專利名稱：某些咪唑并喹喔啉類化合物；一類新的γ-氨基丁酸腦受體配位體的制作方法
在1978年下述情況已變得非常清楚了GABA及相關(guān)類似物能夠在低親和力(1mM)的GABA結(jié)合部位相互作用，結(jié)果增強(qiáng)了苯并二氮卓結(jié)合氯硝安定敏感部位(Tallman等Nature274383-85，1978)。上述增強(qiáng)作用是由于苯并二氮
結(jié)合GABA空間位置的親和力增強(qiáng)的結(jié)果。該情況被解釋為GABA和苯并二氮
位置均變構(gòu)耦聯(lián)在蛋白質(zhì)復(fù)合物部分膜內(nèi)所致。對(duì)于許多GABA類似物，最大增強(qiáng)安定50%作用的能力以及抑制50%GABA與腦膜結(jié)合的能力可以直接發(fā)生聯(lián)系。由GABA激動(dòng)劑增強(qiáng)的苯并二氮
結(jié)合作用被GABA受體拮抗劑(+)荷色牡丹堿所抑制;立體異構(gòu)體(-)荷色牡丹堿具有更小的活性(Tallman等Nature 274383-85，1978)。
在發(fā)現(xiàn)苯并二氮卓的高親和力結(jié)合部位不久，發(fā)現(xiàn)三唑噠嗪能夠與大腦許多區(qū)域中的苯并二氮
受體相互作用，大腦許多區(qū)域中的苯并二氮
受體在某種意義上符合受體不同一性或負(fù)協(xié)同性。在上述研究中，Hill系數(shù)明顯地低于在大腦的許多區(qū)域(包括皮層、海馬和紋狀體)所觀察到的，在小腦，三唑噠嗪與苯并二氮
部位相互作用的Hill系數(shù)為1(Squires等Pharm.Biochem.Behavz10825-30，1979;Klepuer等Pharmacol.Biochem.Behav.11457-62，1979)。因此，予計(jì)許多苯并二氮
受體是在皮層、海馬和紋狀體而不是小腦。
根據(jù)以上研究，用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行了廣泛的受體放射性自顯影<claim>2、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中R1和R4可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。</claim><claim>3、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，<claim>1、式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的無毒鹽，
其中R1和R4可以相同或不同，它們代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基炎有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基)或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基阻斷苯并二氮卓和β-咔啉兩類化合物的藥理作用。在動(dòng)物和人中它獨(dú)自幾乎沒有內(nèi)在的藥理作用(Hunkeler等Nature，290514-516，1981;Darragh等J.Clin.Pharmacol.14569-70，1983)。當(dāng)研究該化合物的放射性標(biāo)記形式時(shí)(Noohler和RichardsNature294763-65，1981)，研究結(jié)果表明該化合物與苯并二氮
和β-咔啉的相同部位相互作用，并且這些化合物相互作用純粹是競(jìng)爭性的。由于該化合物不具有受體亞型特異性，因此它是選擇作為與GABAa受體結(jié)合的配位體，并且測(cè)定了該受體的各個(gè)狀態(tài)。
類似于上述的許多化合物相互作用的研究致使可以將上述化合物進(jìn)行分類。目前將具有類似于苯并二氮
作用的化合物稱為激動(dòng)劑。將具有與苯并二氮
相反作用的化合物稱為反激動(dòng)劑，阻斷該兩種類型作用的化合物稱為拮抗劑。該分類強(qiáng)調(diào)了下述事實(shí)許多化合物能夠產(chǎn)生藥理作用，從而表明這些化合物能夠在同一受體上相互作用，產(chǎn)生相反的效果，并且表明具有內(nèi)在的anxiogenic作用的咔啉的拮抗劑不是同意義的。對(duì)于與苯并二氮
受體相互的化合物其藥理學(xué)和性質(zhì)特點(diǎn)，生物化學(xué)方試驗(yàn)繼續(xù)強(qiáng)調(diào)了與GABAergic系統(tǒng)的相互作用。與能增加GABA親和力的苯并二氮
相反(Tallman等Nature274383-85，1978;Tallman等Sccience207274-81，1980)，具有拮抗劑特性的化合物幾乎不顯示GABA位移(即在受體中對(duì)GABA親和力和改變)(Nohler &amp;<claim>2、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中R1和R4可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。</claim><claim>3、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，<p>歐洲專利申請(qǐng)EP.181，282公開了下式化合物，
其中R1為取代或未取代的ph或雜環(huán)，R2為H、烷基、鏈烯基、羥烷基、芳烷基、芳鏈烯基、芳基，R3為H、烷基、烷氧基、HO、鹵素、F3C、O3N、H2N、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳烷氧基，X為O、S、NR4，R4為H、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、(取代的)氨烷基、羥烷基。
美國專利號(hào)4，312，870公開了下式化合物及其3-羥基互變異構(gòu)體，以及上述(羥基或氨基)-(苯基或亞苯基)化合物的低級(jí)鏈烷?；?、氨基甲酰基、一或二低級(jí)烷基-氨基甲酰基衍生物，
其中ph為未取代的1，2-亞苯基或選自以下直到3個(gè)相同或不同的基因取代的1，2-亞苯基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、一或二一低級(jí)烷氨基、氰基、氨基甲?；汪然?，R為由H-ph限定的未取代的苯基或取代的苯基、吡啶基、低級(jí)烷基吡啶基或鹵代吡啶基，R1為氫，低級(jí)烷基或低級(jí)(羥基、二烷氨基或H-ph)-烷基，R2為氫或低級(jí)烷基，以及下式化合物，
其中R″為氫、直到4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、羥基、氟、氯、溴或三氟甲基;
R′為氫、O-或m-氟，或者當(dāng)R″為氯時(shí)，R′為P-氟。
