(Best’s viteliform retinaldegreneration)、萊伯先天性黑矇病以及其它遺傳性視網(wǎng)膜變性、病理性近視、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和萊伯遺傳性視神經(jīng)病、角膜移植或屈光性角膜手術(shù)的后作用、干燥性角膜結(jié)膜炎或干眼和皰疹性角膜炎。
創(chuàng)傷愈合 用作獨立地或與磷酸鞘氨醇聯(lián)合來促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的血管生成劑或者用作S1P功能調(diào)節(jié)劑、尤其是用于治療糖尿病創(chuàng)傷的S1P功能調(diào)節(jié)劑。
呼吸系統(tǒng)疾病 本發(fā)明的物質(zhì)、特別是具有S1P2和/或S1P4活性的那些可特別用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進(jìn)程。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘和外源性(變應(yīng)性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過諸如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實。這種功效可以進(jìn)一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作(morningdipping)”的個體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。
本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
S1P4 S1P4受體主要在免疫系統(tǒng)細(xì)胞上存在提供了靶向于該生長因子受體的唯一機(jī)會。S1P4表達(dá)主要在脾臟和外周血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。S1P4被聲稱參與由人淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(Wang等人，F(xiàn)ASEB 191731-1733(2005)。由于其在淋巴組織中的特異性表達(dá)，所以它在移植中以及在炎性和免疫紊亂中具有治療潛能。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防通過淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂，例如，移植，如細(xì)胞、組織或器官同種異體或異種移植物急性或慢性排斥或者移植物功能延遲(delayed graft function)、移植物抗宿主病，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型或II型糖尿病及與其有關(guān)的紊亂、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、眼色素層炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、局限性脫發(fā)及其它，變應(yīng)性疾病，例如變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎，任選具有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病，例如炎性腸病、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和還有濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫學(xué)上介導(dǎo)的紊亂的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎，缺血/再灌注損傷，例如心肌梗塞、中風(fēng)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、創(chuàng)傷性休克、其它，癌癥，例如T細(xì)胞淋巴瘤或T細(xì)胞白血??；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原引起的)、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒感染如AIDS、病毒性肝炎或慢性細(xì)菌感染。細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官移植物的實例包括胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)組織、心臟、肺、心-肺聯(lián)合、腎臟、肝臟、腸、胰、氣管或食管。
用于由血管收縮或擴(kuò)張引起的疾病的治療和/或預(yù)防包括S1P2調(diào)節(jié)劑。S1P2調(diào)節(jié)劑可特異性地與S1P2結(jié)合并顯示出拮抗作用或激動作用。因此，S1P2拮抗劑可用于治療和/或預(yù)防由血管收縮引起的疾病，例如蛛網(wǎng)膜下出血或腦梗塞后腦血管痙攣性疾病、心血管痙攣性疾病、高血壓、腎臟疾病、心肌梗塞、心絞痛、心律失常、與硬化有關(guān)的門靜脈高壓和與硬化有關(guān)的靜脈曲張。另一方面，S1P2激動劑可用于治療和/或預(yù)防由血管擴(kuò)張引起的疾病，例如慢性頭痛如偏頭痛、緊張性頭痛、混合型頭痛、叢集性頭痛、痔和心臟病。
本發(fā)明包括包含S1P2表達(dá)或活性的調(diào)節(jié)劑(和/或在S1P2信號傳導(dǎo)途徑中的蛋白質(zhì)的活性或表達(dá)的調(diào)節(jié)劑)的藥物組合物以及通過將一種或多種這類調(diào)節(jié)劑與可藥用載體合并來制備這類組合物的方法。本發(fā)明還包括包含采用本發(fā)明的篩選試驗鑒別出的調(diào)節(jié)劑并包裝有使用指示書的藥物組合物。對于是S1P2活性拮抗劑或減少S1P2表達(dá)的調(diào)節(jié)劑而言，指示書將具體說明藥物組合物在治療血液學(xué)和心血管疾病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、COPD、哮喘、生殖-泌尿?qū)W紊亂和炎性疾病中的用途。對于是S1P2活性激動劑或增加S1P2表達(dá)的調(diào)節(jié)劑而言，指示書將具體說明藥物組合物在治療血液學(xué)和心血管疾病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、COPD、哮喘、生殖-泌尿?qū)W紊亂和炎性疾病中的用途。
胃腸疾病包括胃腸道器官的原發(fā)性或繼發(fā)性、急性或慢性疾病，它們可以是獲得性或遺傳性的、良性或惡性的或者化生性的，并且可以影響胃腸道器官或者將影響整個身體。它們包括但不限于1)食道紊亂，如失弛緩癥、劇烈失弛緩癥(vigorous achalasia)、吞咽困難、環(huán)咽共濟(jì)失調(diào)、食管前吞咽困難、彌漫性食管痙攣、球感覺、巴雷特化生和胃食管反流，2)胃和十二指腸紊亂，如功能性消化不良、胃粘膜炎癥、胃炎、應(yīng)激性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃瘤，3)胰腺紊亂，如急性或慢性胰腺炎、胰腺的外分泌或內(nèi)分泌組織功能不全如脂肪瀉、糖尿病、外分泌或內(nèi)分泌胰腺瘤如3.1)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、導(dǎo)管腺癌、囊腺癌、胰島細(xì)胞腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰升糖素瘤、佐-埃綜合征、血管活性腸肽瘤綜合征和吸收不良綜合征，4)腸紊亂，如慢性炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、腸梗阻、腹瀉和便秘、結(jié)腸無力、巨結(jié)腸、吸收不良綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎，4.1)功能性腸病，如腸易激惹綜合征，4.2)腸瘤，如家族性腸息肉病、腺癌、原發(fā)性惡性淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、息肉、結(jié)腸或直腸癌。
醫(yī)學(xué)病癥還包括腸易激惹綜合征、慢性便秘、功能性消化不良、胃排空延遲、胃食管反流病、胃輕癱、術(shù)后腸梗阻、假性腸梗塞和藥物引起的通過遲緩。
這些化合物可以比目前已知的S1P受體配體具有更特異性的藥理學(xué)作用方式。本發(fā)明提供了抑制S1P3受體介導(dǎo)的生物活性的方法。本發(fā)明還提供了在需要這類治療或預(yù)防的受治療者中使用S1P3調(diào)節(jié)劑(激動劑和拮抗劑)來治療或預(yù)防疾病的方法，所述疾病例如有卵巢癌、腹膜癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲狀腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌和前列腺癌；急性肺病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性肺病如哮喘的急性炎性轉(zhuǎn)劇、表面上皮細(xì)胞損傷(例如經(jīng)角膜冷凍(transcomeal freezing)或皮膚灼傷)和心血管疾病(例如局部缺血)。另外，本發(fā)明還提供了可例如用于調(diào)節(jié)S1P3受體介導(dǎo)的生物活性或者用于治療或預(yù)防疾病、例如以上提到的那些的化合物和組合物。
受S1P3受體介導(dǎo)的生物活性可以包括例如鈣動員、VEGF合成、IL-8合成、血小板激活、細(xì)胞遷移、磷酯酰肌醇水解、cAMP形成抑制或肌動蛋白聚合。受S1P3受體介導(dǎo)的生物活性優(yōu)選包括但不限于細(xì)胞凋亡、血管生成、創(chuàng)傷愈合抑制、炎癥、癌癥侵襲或粥樣化形成。受S1P3受體介導(dǎo)的生物活性最優(yōu)選是細(xì)胞增殖，細(xì)胞增殖可以導(dǎo)致卵巢癌、腹膜癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、乳癌、結(jié)腸癌或前列腺癌。在一項實施方案中，細(xì)胞增殖受LPA所刺激。
在另一項實施方案中，受S1P3受體介導(dǎo)的生物活性可以包括脂肪酸水平(例如游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿)升高，脂肪酸水平升高可導(dǎo)致急性肺病如ARDS和慢性肺病如哮喘的急性炎性轉(zhuǎn)劇。
在另一項實施方案中，阻斷S1P3的化合物可以是潛在有效的免疫抑制劑，因為激活的T細(xì)胞具有S1P3受體。S1P3拮抗劑可用于多種自身免疫紊亂和相關(guān)的免疫紊亂，包括但不限于全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非腎小球腎病、銀屑病、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、貝赫切特病、慢性腎小球性腎炎、慢性血小板減少性紫癜和自身免疫性溶血性貧血。此外，S1P3拮抗劑還可以用于器官移植。
本發(fā)明提供了抑制S1P3受體介導(dǎo)的生物活性的方法。本發(fā)明還提供了使用S1P3調(diào)節(jié)劑(激動劑和拮抗劑)來治療或預(yù)防疾病的方法，所述疾病例如有卵巢癌、腹膜癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮癌、胃癌、小腸癌、甲狀腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌和前列腺癌；急性肺病、ARDS、慢性肺病如哮喘的急性炎性轉(zhuǎn)劇、表面上皮細(xì)胞損傷(例如經(jīng)角膜冷凍或皮膚灼傷)和心血管疾病(例如局部缺血)。
