專利名稱：哌啶衍生物及其制備方法和治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶衍生物、其合成方法和醫(yī)療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物符合于附圖
中的通式(Ⅰ)，式中R1代表或者氫原子，或者直鏈或支鏈(C1-6)烷基，或者環(huán)(C3-8)烷基，X代表氧原子，或硫原子，或者代表通式N-R3基團(tuán)，式中R3為氫原子，直鏈或支鏈(C1-8)烷基，環(huán)(C3-6)烷基，環(huán)(C3-6)烷甲基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，Z代表氫或氟原子。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的化合物為通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表氫原子，或直鏈或支鏈(C1-6)烷基，X代表通式N-R3基團(tuán)，式中R3是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，Z代表氫原子。
最后選定的化合物如通式(Ⅰ)所示，式中R1代表氫原子，或甲基，X代表(1-甲基乙基)亞胺基，Z代表氫原子。
這些化合物可以是游離堿或與醫(yī)療中可接受的酸的加成鹽的形式出現(xiàn)。通式(Ⅰ)所對應(yīng)的內(nèi)消旋體化合物也屬本發(fā)明的一部分。
按照本發(fā)明中附圖所示的方法，可合成通式(Ⅰ)化合物。
在溶劑(如水)中，在濃氫氧化鈉存在下，使通式(Ⅸ)(式中R1的定義如前)的吡啶衍生物與鹽酸羥胺反應(yīng)。得到通式(Ⅷ)的化合物，在其中引入了一個起始基團(tuán)，由羥基開始，使其在溶劑(如吡啶)中與例如甲苯磺酰氯作用以制取通式(Ⅶ)的化合物。該化合物在堿(如乙醇鉀的無水乙醇溶液)的存在下生成一不穩(wěn)定的環(huán)狀中間體。用例如濃鹽酸水溶液水解此中間體，得到通式(Ⅵ)的化合物。用硫氰酸鉀與此化合物作用形成帶巰基的咪唑環(huán)〔化合物(Ⅴ)〕。用氧化性溶液例如硝酸水溶液消除巰基，就得到通式(Ⅳ)的化合物。吡啶環(huán)用催化加氫法加氫后制得通式(Ⅲ)的哌啶衍生物，最后再與通式(Ⅱ)的含氯衍生物反應(yīng)。
起始化合物在文獻(xiàn)中有敘述，也可按其中敘述方法或本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法制備這些化合物。
通式(Ⅸ)中R1為氫的化合物市場有售。R1不是氫的其它化合物可由4-氰基吡啶與相應(yīng)的有機(jī)鎂試劑R1-CH2-Mg-Hal(Hal為Br或Cl)反應(yīng)，然后酸解來制取。
X為氧的通式(Ⅱ)的含氯衍生物在文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1988，31，1719-28中有敘述。式中X為N-苯基的化合物可通過由N-苯基苯-1，2-二胺先與脲反應(yīng)形成1-苯基苯并咪唑酮，再與磷酰氯反應(yīng)來制得。
X為NR3基(R3定義如前)的通式(Ⅱ)的化合物可用類似于文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1986，29，1178-83和歐洲專利0039190中所敘述的方法來制取。
4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶在文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1986，29，2154-63中有敘述。
1-(吡啶-4-基)乙酮-肟和1-(吡啶-4-基)乙酮-O-〔(4-甲基苯基)磺?！畴吭谖墨I(xiàn)Org.Synth.，1985，64，19-26中有敘述。
4-(1H-咪唑-4-基)哌啶在文獻(xiàn)Arch.Pharmaz.，(Weinheim.Ger.)1973，306(12)，934-42和歐洲專利申請書0197840中有敘述。
下述實(shí)施例1到2說明了通式(Ⅱ)的幾種化合物的制備方法。