本發(fā)明化合物不同于上述化合物。上述化合物不是咪唑喹喔啉類并且缺少本發(fā)明化合物的各種不同的環(huán)取代基。
本發(fā)明提供了與GABAa結(jié)合部位-苯并二氮
受體相互作用的新的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還提供了含有式Ⅰ化合物的藥用組合物。本發(fā)明也提供了用于提高警覺、治療癲間發(fā)作、焦慮和睡眠癥的化合物。因此，本發(fā)明廣泛的實(shí)施例涉及式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的無毒的鹽，
其中R1和R4可以相同或不同，它們代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二-烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基)或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R2和R3可以相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、氨基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)。
各自可以由鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);
R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;-CONR6R7、或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán);-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支<claim>2、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中R1和R4可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。</claim><claim>3、按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，<p>
本發(fā)明所包括的新化合物及其藥學(xué)上適用的鹽可以用通式Ⅰ表示，
其中R1和R4可以相同或不同，它們代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二一烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基)或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R2和R3可以相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、氨基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)。
各自可以由鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);
R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;-CONR6R7、或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán);-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;C(OH)R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基。
此外，本發(fā)明還包括式Ⅱ化合物，
其中R1和R4可以相同或不同，并且它們可以代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。
本發(fā)明也包括Ⅲ化合物，
其中W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。
本發(fā)明還包括式Ⅲ化合物，
其中W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基，并且R2和R3可以相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、氨基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)?；蚋髯钥梢杂甥u素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);
R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;-CONR6R7、或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán);-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;C(OH)R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低基烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基。
無毒的藥學(xué)上適用的鹽包括酸式鹽，酸有例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氫碘酸、乙酸等。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員知道許多無毒的藥學(xué)上適用的加成鹽。
本發(fā)明的具有代表性的式Ⅰ化合物包括(但不限于)

圖1所示化合物及其藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物?；乃幬锴绑w。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員懂得用于制備無毒的藥學(xué)上適用的加成鹽及式Ⅰ化合物酰化的藥物前體的各種合成方法。
本發(fā)明所述的低級(jí)烷基意指有1-6個(gè)原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、己基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本發(fā)明所述的低級(jí)烷氧基意指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發(fā)明所述的鹵素是指氟、溴、氯和碘。
本發(fā)明所述的N-烷基哌嗪基意指下式基團(tuán)，
其中R為以上定義的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基。