哮喘被認(rèn)為是由于多種遺傳和環(huán)境因素之間相互作用而出現(xiàn)的，其以三種主要特點為特征1)由支氣管縮窄、粘液產(chǎn)生增加和導(dǎo)致氣道變窄的氣道壁增厚引起的間歇和可逆的氣道阻塞，2)氣道高反應(yīng)性，和3)氣道炎癥。某些細(xì)胞對于哮喘的炎性反應(yīng)是關(guān)鍵的，它們包括T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞、產(chǎn)生IgE的B細(xì)胞以及肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和其它結(jié)合IgE的細(xì)胞。這些效應(yīng)細(xì)胞聚積在氣道中的變應(yīng)性反應(yīng)部位，釋放出引起急性病理學(xué)并最終引起與紊亂有關(guān)的組織破壞的毒性產(chǎn)物。其它駐留細(xì)胞(resident cells)如平滑肌細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、產(chǎn)粘液細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞在哮喘個體中也可以是異常的，并且可以引起其病理學(xué)。雖然在臨床上表現(xiàn)為間歇性喘鳴和呼吸短促的哮喘的氣道阻塞通常是需要即刻治療的最迫切的疾病癥狀，但是與該疾病有關(guān)的炎癥和組織破壞可以導(dǎo)致不可逆變化，其最終使哮喘成為需要長期管理的慢性和使患者失去能力的紊亂。
慢性阻塞性肺(或氣道)疾病(COPD)是在生理學(xué)上定義為氣流阻塞的病癥，其通常由氣腫和外周氣道阻塞(由于慢性支氣管炎)共同引起[Botstein(1980)]。氣腫以導(dǎo)致肺氣室異常擴(kuò)大的肺泡壁破壞為特征。慢性支氣管炎在臨床上定義為在連續(xù)兩年的每一年中存在慢性排痰性咳嗽達(dá)三個月。在COPD中，氣流阻塞通常是進(jìn)行性的并且僅是部分可逆的。目前，COPD發(fā)展的最重要的危險因數(shù)是吸煙，雖然該疾病確實也發(fā)生在不吸煙者中。
本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘和外源性(變應(yīng)性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘病癥稱作“喘鳴嬰兒綜合征”)。肺纖維化和相關(guān)疾病如囊性纖維化也可應(yīng)用于本發(fā)明。
哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過諸如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實。這種功效可以進(jìn)一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作”的個體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。
考慮到它們的抗炎活性，尤其是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，尤其是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂(例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤)，包括嗜酸細(xì)胞過多(因為其影響氣道和/或肺)，以及例如由勒夫勒綜合征引起或與之并發(fā)的氣道嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，嗜酸細(xì)胞性肺炎，寄生物(特別是后生動物)侵?jǐn)_(包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥)，支氣管肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)綜合征)，嗜酸細(xì)胞性肉芽腫，和藥物反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂。
S1P2在各種呼吸組織如胎兒肺成纖維細(xì)胞IMR-90細(xì)胞和肺中高度表達(dá)。在上述組織中的表達(dá)表明S1P2與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)。S1P2可以用于治療或診斷呼吸系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的物質(zhì)在抑制炎性病癥如炎性氣道疾病中的效力可以在氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型如小鼠或大鼠模型中來證明，例如按照如下文獻(xiàn)所述的方法來證明Szarka等人，J Immunol Methods，20249-57(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis，148932-939(1993)；Tsuyuki等人，JClin Invest，962924-2931(1995)；Cernadas等人，Am JRespir Cell Mol Biol，201-8(1999)；和Fozard等人，Eur J Pharmacol，438183-188(2002)。
疾病包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎、高血壓引起的腎病、腎間質(zhì)性纖維變性、由藥物接觸的并發(fā)癥引起的腎纖維變性、HIV相關(guān)性腎病、移植物腎病(necropathy)、由所有病因?qū)W引起的肝纖維變性、歸因于感染的肝功能障礙、酒精引起的肝炎、膽道系統(tǒng)紊亂、肺纖維變性、肺動脈高壓、急性肺損傷、ARDS、特發(fā)性肺纖維變性、慢性阻塞性肺疾病、由傳染物或毒性物引起的肺疾病、梗塞后心纖維變性、充血性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動脈粥樣硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病、在由創(chuàng)傷或外科傷口引起的創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)生的在真皮中過量或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘連、硬皮病、纖維硬化、進(jìn)行性全身性硬化癥、皮肌炎、多肌炎、關(guān)節(jié)炎、潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、男性勃起功能障礙、阿爾茨海默病、雷諾綜合征、纖維變性癌、腫瘤轉(zhuǎn)移生長、輻射誘發(fā)的纖維變性、血栓形成。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用作與其它藥物如抗炎、支氣管擴(kuò)張或抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)組合使用來特別治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上文提到的那些疾病的共用治療劑，例如用作這類藥物的治療活性增強(qiáng)劑或者用作減少這類藥物的所需劑量或可能副作用的方法。本發(fā)明的物質(zhì)可以與其它藥物在固定藥物組合物中混合，或者它可以單獨、在其它藥物之前、與其它藥物同時或在其它藥物之后施用。
因此，本發(fā)明包括如上文所述的本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)的組合，所述的本發(fā)明的物質(zhì)和所述的藥物物質(zhì)在同一或不同藥物組合物中。
適宜的這類抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松；或在WO02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592、WO 04/39827和WO04/66920中所述的類固醇；非類固醇糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的那些；LTB4拮抗劑，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和在US 5451700中描述的那些；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制劑，例如西洛司特(

葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司)、羅氟司特(百克頓(Byk Gulden)公司)、V-11294A(納普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先靈葆雅(Schering-Plough)公司)、阿羅茶堿(艾美羅醫(yī)用藥物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴維(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(愛斯達(dá)藥廠(Asta Medica))、CDC-801(賽基(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(賽基公司)、VM554/UM565(維納利斯公司(Vernalis))、T-440(田邊公司(Tanabe))、KW-4490(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))以及WO92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些；腺苷A2B受體拮抗劑，例如在WO 02/42298中描述的那些；和β-2腎上腺素受體激動劑，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其可藥用鹽，以及WO 0075114的游離或鹽或溶劑化物形式的式(I)化合物，該文件引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例的化合物，尤其是下式化合物及其可藥用鹽
以及WO 04/16601的游離或鹽或溶劑化物形式的式(I)化合物，還有如下文獻(xiàn)的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/93219、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、US 2005/5159448、US 2005/171147、WO 05/077361、WO 05/084640、WO05/089760、WO 05/090287、WO 05/090288、WO 05/092860、WO 05/092887、US 2005/182091、US 2005/209227、US 2005/215542、US 2005/215590、EP1574501、US 05/256115、WO 05/102350和US 05/277632。
適宜的支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽和CHF 4226(凱西(Chiesi)公司)以及格隆銨，還包括在EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361中所述的那些。
適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥物包括雙重β-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈堿拮抗劑，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US2005/182092、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/089892和US 05/256114中公開的那些。
適宜的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮

斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中公開的那些。
本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎藥物的其它有用的組合是與趨化因子受體如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑的那些組合，特別是CCR-5拮抗劑，例如先靈-葆雅拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D；武田(Takeda)拮抗劑，例如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)；以及在US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)和WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗劑。