下述實(shí)施例3和4詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的制備方法。
微量分析和紅外及核磁共振譜圖證實(shí)了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例12-氯-5-氟-1(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
1.1.4-氟-N-(1-甲基乙基)-2-硝基苯胺。
在圓底燒瓶中加入25克(0.157摩爾)2，5-二氟硝基苯和40.3毫升(0.47摩爾)1-甲基乙胺。反應(yīng)是放熱的?；旌衔镬o置一夜。隨后加入500毫升水，形成的沉淀脫水，用水洗滌，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到31克化合物。
熔點(diǎn)48-50℃。
1.2.5-氟-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮。
在Parr裝置中加入31克(0.156摩爾)上述化合物在200毫升甲醇中的溶液和催化量的Raney鎳。在50℃和0.35MPa的壓力下氫化1.5小時。然后濾去鎳。無色溶液接觸空氣后變成淺棕色。經(jīng)過濃縮，加入12.4克(0.207摩爾)脲，在180℃下保持3小時。得到固體糊狀物，溶于少許熱水中。形成的沉淀脫去溶劑，再在乙醇中重結(jié)晶。得到17克化合物。
熔點(diǎn)156℃。
1.3.2-氯-5-氟-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
在16克(0.082摩爾)上述化合物中加入140毫升磷酰氯。加熱混合物回流3小時。接著蒸去溶劑，加入水用氫氧化鈉堿化?；旌衔镉靡颐演腿?，干燥，然后在硅膠柱上純化用體積比為20/80的醋酸乙酯和己烷混合物洗脫?；厥盏?2克純化合物。
熔點(diǎn)60℃。
實(shí)施例22-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
在圓底燒瓶中加入13.5克(0.0885摩爾)2-氯-1H-苯并咪唑，9.2毫升1-溴-1-甲基乙烷，230克碳酸鉀和200毫升二甲亞砜。溫度維持在60℃強(qiáng)烈攪拌4小時。用乙醚萃取數(shù)次。合并有機(jī)相并濃縮。在硅膠柱上純化糊狀殘余物。用體積比為20∶80的醋酸乙酯和己烷混合物洗脫。真空濃縮純化合物組分。把殘余物溶于20毫升熱己烷中。用冰浴冷卻，脫去結(jié)晶溶劑，然后用少許己烷洗滌，真空干燥。得到12克化合物。
熔點(diǎn)62℃。
實(shí)施例32-〔4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基〕-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
3.1.1-(吡啶-4-基)丙-1-酮肟在冰浴冷卻下將79克(1.13摩爾)鹽酸羥胺溶于1升水中，向該溶液加入113毫升(1.13摩爾)10N氫氧化鈉，然后在5分鐘內(nèi)加入107克(0.79摩爾)1-(吡啶-4-基)丙-1-酮，其制備是按照專利WO 85/02402中敘述的方法由4-氰基吡啶開始進(jìn)行的。
向該溶液中加入300毫升甲醇，升溫回流2小時。溶液冷卻后出現(xiàn)沉淀。除去沉淀物中的溶劑，在五氧化二磷下真空干燥，得到96克化合物。
熔點(diǎn)152℃。
3.2.1-(吡啶-4-基)丙-1-酮-O-〔(4-甲基苯基)磺酰〕肟。
在溶有142克(0.75摩爾)甲苯磺酰氯的500毫升吡啶溶液中，加入96克(0.65摩爾)上述化合物。攪拌24小時，然后把溶液澆在冰凍水上。形成的沉淀脫去溶劑后，用水洗滌，干燥，再在300毫升異丙醇中重結(jié)晶。得到120克化合物。
熔點(diǎn)90℃。