4-(硫代)苯并二氫吡喃基意指下式基團(tuán)，
本發(fā)明化合物藥學(xué)上的用途以下面GABAa受體活性的試驗(yàn)表示。
試驗(yàn)按Thomas和Tallman所述的方法進(jìn)行(J.Bio.Chen.1569838-9842，J.Neurosci.3433-440，1983)。解剖大白鼠皮層組織，并置于25體積(W/V)的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，4℃)中勻化。在冷卻條件(4℃)下以20，000xg的轉(zhuǎn)速將組織勻漿離心20分鐘。傾析上清液，將顆粒置于相同體積緩沖液中再次勻化，并以20，000xg轉(zhuǎn)速再次離心。傾析上清液，將顆粒于-20℃冷凍過夜。然后將顆粒解凍并置于25體積(原來的W/V)緩沖液中再次勻化，該方法重復(fù)2次。最后將顆粒重新懸浮在50體積(W/V)的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，40℃)中。
保溫液含有100ul組織勻漿、100ul放射性配位體0.5nM(3H-RO15-1788[3H-Flumazenil]放射性比度80Ci/mmol)。加入藥物或阻滯劑，并緩沖至總體積為500ul。于4℃保溫30分釧，然后迅速地通過GFB過濾器過濾，以便分離游離的和結(jié)合的配位體。濾渣用新鮮的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，4℃)洗滌2次，并用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)，將10mM安定加到一些試管中，以便測(cè)定非特異性結(jié)合。重復(fù)3次測(cè)定，收集數(shù)據(jù)，求平均數(shù)，計(jì)算總的特異性結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)。總的特異性結(jié)合＝總數(shù)-非特異性結(jié)合。在某些情況下，未標(biāo)記的藥物的量是變化的，并制作結(jié)合的總的移動(dòng)曲線。將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變成IC50和Hill系數(shù)(nH)的形式。本發(fā)明化合物的數(shù)據(jù)列于表Ⅰ。
化合物號(hào)IC50(uM)1 0.00953 0.0154 0.00955 0.016330.0024＊化合物號(hào)涉及圖Ⅰ所示的化合物。
化合物1、3和4是本發(fā)明特別好的實(shí)例。
可以將通式Ⅰ化合物以劑量單位的劑型?？诜⒕植拷o藥、非經(jīng)胃腸道給藥、吸入或噴霧給藥，或直腸給藥，該劑量單位配方含有常用的無毒的藥學(xué)上適用的載體，輔助劑或媒液。這里應(yīng)用的術(shù)語非經(jīng)胃道腸道給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。此外，這里提供的藥用配方含有能式Ⅰ化合物及藥學(xué)上適用的載體。如果需要其他有效成分，可以將1個(gè)或多個(gè)通式Ⅰ化合物與1種或多種無毒的藥學(xué)上適用的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑相結(jié)合。含有通式Ⅰ化合物的藥用組合物可以是適用于經(jīng)口應(yīng)用的形式，如片劑、錠劑，糖錠、水懸浮劑、分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。
經(jīng)口應(yīng)用的組合物可以按照制備藥用組合物的技術(shù)領(lǐng)域任一已知的方法制備，并且該組合物可以含有選自甜味劑、芳香劑、著色劑、防腐劑中的1種或多種添加劑，以便提供藥學(xué)上精致的和味美的制劑。片劑含有有效成分與無毒的藥學(xué)上適用于制備片劑的賦形劑的混合物。所述賦形劑有例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;顆粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸;粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠;潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石等，片劑可以是未包衣的，或者可以是用已知技術(shù)將片劑包衣，以便延長在腸胃道的崩解和吸收，并且提供較長時(shí)間的緩釋作用。例如，可以應(yīng)用延長時(shí)間的物質(zhì)，如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。
經(jīng)口應(yīng)用的劑型還可以是硬明膠膠囊劑，這里是將有效成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)相混合，或者可以是軟明膠膠囊劑，其中有效成分與水或油介質(zhì)(如花生油、石蠟油或橄欖油)相混合。
水懸浮液含有有效物質(zhì)與適用于制備水懸浮液的賦形劑混合物。該賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠;分散劑或濕潤劑可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或者是烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸脂，或者是環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇(例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇)的縮合產(chǎn)物，或者是環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯)的縮合產(chǎn)物。水懸浮液還可以含有1種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對(duì)羥基苯甲酸酯，1種或多種著色劑，1種或多種調(diào)味劑以及1種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可以通過將有效成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中制得。油懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。甜味劑同以上所列，可以加入調(diào)味劑以提供味美的口服制劑。加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)使上述組合物可以保存。