根據(jù)上文，本發(fā)明還提供了用于治療由對S1P受體激活的響應(yīng)所介導(dǎo)的病癥、例如炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括給需要其的受治療者、特別是人受治療者施用游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式(II)化合物，其用于制備用于治療由對S1P受體激活的響應(yīng)所介導(dǎo)的病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物。
制劑和施用 本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任意適宜的途徑來施用，例如經(jīng)口服施用，如以片劑或膠囊劑的形式施用；經(jīng)胃腸道外施用，例如經(jīng)靜脈內(nèi)施用；通過吸入施用，例如用于治療炎性或阻塞性氣道疾??；經(jīng)鼻內(nèi)施用，例如用于治療變應(yīng)性鼻炎；局部施用于皮膚，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或經(jīng)直腸施用，例如用于治療炎性腸病。
在其它方面，本發(fā)明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以含有共用治療劑，例如如上文所述的抗炎、支氣管擴(kuò)張或抗組胺藥物?？梢允褂贸Ｒ?guī)的稀釋劑或賦形劑和蓋侖領(lǐng)域中已知的技術(shù)來制備這類組合物。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。用于局部施用的制劑可以采用乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼片的形式。用于吸入的組合物可以包含氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣溶膠制劑時，其優(yōu)選包含例如氫氟烷(HFA)拋射劑，如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑(如乙醇(最多20重量％))和/或一種或多種表面活性劑(如油酸或三油酸脫水山梨醇)和/或一種或多種填充劑(如乳糖)。當(dāng)組合物包含干粉制劑時，其優(yōu)選含有例如粒徑至多10微米的式(I)化合物，任選地還含有具有所需粒度分布的稀釋劑或載體(如乳糖)和有助于防止由潮濕引起的產(chǎn)品性能降低的化合物(如硬脂酸鎂)。當(dāng)組合物包含噴霧制劑時，其優(yōu)選含有例如溶于或混懸于含有水、助溶劑(如乙醇或丙二醇)和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的溶媒中的式(I)化合物。
本發(fā)明包括 (a)可吸入形式、例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入顆粒如微?；问降氖?I)化合物； (b)包含可吸入形式的式(I)化合物的可吸入藥物； (c)包含可吸入形式的式(I)化合物以及吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和 (d)含有可吸入形式的式(I)化合物的吸入裝置。
在實施本發(fā)明中采用的式(I)化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的具體病癥、所需的作用和施用方式而改變。通常，適于吸入施用的日劑量為0.005-10mg的級別，而適于口服施用的日劑量為0.05-100mg的級別。
藥學(xué)測定法 使用GTPγS結(jié)合試驗檢查了化合物在S1P2和S1P3受體上拮抗S1P活性的能力。
由表達(dá)人S1P2或S1P3受體的CHO細(xì)胞、通過將細(xì)胞混懸液勻化并于4℃以40000g離心30分鐘而產(chǎn)生了膜制備物。移去上層液，將沉淀物重新混懸在10mM HEPES、10mM EDTA緩沖液中，按照以上方法離心。將沉淀物重新混懸，于-80℃儲存?zhèn)溆谩?br> 使用親近閃爍分析法(SPA)技術(shù)進(jìn)行GTPγS結(jié)合試驗。將受試化合物的系列稀釋液置于96孔光學(xué)板(optiplate)中，其中每孔含有5nM S1P、1.25μg膜、0.5mg SPA珠、0.3μM GDP和100μM原釩酸鈉。將試驗組分孵育2小時以保證達(dá)到平衡。每孔加入300pM[35S]GTPγS使試驗開始，孵育60分鐘，然后以3000rpm離心3分鐘，用Packard TopCount讀數(shù)。
使用Activity Base(IDBS，UK)、通過擬合4參數(shù)對數(shù)曲線分析了數(shù)據(jù)，產(chǎn)生了各化合物的IC50值。
CHOGα16 S1P4 試驗測定了在CHO S1P4/Gα16細(xì)胞克隆中受內(nèi)源性激動劑S1P所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+變化在37℃、5％CO2和95％相對濕度下，將穩(wěn)定表達(dá)人S1P4cDNA(HSEDG4；GenBankTM登記號AJ000479)和泛宿主性Gα16的CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。將細(xì)胞鋪在384孔黑色板中(10'000個細(xì)胞/孔)。24小時后，于37℃將細(xì)胞用Fluo4-AM(1.6μM(在HBSS中)和2.5mM丙磺舒(probenicid))裝載1小時。洗滌后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到FLIPR中。在終濃度為0.1％的BSA的存在下加入在HBSS中的不同濃度(≤100μM)的受試化合物，記錄熒光變化(表明激動作用)。20-30分鐘后，以引起最大活性80％的濃度(EC80)將S1P加入到孔中。在每次加入后，如下收集時間點在加入激動劑前20個時間點(2秒)(Fbase)以及在加入激動劑后60個時間點(1或2秒)。這可測定最大熒光(Fmax)。將比值(Fmax-Fbase)/Fbase對受試化合物濃度的對數(shù)(log)作圖，使用XLfit-4軟件測定IC50(相對拮抗作用)。具有抑制＜20％的化合物被認(rèn)為是“無活性的”。在每塊板上平行測定激動劑的劑量響應(yīng)曲線。
下文實施例的化合物在GTP-γ-S結(jié)合試驗中具有的S1P2KB值通常在10μM以下。例如，實施例1-1、1-13、2-1和3-4的化合物具有的S1P2 KB值分別為0.0008、0.0019、0.0036和0.0048μM。下文實施例的化合物在GTPCHO Gα16 S1P4試驗中具有的S1P4 IC50值通常在10μM以下。例如，實施例1-1、1-35和1-37的化合物具有的S1P4 IC50值分別為0.42、0.015和0.88μM。
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物如下表1中所示。
實施例1-1至1-37 表1








本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物如下表2中所示。
實施例2-1至2-4 表2

本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物如下表3中的實施例3-1和3-10至3-17所示?；衔?-2至3-9是已知的化合物。
化合物3-2至3-9以及實施例3-1和3-10至3-17 表3





本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物如下表5中所示。
實施例5-1至5-10 表5


另外的化合物如下表6中所示。
化合物6-1至6-3 表6

本發(fā)明的另外的優(yōu)選化合物如下表7中所示。
實施例7-1至7-6 表7

參照以下實施例，使用本文描述的方法或者本領(lǐng)域已知的其它方法合成了實施方案的化合物。
應(yīng)該理解，某些實施方案的有機(jī)化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。盡管在本說明書內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以僅代表可能的互變異構(gòu)形式之一，但是應(yīng)該理解，優(yōu)選的實施方案包括所繪結(jié)構(gòu)的任意互變異構(gòu)形式。
應(yīng)該理解，本發(fā)明不受限于本文用于說明而提出的實施方案，而是包括如在以上公開內(nèi)容的范圍內(nèi)的其所有這類形式。
通用條件 在LCMS系統(tǒng)上、使用電霧離子化進(jìn)行質(zhì)譜。這些是Agilent 1100HPLC/Mieromass平臺質(zhì)譜儀聯(lián)合或者帶有SQD質(zhì)譜儀的Waters AcquityUPLC。[M+H]+指單同位素分子量。
在開放通路Bruker AVANCE 400NMR光譜儀上、使用ICON-NMR進(jìn)行NMR光譜。光譜在298K下測定并使用溶劑峰進(jìn)行參照。
在適當(dāng)時可以使用常規(guī)技術(shù)如沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾和色譜法來分離和純化優(yōu)選實施方案的不同的原料、中間體和化合物。除非另有說明，所有原料均獲自商品供應(yīng)商并且未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。鹽可以由化合物通過已知的成鹽方法來制備。
此外，還已經(jīng)采用了可得到的不同的商品試劑和材料。這類試劑和材料包括[包括實例例如IsoluteTM(可獲自百特基公司(Biotage))]并且可以容易地由所示的供應(yīng)商獲得。
對于以下以及整個申請中的實施例，以下縮寫具有以下含義。如果沒有定義，則術(shù)語具有其通常接受的含義。
所用的縮寫如下 Cs2CO3 碳酸銫 K2CO3 碳酸鉀 DCM 二氯甲烷LCMS液相色譜質(zhì)譜法 DIPEA 二異丙基乙胺MeOH甲醇 DMAP4-二甲基氨基吡啶NaHCO3 碳酸氫鈉 DMF 二甲基甲酰胺NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 DMSO二甲基亞砜 NMR 核磁共振 EtOAc 乙酸乙酯RT 室溫 EtOH乙醇TEA 三乙胺 HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并 TFA 三氟乙酸 三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四THF 氫呋喃 甲基脲鎓 HCl 鹽酸 實施例的制備 實施例1-1{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 將{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸甲酯(中間體B)(10mg)在MeOH(300μL)中的白色混懸液用5M KOH(200μL)處理。于室溫將白色混懸液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，得到稠厚的白色沉淀物，將其濾出，用水洗滌，真空干燥。將水相用稀HCl酸化至pH4，然后用EtOAc(3×)萃取。將有機(jī)相通過Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。將其加入到最少量的DMF中，通過反相柱色譜法(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+448。
實施例1-2N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-環(huán)戊基氨甲?；谆?2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酰胺 將(20mg，44.74mmol)、環(huán)戊胺(4mg，46.98mmol)和HATU(18.7mg，49.21mmol)置于小瓶中，用DMSO(1ml)處理。將DIPEA(19.4μL，111.9mmol)加入到該混懸液中，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌24小時。LCMS分析表明有主產(chǎn)物形成。真空過夜除去DMSO。將殘余物用1M HCl稀釋，用DCM(2×15ml)萃取。將分離的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，過濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實施例1-3至1-7、1-9至1-29、1-31、1-32、1-35和1-37 類似于實施例1-2、通過用適當(dāng)?shù)纳唐钒反姝h(huán)戊胺制得這些化合物。