3.3.2-氨基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(2∶1)鹽酸鹽在氬氣保護(hù)下，向2升的反應(yīng)器中加入溶有28克(0.32摩爾)乙醇鉀的250毫升無水乙醇溶液。用冰浴冷卻該溶液后，向其中加入79克(0.26摩爾)上述化合物溶于400毫升乙醇的微溫溶液。在室溫下攪拌3小時，再加入1升乙醚，濾去甲苯磺酸鉀沉淀。在氬氣保護(hù)下將有機(jī)濾液緩慢傾入400毫升(0.8摩爾)2N鹽酸中。傾析，用100毫升2N鹽酸洗滌有機(jī)相。然后收集水相，在溫度低于或等于40℃下真空濃縮。濃縮物置于體積比為50∶50的乙醇/甲苯混合物中。得到懸浮液在真空下蒸發(fā)以除去痕量水份。留余結(jié)晶物置于50毫升熱乙醇中。冷卻溶液，過濾，用乙醇洗滌，再在五氧化二磷存在下真空干燥，得到49克化合物。
熔點(diǎn)210℃。
3.4.4-(2-巰基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶。
在溶有49.7克(0.22摩爾)上述化合物的210毫升水的溶液中，加入25.6克(0.26摩爾)硫氰酸鉀，然后用油浴加熱至100℃反應(yīng)1小時。接著將溶液冷卻至30℃，過濾沉淀物，用水洗滌，干燥，隨后不用攪拌將其加入碳酸氫鈉溶液中。沉淀物脫水，用水洗滌，干燥，得到33克化合物。
熔點(diǎn)＞290℃。
3.5.4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶。
在一個6升的反應(yīng)器中，在255毫升硝酸(d＝1.41)和1.4升水存在下，加入33克(0.172摩爾)上述化合物。攪拌下加熱至85℃，氧化反應(yīng)劇烈進(jìn)行，放出的硫蒸汽用稀氫氧化鈉液井來吸收。反應(yīng)溫度升高到92℃，接著調(diào)到100℃反應(yīng)1小時。用冷浴冷卻溶液，用碳酸氫鈉堿化。過濾，用300毫升乙醇洗滌三次無機(jī)鹽，然后蒸發(fā)乙醇濾液。固體殘余物在水中重結(jié)晶。脫水，用最少量水洗滌，真空干燥，得到22克化合物。
熔點(diǎn)185℃。
3.6.4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶(2∶1)鹽酸鹽在Parr裝置中通入22克(0.138摩爾)上述化合物、80毫升濃鹽酸、500毫升水和3克5%銠一炭。在35℃和0.35MPa壓力下攪拌混合物。4小時后，氫化完成，濾去催化劑，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物置于乙醇和甲苯混合物中。得到懸浮液經(jīng)真空蒸發(fā)以除去痕量水份。固體殘余物溶于50毫升熱乙醇中。冷卻該溶液，使沉淀物脫水，用乙醇洗滌，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到26克化合物。
熔點(diǎn)320℃。
3.7.2-〔4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基〕-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
在21.5克(0.0904摩爾)上述化合物在100毫升甲醇中的懸浮液內(nèi)，在氬氣保護(hù)下加入5.3N甲醇鈉34毫升(0.18摩爾)。攪拌15分鐘，然后真空濃縮至三分之二，再加入200毫升二氯甲烷，濾去氯化鈉。真空濃縮溶液，回收結(jié)晶堿。隨后加入400毫升3-甲基丁-1-醇和8.8克(0.0452摩爾)2-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑的溶液。
用油浴加熱至120℃保持24小時，濾去過量(6克)的鹽酸哌啶(1∶1)沉淀。濾液蒸發(fā)至干，留余物在硅膠柱上純化，用體積比為90∶10的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑洗脫。收集純凈組分，蒸去溶劑。固體用丙酮洗滌，真空干燥。得到9.5克化合物。
熔點(diǎn)258℃。
實(shí)施例42-〔4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基〕-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑4.1.1-(吡啶-4-基)乙酮肟。