實施例1-8N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺 向{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(0.515g，1.14mmol)在NMP(8ml)中的溶液中加入三乙胺(0.166ml，1.26mmol)，然后加入HATU(0.452g，1.26mmol)。于室溫將該混合物攪拌5分鐘，然后用1-甲基哌嗪(140.3μL，1.26mmol)處理。于室溫5分鐘后，將反應(yīng)混合物在EtOAc(25ml)和水(25ml)之間分配。分離相，將水相用EtOAc(2×20ml)進(jìn)一步洗滌。合并有機(jī)萃取液，將其用飽和NaHCO3(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到褐色油狀物。將殘余物加入到MeCN(5ml)中并通過10g Varian預(yù)填充二氧化硅筒、用MeCN洗脫、然后用EtOAc洗脫，以除去雜質(zhì)。從柱中用MeOH洗脫出產(chǎn)物。合并MeOH級分，將其真空濃縮，干燥，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+530。
實施例1-30N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-{3-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺 向加有{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(50mg，0.11mmol)、HATU(46.6mg，0.12mmol)和二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺(14.0mg，0.12mmol)的小瓶中加入DCM(2ml)。將該混合物用DIPEA(48.6μL，2.79mmol)處理，于室溫攪拌1小時。將DCM(5ml)加入到混合物中，用1M HCl洗滌。將酸性水相用1M NaOH處理直到將pH調(diào)至pH7-8。從水相中用EtOAc(3×10ml)萃取出產(chǎn)物。合并有機(jī)部分，用水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+544。
實施例1-33[(R)-1-(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙?；?-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向加有{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(50.9mg，0.11mmol)、HATU(49.4mg，0.12mmol)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(25.7mg，0.12mmol)的小瓶中加入DMF(3ml)。將攪拌的混合物用DIPEA(33μL，0.275mmol)處理，于室溫攪拌1小時。在攪拌下將水加入到該混合物中，產(chǎn)生固體。將其濾出，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+616。
實施例1-34[(S)-1-(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向加有{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(50.1mg，0.11mmol)、HATU(50.1mg，0.12mmol)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(22.8mg，0.12mmol)的小瓶中加入DMF(3ml)。將攪拌的混合物用DIPEA(33μL，0.275mmol)處理，于室溫攪拌。在攪拌下將水加入到該混合物中，產(chǎn)生固體。將其濾出，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+616。
實施例1-37{2-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸叔丁酯 類似于實施例3-10、通過用2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(中間體C)代替2-溴-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙酰胺(中間體N)制得實施例1-37。
實施例2-1N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺 類似于實施例1-2、通過用({2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸)(中間體D)代替{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(中間體A)并且用5-氯-2，4-二甲氧基-苯胺代替環(huán)戊胺制備該化合物，得到標(biāo)題化合物。使用DMF作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
實施例2-2至2-3 類似于實施例2-1、通過用適當(dāng)?shù)纳唐钒反?-氯-2，4-二甲氧基-苯胺制得這些化合物。
實施例2-4(4-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-苯基)-乙酸 將(4-[1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-苯基)-乙酸乙酯(中間體K)(105.4mg，0.19mmol)加入到攪拌的雙(三丁基錫)氧化物(2當(dāng)量，0.38mmol，193.1μL)在甲苯(10ml)中的溶液中。于120℃將該混合物加熱回流72小時。真空除去甲苯，將紅色/褐色油狀殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3(5ml)之間分配。將產(chǎn)生的沉淀物濾出，用NaHCO3、EtOAc、1M HCl、水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+524。
實施例3-1(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 類似于實施例1-2、通過用[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-乙酸代替中間體A并且用5-氯-2，4-二甲氧基苯胺代替環(huán)戊胺制備該化合物，得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)在DCM中進(jìn)行。
化合物3-2至3-9 這些化合物及其制備方法是已知的。
實施例3-10{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸叔丁酯 于室溫將包含在DMF(5ml)中的(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸叔丁酯(中間體L)(226.7mg，0.82mmol)、2-溴-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙酰胺(中間體N)(256.5mg，0.902mmol)和Cs2CO3(545.1mg，1.64mmol)的混合物攪拌3小時。將產(chǎn)生的混合物用水處理，將沉淀物在真空下過濾。將固體用水、異己烷洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+479。
實施例3-11{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 向圓底燒瓶中加入{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸叔丁酯(50.9mg，0.106mmol)，用DCM(1.5ml)和TFA(1.5ml)處理。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘余物加入到最少量的DCM中，真空濃縮。將該過程用EtOAc重復(fù)2次，用MeOH重復(fù)2次，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+422。
實施例3-12N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺 向{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(13.5mg，0.0318mmol)在無水NMP(1.5ml)中的溶液中加入HATU(13.3mg，0.035mmol)，然后加入三乙胺(4.89μL，0.035mmol)。于室溫將橙色溶液攪拌10分鐘，然后用1-甲基哌嗪(3.89μL，0.035mmol)處理。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌，通過HPLC/LCMS監(jiān)測直到原料耗盡。將反應(yīng)混合物在EtOAc(5ml)和水(5ml)之間分配。分離有機(jī)層，將其用鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過5g IsoluteTM SCX2(固體支持的磺酸樹脂)筒、用DCM(20ml)、MeOH(20ml)和在MeOH中的7NNH3洗脫進(jìn)行純化。將堿性氨洗滌液真空濃縮，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物，[M+H]+505。
實施例3-132-[3-(2-氨基-乙基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 將(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg，1.88mmol)加入到DCM(2ml)中，用TFA(2ml)處理。于室溫將反應(yīng)物攪拌2小時，然后用EtOAc(20ml)處理。5分鐘后，將存在的白色固體濾出，用EtOAc、乙醚洗滌，在真空下干燥，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物；[M+H]+433。
實施例3-14N-(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙基)-3-甲基-丁酰胺 向2-[3-(2-氨基-乙基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽(75mg，0.17mmol)在THF(1ml)中的混懸液中加入三乙胺(0.06ml，0.43mmol)，然后加入異戊酰氯(30mg，0.26mmol)。于室溫將該混合物攪拌過夜，然后用水(3ml)處理。將產(chǎn)生的固體濾出，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+517.3。
實施例3-15環(huán)丁烷甲酸(2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙基)-酰胺 向2-[3-(2-氨基-乙基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽(75mg，0.17mmol)在THF(1ml)中的混懸液中加入三乙胺(0.06ml，0.43mmol)，然后加入環(huán)丁烷碳酰氯(30mg，0.26mmol)。于室溫將該混合物攪拌過夜。將水(3ml)加入到該混合物中，然后加入EtOAc，得到混懸液，將其過濾以除去固體。將濾液用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+515。
實施例3-16N-(3，5-二氯-苯基)-2-(3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酰胺 向加有在DCM(1.5ml)中的(3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酸(72mg，0.26mmol)和二異丙基乙胺(Hunig氏堿；0.11ml，0.63mmol)的圓底燒瓶中加入3，5-二氯苯胺(47mg，0.29mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用水(3ml)和乙醚(2ml)處理。將產(chǎn)生的固體濾出，用水(3×)、乙醚洗滌，然后干燥。用MeOH研磨，得到標(biāo)題化合物。
實施例3-17N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-2-(3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酰胺 向加有在DCM(1.5ml)中的(3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酸(72mg，0.26mmol)和二異丙基乙胺(Hunig氏堿；0.11ml，0.63mmol)的圓底燒瓶中加入2，6-二氯-吡啶-4-基胺(47mg，0.29mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入水(3ml)和乙醚(2ml)。將產(chǎn)生的混合物通過制備型HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+393。
實施例4-1{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基}-乙酸 將攪拌的{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯(中間體R)(22.1mg，0.044mmol)在DCM(1ml)中的溶液用TFA(1ml)處理。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌，通過HPLC/LCMS監(jiān)測直到原料耗盡。3小時后，將反應(yīng)混合物用最少量的DCM稀釋，真空濃縮。將殘余物加入到最少量的MeOH中，真空濃縮，再次加入到最少量的EtOAc中，真空濃縮，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物；[M+H]+449。
實施例4-2{5-氯-1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基}-乙酸 向含有{5-氯-1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯(中間體T)(10.1mg，0.019mmol)在DCM(1ml)中的溶液的小瓶中加入TFA(1ml)。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，轉(zhuǎn)移到10ml圓底燒瓶中，用最少量的DCM稀釋，真空濃縮。將殘余物加入到最少量的DCM中，真空濃縮。將該過程用DCM重復(fù)1次，用EtOAc重復(fù)2次，用MeOH重復(fù)1次，每次將溶劑真空濃縮，最后得到標(biāo)題化合物。
實施例4-3{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基}-乙酸 向含有{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯(中間體V)(15mg，0.029mmol)在DCM(1ml)中的溶液的小瓶中加入TFA(1ml)。于室溫將該混合物攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到10ml圓底燒瓶中，用最少量的DCM稀釋，真空濃縮。將該過程用DCM重復(fù)1次，用EtOAc重復(fù)2次，用MeOH重復(fù)1次，每次將溶劑真空濃縮，最后得到標(biāo)題化合物，[M+H]+448.93。
實施例5-1{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 將{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸甲酯(中間體I)(400mg，0.893mmol)在MeOH(10ml)中的灰白色混懸液用5M KOH(5ml)處理。于室溫將產(chǎn)生的白色混懸液攪拌過夜，得到澄清溶液。將水性反應(yīng)混合物用稀HCl(1M)酸化至pH4，得到稠厚的白色沉淀物，將其過濾，用水洗滌，真空干燥，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物；[M+H]+434。
實施例5.2N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3-環(huán)戊基氨甲?；谆?2-氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酰胺 將{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸(實施例5-1)(20mg，0.046mmol)在DMSO(1ml)中的溶液用HATU(19.3mg，0.05mmol)在DMSO(2ml)中的溶液處理。然后將該反應(yīng)混合物用環(huán)戊胺(4.12mg，0.048mmol)處理，于室溫將反應(yīng)物放置過夜。將反應(yīng)物通過HPLC/LCMS進(jìn)行分析，真空濃縮。將殘余物加入到DCM中，用1M HCl洗滌。將有機(jī)相用飽和NaHCO3洗滌，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+501。
實施例5-3至5-10 類似于實施例5-2、通過用適當(dāng)?shù)纳唐钒反姝h(huán)戊胺制得這些化合物。
化合物6-1至6-3 這些化合物及其制備方法是已知的。
實施例7-1{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 步驟1(2-氨基-6-甲基-苯甲酰氨基)-乙?；郾揭蚁? 向在王氏樹脂(500mg，0.45mmol，負(fù)載＝0.85mmol/g)上的一部分FMoc甘氨酸中加入哌啶(5ml在DMF中的20％溶液)。于室溫將產(chǎn)生的漿液振搖1小時，然后過濾，用DMF(3×1ml)洗滌。將產(chǎn)生的樹脂用哌啶(在DMF中的20％溶液，5ml)處理，于室溫振搖。1小時后，將樹脂過濾，用DMF(3×1ml)洗滌，真空濃縮。然后將樹脂用在DMF(5ml)中的5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(按照WO2006074187中描述的方法制得)(250mg)處理，于室溫振搖12天。然后將樹脂過濾，用MeOH(3×5ml)、CH2Cl2(5ml)和THF(3×5ml)洗滌，然后真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
步驟2(5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙?；郾揭蚁? 向(2-氨基-6-甲基-苯甲酰氨基)-乙酰基聚苯乙烯(來自步驟1的粗產(chǎn)物)中加入三光氣(60mg，0.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。于室溫將樹脂振搖2天，然后在真空下過濾。然后將樹脂用THF(3×5ml)、CH2Cl2(2×5ml)和THF(5ml)洗滌，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
步驟3{1-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 向(5-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙?；郾揭蚁?來自步驟2的粗產(chǎn)物)中加入2-溴-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙酰胺(中間體N)(0.45M)在N-甲基吡咯烷酮(4ml)中的溶液，然后加入四甲基胍(0.2ml)。于室溫將樹脂振搖6天，然后過濾，用CH2Cl2(6×2ml)洗滌。通過用TFA(1.25ml)在CH2Cl2(1.25ml)中處理而將樹脂裂解，然后使用制備型HPLC(用MeCN、H2O和TFA洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+438。
實施例7-2至7-6 類似于實施例7-1、通過用適當(dāng)?shù)牡寮t酸酐衍生物代替5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮制得表7中命名的這些化合物。靛紅酸酐衍生物可市售獲得或者使用文獻(xiàn)方法來制備。
中間體的制備 中間體A{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸 該化合物的制備如實施例1-1所描述；[M+H]+448。
中間體B{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫，-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸甲酯 于室溫將(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸甲酯(1g，4.27mmol)、K2CO3(910mg，6.404mmol)和2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(中間體C)(1.42g，4.697mmol)在無水DMF(6ml)中的混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)生膏狀沉淀物，將其過濾，用水洗滌，在真空下干燥，得到淡黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物，[M+H]+462。
中間體C2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺 在氬氣氣氛下將冷卻(0C)的5-氯-2，4-二甲氧基苯胺(5g)在DCM中的溶液逐滴用溴乙酰溴(2.4ml)處理。5分鐘后，逐滴加入TEA(7.5ml)，攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取。將有機(jī)相用蒸餾水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到淺褐色固體。將其通過快速二氧化硅柱色譜法、用在DCM中的20-100％正己烷洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+308。