使溫度維持在-5℃左右，在圓底燒瓶中將139克(2摩爾)鹽酸羥胺溶于280毫升水的溶液加入200毫升(2摩爾)10N堿液和180毫升水的溶液中?？焖偌尤?00克(1.65摩爾)1-(吡啶-4-基)乙酮，在0℃繼續(xù)攪拌2小時。過濾形成的沉淀物，用冰凍水洗滌數(shù)次。在4升熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，溶液冷卻過夜。結(jié)晶脫水，用水洗滌，在五氧化二磷存在下用烘箱干燥，得到148克化合物。
熔點(diǎn)153℃。
4.2.1-(吡啶-4-基)乙酮-O-〔(4-甲基苯基)磺?！畴?。
將148克(1.09摩爾)上述化合物加入261克(1.37摩爾)甲苯磺酰氯溶于550毫升、冷卻到0℃的溶液中。使反應(yīng)混合物回升到室溫，攪拌48小時。隨后將溶液傾入3升冰凍水中。生成的沉淀物脫水，用水洗滌，然后在五氧化二磷存在下真空干燥。在600毫升異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，脫水，用己烷洗滌，真空干燥。得到275克化合物。
熔點(diǎn)80℃。
4.3.2-氨基-1-(吡啶-4-基)乙酮(2∶1)鹽酸鹽在裝有500毫升無水乙醇的6升反應(yīng)器中，在氬氣保護(hù)下、于0℃，加入100克(1.19摩爾)粉狀乙醇鉀。接著加入295克(1.017摩爾)上述化合物在1.5升無水乙醇中的微溫溶液，并使反應(yīng)溫度不超過0℃。然后再回到室溫再攪拌1小時。隨后加入4升無水乙醚，濾去甲苯磺酸鉀沉淀。將有機(jī)濾液在氬氣保護(hù)下緩慢加到350毫升(2.1摩爾)6N鹽酸和800毫升水的溶液中。傾析，用200毫升2N鹽酸重新洗滌有機(jī)相，收集水相，在溫度低于或等于40℃下真空濃縮。將結(jié)晶殘余物置于200毫升熱乙醇中。冷卻，過濾沉淀物，用乙醇洗滌，再真空干燥。得到200克化合物。
熔點(diǎn)230℃。
4.4.4-(2-巰基-1H-咪唑-4-基)吡啶。
把200克(0.956摩爾)上述化合物、92.8克(0.956摩爾)硫氰酸鉀和800毫升水的混合物用油浴加熱至110℃反應(yīng)1.5小時。讓混合物冷卻至40℃，過濾形成的沉淀，用水洗滌。隨后將其一點(diǎn)一點(diǎn)地加入80克(0.95摩爾)碳酸氫鈉溶于500毫升水的溶液中。過濾沉淀物，用水洗滌，真空干燥。得到66.5克化合物。
熔點(diǎn)＞290℃。
4.5.4-(1H-咪唑-4-基)吡啶。
在一個10升反應(yīng)器中，加入66克(0.372摩爾)上述化合物在550毫升硝酸(d＝1.41)和3.2升水中的溶液。均勻攪拌下加熱至90℃，反應(yīng)劇烈進(jìn)行，放出的硫蒸汽用稀氫氧化鈉液井吸收。反應(yīng)溫度升至95℃，接著調(diào)到100℃維持1小時。然后冷卻至-7℃，形成沉淀，脫水，用少許冰凍水洗滌。濕沉淀物置于130毫升熱水中，接著一點(diǎn)一點(diǎn)地加入72克粉狀碳酸氫鈉，引起結(jié)晶。用冰浴冷卻，使晶體脫水，真空干燥;再用熱二氯甲烷和甲醇混合液(體積比為90∶10)處理數(shù)次以除去無機(jī)鹽。濃縮濾液得到42.4克純化合物。
熔點(diǎn)185℃。
4.6.4-(1H-咪唑-4-基)哌啶(2∶1)鹽酸鹽在Parr裝置中在5%銠一炭存在下，將42克(0.289摩爾)上述化合物加入156毫升濃鹽酸和900毫升水溶液中。在35℃，0.35MPa壓力下進(jìn)行氫化。攪拌4小時后，還原結(jié)束。濾去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物置于體積比為50∶50的乙醇和甲苯混合液中，得到的懸浮液在真空下蒸發(fā)以除去痕量水份。固體殘余物置于100毫升熱乙醇中，冷卻，脫水，用乙醇洗滌，再在五氧化二磷存在下真空干燥，得到61克化合物。
熔點(diǎn)290℃。
4.7.2-〔4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基〕-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑。