中間體D{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲酰基-甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸 在氬氣下將攪拌的{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸叔丁酯(中間體E)(470mg，0.916mmol)和三乙基甲硅烷(0.37ml，2.9mmol)在無水DCM(2.5ml)中的溶液逐滴用TFA(2.5ml)處理。18小時后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，將殘余物用MeOH研磨，產(chǎn)生白色固體。將該固體過濾，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.2(t，1H)，8.1(d，1H)，7.45(d，1H)，7.2(d，3H)，4.9(s，2H)，3.5(s，2H)，3.32(q，2H)，2.75(t，2H).[M+H]+458. 中間體E{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酸叔丁酯 將攪拌的[4-(1-叔丁氧基羰基甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸(中間體F)(932mg，2.27mmol)、2-(氨基乙基)苯(1.2當(dāng)量，344mg，2.72mmol)和HATU(1.2當(dāng)量，1.035g.2.72mmol)在DCM(8ml)中的混懸液用DIPEA(2當(dāng)量，711μL，4.54mmol)處理。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌48小時。將該混合物用蒸餾水(5ml)稀釋、然后用0.1M HCl(5ml)稀釋，用EtOAc(2×15ml)萃取。將合并的有機(jī)部分用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過快速柱色譜法(Varian Mega Bond二氧化硅70g，正己烷/EtOAc 10-80％)進(jìn)行純化，得到白色結(jié)晶固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.3(d，1H)，7.25(t，1H)，7.35(d，4H)，7.3(d，3H)，7.25(t，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，1H)，4.35(s，2H)，3.65(s，2H)，3.55(q，2H)，2.8(t，3H)，1.5(s，9H).[M+H]+514. 中間體F[4-(1-叔丁氧基羰基甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸 將[4-(1-叔丁氧基羰基甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體G)(1.4g，3.2mmol)在MeOH(25ml)中的溶液用氫氧化鈉水溶液(0.5M，10ml)處理。于室溫攪拌30分鐘后，真空除去MeOH，將產(chǎn)生的混合物用蒸餾水稀釋，用EtOAc(2×)洗滌以除去雜質(zhì)。將分離的水相用稀HCl(0.1M)酸化至pH3，用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機(jī)部分通過MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.1(d，1H)，7.8(t，1H)，7.4(雙二重峰，4H)，7.25(d，2H)，4.88(s，2H)，3.68(s，2H)，1.45(s，9H)。[M+H]+411。
中間體G[4-(1-叔丁氧基羰基甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯 將在圓底燒瓶中的[4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體H)(9.5g，29.3mmol)和K2CO3(2.5當(dāng)量，10.31g，73.3mmol)的混合物用無水DMF處理。在氬氣下通過注射器逐滴加入溴乙酸叔丁酯(1.02當(dāng)量，4.2ml，30mmol)。于室溫將反應(yīng)混懸液攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋，用EtOAc(3×)萃取。將分離的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾，將溶劑真空濃縮。得到褐色粘稠油狀的標(biāo)題化合物，其經(jīng)放置后結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.2(d，1H)，7.62(t，1H)，7.4(d，2H)，7.25(t，1H)，7.2(s，2H)，6.95(d，1H)，4.75(s，2H)，4.1(q，2H)，3.6(s，2H)，1.4(s，9H)，1.2(t，3H).[M+H]+439. 中間體H[4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯 步驟1[4-(2-氨基-苯甲酰氨基)-苯基]-乙酸乙酯 向圓底燒瓶中加入靛紅酸酐(5g，30.6mmol)和(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯(6.05g，33.7mmol)。加入乙酸(11ml)，于90℃將反應(yīng)物加熱40分鐘，然后使其冷卻至室溫。將產(chǎn)生的混懸液用蒸餾水稀釋，得到白色沉淀物。將沉淀物過濾，用水洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；7.75(s，1H)，7.55(d，2H)，7.5(d，1H)，7.35(d，2H)，6.75(雙二重峰，2H)，5.56(s寬峰，NH2)，3.85(q，3H)，3.62(s，2H)[M+H]+299 步驟2[4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯 將[4-(2-氨基-苯甲酰氨基)-苯基]-乙酸乙酯(14.2g，47mmol)和三光氣(0.5當(dāng)量，7.03g，23.5mmol)在DCM(200ml)中的混合物通過滴液漏斗逐滴用DIPEA(2當(dāng)量，16.5ml，94mmol)處理，同時于室溫攪拌。1小時后，將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將分離的有機(jī)層用蒸餾水(2×)洗滌，通過MgSO4干燥，過濾，真空除去溶劑。得到純白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；8.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.55(t，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，1H)，6.98(d，2H)，4.1(q，3H)，3.6(s，2H)，1.22(t，2H).[M+H]+325. 中間體I{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-乙酸甲酯 將(3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酸(中間體J)(395mg，1.078mmol)、HATU(594mg，1.186mmol)和5-氯-2，4-二甲氧基-苯胺(293mg，1.186mmol)在DCM(5ml)中的混合物用DIPEA(2.5當(dāng)量，618μL)處理。于室溫將反應(yīng)溶液攪拌，24小時后將反應(yīng)混合物用1M HCl(5ml)稀釋，用DCM(2×15ml)萃取。分離有機(jī)層，合并，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)相通過MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到灰白色固態(tài)的標(biāo)題化合物；[M+H]+448。
中間體J(3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酸 步驟1(2-氨基-芐基氨基)-乙酸甲酯 將2-氨基甲基-苯胺(1.54g，10.1mmol)和TEA(3.06ml，20.2mmol)在1，4-二噁烷中回流。歷經(jīng)1小時緩慢加入溴乙酸乙酯(1.12ml，10.1mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液，產(chǎn)生沉淀物。在回流下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水處理，用EtOAc萃取，將有機(jī)相通過MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。通過快速二氧化硅柱色譜法、用DCM∶MeOH(40∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+195。
步驟2(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸甲酯 將(2-氨基-芐基氨基)-乙酸甲酯(0.50g，2mmol)和碳酸雙(三氯甲基)酯(0.54g，2mmol)溶解在二噁烷(5ml)中，于室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用水處理，用EtOAc萃取，將有機(jī)相通過MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。通過快速二氧化硅柱色譜法、用DCM∶MeOH(10∶1)洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+221。
步驟31-叔丁氧基羰基甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸甲酯 將在圓底燒瓶中的(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸甲酯(9.5g，29.3mmol)和K2CO3(2.5當(dāng)量，10.31g，73.3mmol)的混合物用無水DMF處理。在氬氣下通過注射器逐滴加入溴乙酸叔丁酯(1.02當(dāng)量，4.2ml，30mmol)。于室溫將反應(yīng)混懸液攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋，用EtOAc(3×)萃取。將分離的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾，將溶劑真空濃縮。得到褐色粘稠油狀的標(biāo)題化合物，其經(jīng)放置后結(jié)晶。[M+H]+335。
步驟4(3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基)-乙酸 在氬氣下將1-叔丁氧基羰基甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸甲酯(470mg，0.916mmol)在無水DCM中的溶液逐滴用TFA處理，然后加入三乙基甲硅烷。5小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物用MeOH研磨，得到白色固體。通過過濾、然后真空干燥，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。[M+H]+279。
中間體K[4-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-苯基)-乙酸乙酯 將加有[4-(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-苯基]-乙酸乙酯(中間體H)(2.0g，6.17mmol)、K2CO3(2.5當(dāng)量，2.14g，15.52mmol)和2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(中間體C)(1.02當(dāng)量，1.99g，6.49mmol)的圓底燒瓶用無水DMF(20ml)處理。于室溫將反應(yīng)物攪拌72小時。將反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋，攪拌15分鐘。將形成的沉淀物過濾，用水洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+552。
中間體L(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酸叔丁酯 歷經(jīng)30分鐘向冷卻(＜5℃)的(2-氨基-苯甲酰氨基)-乙酸叔丁酯(33g，0.132mol)在DCM(200ml)中的溶液中逐滴加入三光氣(14.08g，0.047mol)在DCM(70ml)中的溶液，同時將溫度保持在5℃以下。將產(chǎn)生的白色/膏狀沉淀物逐滴用三乙胺(21ml，0.145mol)處理，同時將反應(yīng)物的溫度保持在5℃以下。逐漸使鮮黃色反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。在攪拌下將水(250ml)加入到反應(yīng)混合物中。使混合物分配，將水相用DCM(100ml)洗滌。合并有機(jī)萃取液，將其用NaHCO3(2×200ml)、水(2×150ml)、鹽水(200ml)洗滌，真空濃縮，得到淡橙色固體。然后使其在異己烷中制成漿液達(dá)30分鐘，過濾，然后在加熱下加入到DCM(90ml)中。然后將溶液置于冰箱中過周末。將形成的晶狀物質(zhì)過濾，用最少量的冷DCM洗滌，得到標(biāo)題化合物。
中間體M(2-氨基-苯甲酰氨基)-乙酸叔丁酯 向攪拌的靛紅酸酐(25g，0.15mol)在DMF(250ml)中的溶液中加入甘氨酸叔丁酯(30.64g，0.18mol)，然后歷經(jīng)30分鐘逐滴加入三乙胺(52ml，0.37mol)。將產(chǎn)生的混懸液于50℃加熱3小時，于60℃加熱30分鐘，然后于70℃加熱30分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(300ml)處理。于室溫將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，用水(200ml)進(jìn)一步稀釋，將產(chǎn)物用EtOAc(2×500ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，將其用水(2×300ml)、鹽水(1×300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，在真空下干燥，得到桃白色固態(tài)的標(biāo)題化合物。
中間體N2-溴-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙酰胺 向攪拌的4-氨基-2，6-二氯-吡啶(4.7g，28.8mmol)在DCM中的溶液中加入溴乙酰溴(2.56ml，29.4mmol)。將溶液冷卻至0℃，攪拌5分鐘，然后逐滴用三乙胺(7.87ml，57.7mmol)處理。逐漸使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌數(shù)次。將有機(jī)萃取液干燥，過濾，真空濃縮。使用快速二氧化硅柱色譜法(DCM/異己烷)將粗產(chǎn)物純化，得到標(biāo)題化合物。
中間體P脲基-乙酸叔丁酯 向甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(15.13g，89.5mmol)在水(12ml)中的溶液中一次性加入溫?zé)岬那杷徕?8.89g，107.4mmol)在水(12ml)中的溶液。于65℃至70℃將澄清的溶液加熱15分鐘，然后移去熱源，在冰浴中冷卻至0℃。加入MeOH(約5ml)以將形成的油狀物溶解，將混合物于0℃放置。將形成的結(jié)晶濾出，用冰水(3×2ml)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+174。
中間體Q(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯 向2-5ml百特基(Biotage)微波小瓶中加入Pd(OAc)2(2.5mol％，4.6mg，0.019mmol)、Xantphos(5mol％，22.3mg，0.038mmol)、脲基-乙酸叔丁酯(223.7mg，1.216mmol，)和Cs2CO3(736.6mg，1.9mmol)。加入3-碘吡啶-2-甲酸甲酯(200.4mg，0.76mmol)，然后加入1-4-二噁烷(4ml)。將容器密封，在微波中于120℃處理5400秒。將EtOAc加入到該混合物中并倒出。其LCMS(+ELS)表明沒有產(chǎn)物。將水加入到殘余物中，產(chǎn)生白色固體。該物質(zhì)的LCMS(+ELS)表明有產(chǎn)物。將物質(zhì)加入到EtOAc中，用鹽水(3×20ml)洗滌，然后用水(2×20ml)洗滌。將有機(jī)部分穿過

真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+278。
中間體R{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯 將加有(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯(14.9mg，0.054mmol)、2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(26.5mg，0.06mmol)和Cs2CO3(50.9mg，0.11mmol)的25ml圓底燒瓶用DMF(3ml)處理，于室溫將該溶液攪拌。2小時后，將反應(yīng)混合物用水處理，攪拌10分鐘。將產(chǎn)物萃取到EtOAc中，用水(3×10ml)洗滌。將有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，[M+H]+505。
中間體S(5-氯-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯 向2-5ml微波小瓶中加入Pd(OAc)2(2.5mol％，4.1mg，0.016mmol)、Xantphos(5mol％，24.9mg，0.0321mmol)、脲基-乙酸叔丁酯(190.3mg，1.03mmol)和Cs2CO3(578.9mg，1.605mmol)。加入2-氯-4-碘-煙酸乙酯(208.9mg，0.642mmol)，然后加入1，4-二噁烷(4ml)。將容器密封，在微波中于120℃處理3600秒。將EtOAc加入到該混合物中，用鹽水(3×20ml)洗滌，然后用水(2×20ml)洗滌。將有機(jī)部分穿過

真空除去溶劑。將粗物質(zhì)加入到最少量的DCM中，裝到10g IsoluteTM預(yù)填充二氧化硅II筒上，用100％異己烷至50％EtOAc∶異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+312。
中間體T{5-氯-1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯 向小瓶中加入(5-氯-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯(53.1mg，0.17mmol)、2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(58.1mg，0.187mmol)和Cs2CO3(124.3mg，0.34mmol)。將該混合物用DMF(3ml)處理，于室溫將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水處理，將產(chǎn)物用EtOAc(3×10ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，將其用水(2×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。使用快速柱色譜法、用異己烷∶EtOAc洗脫劑系統(tǒng)將粗物質(zhì)純化，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+539。
中間體U(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯 向2-5ml微波小瓶中加入Pd(OAc)2(2.5mol％，6.6mg，0.0231mmol)、Xantphos(5mol％，27.1mg，0.0463mmol)、脲基-乙酸叔丁酯(259mg，1.482mmol)和Cs2CO3(770.2mg，2.315mmol)。加入3-溴-異煙酸甲酯(216.3mg，0.926mmol)，然后加入1，4-二噁烷(4ml)。將容器密封，在微波中于120℃處理3×3600秒。將EtOAc加入到反應(yīng)混合物中，然后將其用鹽水(3×20ml)和水(2×10ml)洗滌。將有機(jī)相穿過

(濾材)，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。通過快速柱色譜法、用異己烷∶EtOAc洗脫將物質(zhì)純化，得到標(biāo)題化合物；[M+H]+278。
中間體V{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基}-乙酸叔丁酯 向25ml圓底燒瓶中加入(2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-乙酸叔丁酯(23.9mg，0.086mmol)、2-溴-N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(30.5mg，0.095mmol)和Cs2CO3(84.6mg，0.172mmol)。將該混合物用DMF(2ml)處理，于室溫將溶液攪拌過夜。將水加入到混合物中，產(chǎn)生固體。將其過濾，干燥，通過快速柱色譜法、用異己烷∶EtOAc洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.游離或鹽形式的式(I)化合物
其中
Q選自CH2、C(O)和C(S)；
Qa和Qb獨立地選自N和CH；
選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
R1選自任選被-OH、鹵素、CN、O-C1-C8-烷基、NR1cR1d、羧基-C1-C8-烷基和COOH所取代的C1-C8-烷基，-C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e，-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d，-C(R1aR1b)tNR1cR1d，C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e，C(R1aR1b)mSO2R1f，C(R1aR1b)mSOR1g，和C(R1aR1b)mSR1h；
R1f、R1g和R1b獨立地選自C1-C8-烷基、C1-C8-羥烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C1-C8-鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基團(tuán)；
R1a和R1b各自獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基；
R1c和R1d獨立地選自H；
C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
C1-C8-烷氧基，任選被OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
C2-C8-鏈烯基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
C2-C8-炔基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；和
C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C1-C8-烷氧基羰基、COOH、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
R1e選自H和C1-C8-烷基；
R3選自任選被-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d或-C(R3aR3b)nC(O)OH取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，C7-C15-芳烷基，被C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)取代的C1-C8-烷基，C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，C1-C8-烷基氨基羰基，二(C1-C8-烷基)氨基羰基，C1-C8-烷基氨基，二(C1-C8-烷基)氨基，-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d，和-C(R3aR3b)nC(O)OH；
R3a和R3b獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基；
R3c和R3d獨立地選自H；
C6-C15芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，或者R3c和R3d與它們所連接的N一起形成具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
任選被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷氧基，任選被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷氧基羰基；和
C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
R4和R5獨立地選自H和C1-C8-烷基；
m和n獨立地選自整數(shù)0、1、2和3；且
t是選自1、2和3的整數(shù)；