將47.3毫升(0.25摩爾)甲醇鈉加入27.6克(0.123摩爾)上述化合物溶液中。攪拌15分鐘，真空濃縮至2/3體積。加入200毫升二氯甲烷。濾去形成的氯化鈉沉淀，真空濃縮濾液。結(jié)晶殘余物在120℃下與12克(0.061摩爾)2-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑溶于60毫升3-甲基丁-1-醇的溶液反應(yīng)36小時。濾去過量(8克)的哌啶單鹽酸鹽沉淀。濾液蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用體積比范圍在95∶5到90∶10的二氯甲烷與甲醇的混合液洗脫。收集純產(chǎn)物組分，蒸去溶劑。用乙醚洗滌得到的固體，經(jīng)真空干燥。得到14.3克化合物。
熔點(diǎn)183℃。
下表列出了本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)。
表
注表中“X”欄內(nèi)cC6H11表示環(huán)己基，4-C5H4N表示吡啶-4-基，3-C5H4N表示吡啶-3-基，cC3H5表示環(huán)丙基;
表中“F(℃)”欄內(nèi)(d)表示分解;
表中“鹽”欄內(nèi)(X∶Y)表示X摩爾酸比Y摩爾堿，無任何標(biāo)注表示化合物為堿型，chlor.代表鹽酸鹽，fum.代表富馬酸鹽，mal.代表馬來酸鹽，oxa.代表草酸鹽。
本發(fā)明的化合物經(jīng)藥理學(xué)試驗表明它們的價值在于它們是具有治療活性的物質(zhì)。
根據(jù)Milburn和Peroutka(J.Neurochem.，52，1787-1792，1989)所敘述的一種類方法檢測了它們對〔3H〕喹哌嗪與存在于鼠大腦皮層的5-HT3型5-羥基色胺受體結(jié)合的阻斷效應(yīng)。
在所有的測試中使用的是體重為150到200克的Sprague-Dawley雄鼠。提取大腦皮層，用PolytronTM研磨器在20體積(重量/體積)的25mM Hepes緩沖液或含有氯化鈉(180mM)、氯化鈣(2.5mM)、氯化鉀(5mM)和氯化鎂(1.2mM)的25mM Hepes緩沖液(pH＝7.4)中進(jìn)行均化。在45000×g下把懸浮液離心分離10分鐘后，把沉淀物重新懸浮于起始體積的緩沖液中，該液中可含有0.05%的Triton X-100TM，并在37℃下首次培養(yǎng)30分鐘。然后如前所述進(jìn)行兩次離心分離，把最終沉淀物重新分散于pH＝7.4的11.7體積的25mM Hepes緩沖液中。
在25℃，加入與不加入受試化合物的情況下，將加有150微升皮膜懸浮液與放射性配位體(0.8nM)的最終體積為1毫升的混合液培養(yǎng)30分鐘來測定〔3H〕喹哌嗪(51.6-69.8居里/毫摩爾，New England Nuclear，Boston，Ma，USA)的結(jié)合率。培養(yǎng)是在0.1μM氟苯哌苯醚和1μM酮鵝肌肽的存在下進(jìn)行的。非特異性結(jié)合率是在1μM ondansetron存在下測定的。培養(yǎng)結(jié)束后，用5毫升冰凍50mM Tris-HCl緩沖液(在0℃pH＝7.4)稀釋待測混合物。在用0.05%聚乙烯亞胺預(yù)處理過的Whatman GF/BTM過濾器上過濾收集皮膜，接著用5毫升體積的冰凍50mM Tris-HCl緩沖液洗滌三次。
濾膜上滯留的放射活性用液體閃光光度儀測定，有效率為50到60%。
結(jié)果用阻斷50%〔3H〕喹哌嗪的結(jié)合所需受試化合物的濃度(CI50)來表示，用作圖或數(shù)學(xué)方法確定。在試驗中本發(fā)明活性最大的化合物用CI50來表征低于1nM(10-9M)。
還測定了本發(fā)明化合物對Bezold-Jarisch反射即靜脈注射5-羥基色胺引起強(qiáng)烈的心動徐緩作用的影響。這種反射參與對迷走神經(jīng)特殊受體5-HT3的刺激，造成去極化而分泌出乙酰膽堿一天然迷走神經(jīng)遞質(zhì)。
用尿烷(1到25克/公斤，腹膜內(nèi)給藥)麻醉Sprague-Dawley雄鼠，用置于頸動脈的導(dǎo)管測試血壓，用壓力脈沖來帶動心動數(shù)計。將套管插入兩股靜脈以便靜脈內(nèi)注入樣品。
在注射受試化合物前和在注射之后，畫出注入30微克/公斤劑量的5-羥基色胺后引起心動徐緩的劑量/響應(yīng)曲線。
本試驗中活性最大的本發(fā)明化合物以10微克/公斤的劑量靜脈給藥時至少能抑制50%由5-羥基色胺引起的心動徐緩。
另一項是按照Scarpignato(J.Pharmacol.，(Paris)14(2)，261-268，1983)的方法進(jìn)行的鼠胃排空體內(nèi)試驗。
動物是空腹24小時的180到200克的CD雄鼠。受試化合物是在進(jìn)食非消化性流食(甲基纖維素和酚紅)前15或30分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)注入或口飼的。進(jìn)食10分鐘后將動物處死，用分光光度計測定留在胃里的酚紅量，對照組大鼠在進(jìn)食后立即處死。
本試驗中活性最大的本發(fā)明化合物以1毫克/公斤的劑量腹膜內(nèi)或口飼給藥后增強(qiáng)胃排空作用。
按照Costall等(Neuropharmacology 25(8)，959-961，1986)敘述的方法還研究了本發(fā)明化合物對白鼬(雄性，1到1.4公斤)嘔吐的影響。
在鹵烷麻醉下，經(jīng)靜脈內(nèi)(頸靜脈)輸入受試化合物液或生理鹽水，緊接著靜脈內(nèi)注入順氯氨鉑(10分鐘內(nèi)毫克/公斤)。
隨后觀察3小時，記錄嘔吐反應(yīng)次數(shù)，嘔吐與痙攣總次數(shù)以及首次反應(yīng)出現(xiàn)的滯后時間。
活性最大的本發(fā)明化合物以低于5毫克/公斤的劑量經(jīng)靜脈給藥后表現(xiàn)出止吐效果。
最后，按照Craig和Clarke，在J.Pharm.Exp.Ther.，252(3)，1378-1386，(1990)敘述的方法研究了本發(fā)明化合物對豚鼠回腸中的5-HT非典型受體(5-HT4)的影響。
擊昏體重為300到400克的雄性三色Jegard豚鼠并放血。由回腸-盲腸結(jié)合部處快速取出3厘米左右的一節(jié)回腸樣品，用10毫升溫Krebs緩沖液(組成mM∶NaCl＝118;CaCl2＝2.6;KCl＝4.9;NaH2PO4＝1;MgSO4＝1.2;NaHCO3＝25;葡萄糖＝11.7)洗滌。回腸套于2毫升移液管上，用浸有Krebs緩沖液的牙科棉仔細(xì)分離縱向肌肉。回腸試樣接在等比換能器上，施以0.5克的基礎(chǔ)張力，保持在37℃、通有氧氣二氧化碳混合氣的Krebs浴液中。靜置30分鐘后用接于Grass S88TM刺激儀上的F2H型H.Sachs場電極施加電刺激(0.2赫茲;1.5毫秒;極大電壓＜45伏)，直至收縮(“抽動”)穩(wěn)定。隨后向浴中加3×10-7M苯氧基苯甲胺，使收縮幅度降低到50%左右(＜30分鐘)。試樣接著以5分鐘的間隔洗六次。在第四次洗滌前，加入5-羥基色胺(3×10-7M)。在第六次洗滌后如有必要則通過降低電壓來把收縮幅度減小到極大幅度的50%。通過以1分鐘的間隔累加受試化合物建立濃度-響應(yīng)曲線。所測得的響應(yīng)是把收縮幅度恢復(fù)到由極大電壓刺激并用苯氧基苯甲胺處理后所達(dá)到的水平的能力。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)為前述受體的激動劑，部分激動劑和拮抗劑，其中一些化合物的濃度低于10nM時即有活性。
生物學(xué)試驗結(jié)果表明本發(fā)明的化合物是5-羥基色胺受體的配位體。如上所述，它們尤其是與5-HT3和5-HT4型受體有相互作用。它們因而可以被用來治療和預(yù)防涉及5-HT受體的疾病，如像由抗腫瘤治療或施行麻醉引起的惡心和嘔吐;中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、躁狂癥、焦慮癥和抑郁癥;識辨力障礙如老年性癡呆和Alzheimer氏初老期癡呆病;運(yùn)動困難，風(fēng)濕痛，偏頭痛和頭痛;酒精或毒品的成癮與斷癮病癥;胃腸功能疾患如消化不良、消化性潰瘍、胃酸、胃腸氣脹;心血管系統(tǒng)疾病及呼吸道疾病。
為此可將它們與適宜的賦形劑混合，制成適于口服或胃腸外給藥的任何劑型，如片劑、糖衣劑、膠丸劑、膠囊劑、口服或注射用懸浮液或溶液等等，其推薦給藥劑量為0.005到5毫克/公斤，每天1到4次。