其中，除非另有說明，所述的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)各自任選被如下取代基所取代C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-鹵代烷基磺?；Ⅺu素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、-C(O)-C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、C1-C8-烷氧基羰基，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-鹵代烷基磺酰基、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基所取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，或者任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，
條件是所述的式(I)化合物不是3-{1-[(5-氯-2-甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丙酰胺、N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-[2，4-二氧代-3{[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-苯基)-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-乙酰胺、4-{6-氯-1-[2-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丁酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、4-(2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰氨基)-苯甲酸乙酯、N-(3，5-二氯-苯基)-2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺、2-{1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-乙酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-苯乙基-乙酰胺和1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，3，4，5，6，8-六氫-2H-吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，d]嘧啶-7-甲酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
Q選自CH2和C(O)；
Qa和Qb獨立地選自N和CH；
選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
R1是-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d、-C(R1aR1b)mC(O)CR1cR1dR1e、-C(R1aR1b)tNR1cR1d、C(R1aR1b)mCR1cR1dR1e、C(R1aR1b)mSO2R1f；
R1a和R1b獨立地選自H、-OH和任選被-OH和鹵素取代的C1-C8-烷基；
R1c選自H；
C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；
C1-C8-烷氧基，任選被OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
C2-C8-鏈烯基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
C2-C8-炔基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；和
C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C1-C8-烷氧基羰基、COOH、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
R1d和R1e是H；
R1f是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、C1-C8-鹵代烷基和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基團(tuán)；
R3選自C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、烷基氨基羰基、-C(R3aR3b)nC(O)NR3cR3d和-C(R3aR3b)nC(O)OH；
R3a和R3b獨立地選自H、-OH和任選被-OH、鹵素取代的C1-C8-烷基；
R3c和R3d獨立地選自H；
C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)；
具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，以及
C1-C8-烷基，任選被-OH、-CN、鹵素、NR4R5、C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)所取代；
m和n獨立地選自整數(shù)0、1和2；且
t是選自1和2的整數(shù)；
其中，除非另有說明，所述的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)各自任選被如下取代基所取代C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺?；1-C8-鹵代烷基磺?；?、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、-C(O)-C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、-C(O)-具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、C1-C8-烷氧基羰基，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-鹵代烷基磺?；?、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-氰基烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-鹵代烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基所取代的具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)，任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)，或者任選被C7-C15-芳烷基、C1-C8-烷基、CN、鹵素、C1-C8-烷氧基、OH、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、COOH、CF3或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(Ia)化合物
其中
R1是-C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d，其中
R1a、R1b和R1c是H，
R1d是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；-C(R1aR1b)tNR1cR1d，其中R1a和R1c是H，
R1b是H或OH，
t是1，
R1d是C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)或具有一個或多個選自氧、氮的雜原子的4至15元雜環(huán)基團(tuán)；或者
C(R1aR1b)mC(O)NR1cR1d，其中R1a、R1b和R1c是H；
R1d是被C6-C15-芳香族碳環(huán)基團(tuán)所取代的C1-C8-烷基；且
選自
其中
R7選自H和C1-C8-烷氧基羰基；
R8各自選自H、鹵代基、CN、CO2H、CH2NH2和C1-C8-烷基；
p是選自1至3的整數(shù)；且
q是選自1至4的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，基本上參考實施例中任一項所描述。
5.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物。
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5中任一項的化合物。
7.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物在制備用于治療受S1P2或S1P3受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.選自如下的化合物在制備用于治療受S1P2或S1P3受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途3-{1-[(5-氯-2-甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丙酰胺、N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-2-[2，4-二氧代-3{[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-苯基)-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基]-乙酰胺、4-{6-氯-1-[2-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-丁酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、4-(2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰氨基)-苯甲酸乙酯、N-(3，5-二氯-苯基)-2-{2，4-二氧代-3-[4-(苯乙基氨甲?；?甲基)-苯基]-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基}-乙酰胺、2-{1-[(4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-環(huán)戊基-乙酰胺、2-{1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲?；?-甲基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-N-苯乙基-乙酰胺和1-[(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-甲基]-2，4-二氧代-3-苯基-1，3，4，5，6，8-六氫-2H-吡啶并[4′，3′4，5]噻吩并[2，d]嘧啶-7-甲酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物的用途，其中所述的受S1P2或S1P3受體介導(dǎo)的疾病是炎性或阻塞性氣道疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物在制備用于治療炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
11.制備如權(quán)利要求1中所定義的游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括如下步驟
(i)使式(II)化合物
其中
R3，Qb是N，且Q如權(quán)利要求1中所定義，與式(III)化合物反應(yīng)，
X-R′(III)
其中X是離去基團(tuán)且R’選自C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基，得到式(IV)化合物，
其中當(dāng)R’是C1-C8-烷氧基羰基時，該烷氧基羰基水解為各自的酸并且使產(chǎn)生的化合物與胺反應(yīng)，產(chǎn)生酰胺衍生物，和
(ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)，以游離或可藥用鹽形式回收產(chǎn)生的式(I)化合物。
全文摘要
游離或鹽形式的式(I)化合物，其中A、R1、R3、Qa、Qb和Q如本文所定義，其用于治療受S1P2或S1P3受體介導(dǎo)的疾病、例如炎性或阻塞性氣道疾病。
文檔編號C07D239/54GK101622234SQ200880007015
公開日2010年1月6日 申請日期2008年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日
發(fā)明者R·J·泰勒 申請人:諾瓦提斯公司