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ所示哌啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法
式中R1代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-6)烷基或環(huán)化(C3-8)烷基，X代表氧原子，硫原子或式N-R3基團(tuán)，式中R是氫原子或直鏈或支鏈(C1-8)烷基，環(huán)(C3-6)烷基，環(huán)化(C3-6)烷基甲基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，苯基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基甲或吡啶-3-基甲基，Z代表氫或氟原子，該方法的特征在于使通式(Ⅳ)化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到通式(Ⅸ)化合物
通式(Ⅷ)化合物與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到通式(Ⅶ)化合物
在通式(Ⅶ)化合物中先加入乙醇鉀溶液，然后加入濃鹽酸，得到通式(Ⅵ)化合物
在通式(Ⅵ)化合物中加入硫氰酸鉀，得到通式(Ⅴ)化合物
在通式(Ⅴ)化合物中加入氧化液，得到通式(Ⅳ)
將通式(Ⅳ)化合物催化氫化，得到通式(Ⅲ)化合物
通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅱ)化合物反應(yīng)，
產(chǎn)生通式(Ⅰ)哌啶衍生物，并且，按照需要，用公知的方法將通式(Ⅰ)哌啶衍生物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，符號R1，X和Z如前文所限定。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1代表氫原子或甲基或環(huán)己基，X代表氧原子，硫原子或通式N-R3基團(tuán)，式中，R3代表氫原子，或直鏈或支鏈(C1-8)烷基，環(huán)丙基，環(huán)(C3-6)烷基甲基，甲氧基乙基，苯基，吡啶-4-基甲基或吡啶-3-基甲基，Z代表氫或氟原子。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-6)烷基，X代表通式N-R3基團(tuán)，式中R3是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，Z代表氫原子。
4.按照前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于制備了2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑或該化合物與可藥用酸生成的酸加成鹽。
5.按照權(quán)利要求1，2或3的方法，其特征在于制備了2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑或該化合物與可藥用酸生成的酸加成鹽。
6.按照前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述酸加成鹽是鹽酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽或草酸鹽。
7.按照前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于該方法進(jìn)一步包括配制藥用組合物，該組合物包括適宜的賦形劑和一種作為活性成分的通式(Ⅰ)哌啶衍生物或其可藥用鹽。
全文摘要
對應(yīng)于通式(I)的化合物及其與藥物上可接受的酸形成的加成鹽，RX或者代表氧原子，或硫原子，或通式N-RZ代表氫或氟原子。
文檔編號A61K31/445GK1065459SQ9210232
公開日1992年10月21日 申請日期1992年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月3日
發(fā)明者S·杰漢姆, G·德福塞, T·珀塞爾, J·舍馬克 申請人:合成實(shí)驗室公司