分散的粉劑或顆粒劑提供有效成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及1種或多種防腐劑的混合物，通過加水到該分散的粉劑或顆粒劑中可以制得水懸浮液。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實(shí)例同以上所述。也可以有另外的賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物還可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，礦物油，例如液體石蠟或它們的混合液。合適的乳化劑可以是天然的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯或由脂肪酸與己糖醇生成的偏酯，酸酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，上述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，該乳化劑還可以含有甜味劑和芳香劑。
糖漿劑酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖或庶糖一起配制。糖漿劑和酏劑還可以含有粘滑劑、防腐劑、芳香劑和著色劑。本發(fā)明的藥用組合物還可以是無菌的注射水懸浮液或油懸浮液。該懸浮液可以按照已知的技術(shù)，應(yīng)用以上所述合適的分散劑、濕潤劑和懸乳劑進(jìn)行配制。無菌的注射制劑還可以是在無毒的非經(jīng)胃腸道給藥適用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。適用的媒液和可以應(yīng)用的溶劑有水、生理食鹽水和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油通常可以應(yīng)用作為溶劑或懸乳液媒質(zhì)。為此，可以應(yīng)用任何溫和的固定油，包括合成的單或二甘油酯，此外，脂肪酸(如油酸)也可應(yīng)用于注射制劑。
通式Ⅰ化合物可以配制成直腸給藥的拴劑。栓劑制備方法如下將藥物與在通常溫度下為固定但在直腸溫度下為液體的無刺激的合適賦形劑混合，因此該栓劑在直腸中會(huì)熔融釋放出藥物。栓劑適用的賦形劑有可可脂和聚乙二醇類。
通式Ⅰ化合物可以在無菌的媒液中以非經(jīng)胃腸道方式給藥。根據(jù)應(yīng)用的媒液和濃度，將藥物懸浮在媒液中或溶解在媒液中。將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于媒液中是有益的。
治療上述病患的劑量為每天0.1mg-140mg/每公升體重(每個(gè)患者每天用0.5mg-7g)是有效的。與載體相混合制備單劑量形式的有效成分的用量可以根據(jù)治療的病體及具體的給藥形式而變化。劑量單位形式一般含有1mg-500mg的有效成分。
然而，可以理解的是任何特定病體的具體劑量將取決于許多因素，這些因素包括應(yīng)用的具體化合物的活性、患者的年令、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄速度、合并用藥、需治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
制備本發(fā)明的化合物的詳細(xì)說明見合成路線Ⅰ和Ⅱ。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員會(huì)懂得，起始物質(zhì)是可以改變的，并應(yīng)用其他的步驟，以便制得本發(fā)明化合物，詳細(xì)敘述見以下實(shí)例。
其中R1和R4可以相同或不同，它們代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二一烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基)或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R2和R3可以相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、氨基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)?；蚋髯钥梢杂甥u素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);
R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;-CONR6R7、或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán);-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且還以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;C(OH)R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基。
在某些情況下，需要保護(hù)某些活性官能團(tuán)，以便得到上述轉(zhuǎn)變。一般來講，對(duì)熟悉有機(jī)合成的專業(yè)技術(shù)人員來講所需要的保護(hù)基以及連接和脫去這些保護(hù)基所需條件則是顯而易見的。
實(shí)例Ⅰ
向2-硝基苯異氰酸酯(3.34g)的100ml甲苯溶液中加入苯胺(2g)。混合物于20℃攪拌30min。加入己烷(300ml)，所得固體經(jīng)過過濾和干燥，得到N-(2-硝基苯基)-N′-苯基脲，為淡黃色固體。
實(shí)例Ⅱ
向硝基對(duì)苯二酸二乙基酯(17.9g)的300ml乙醇溶液中加入1N NaOH(70ml)并攪拌過夜。加入1N Hcl(70ml)，將反應(yīng)液于二氯甲烷(200ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配。水層再萃取3次。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)干燥并于真空下除去溶劑，得到3-硝基-4-羥基苯甲酸乙酯，為白色固體。
實(shí)例Ⅲ
在氮?dú)饬飨掠?00℃向磷酰疊氮二苯酯(5.75g)的無水甲苯(50ml)溶液中滴加含有3-硝基-4-羧基苯甲酸乙酯(5g)和三乙胺(4ml)在無水甲苯(50ml)中溶液。混合物攪拌1h，隨后加苯胺(5ml)并將反應(yīng)液冷卻至室溫(40min)。加入乙酸己酯(300ml)，溶液依次用1NHcl(300ml)、水(300ml)、1N NaOH(300ml)和水(300ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥并于真空下除去溶劑。向生成的油狀物中加入乙醚(50ml)，收集成的固體并干燥，得到N-(2-硝基-5-甲基苯基)-N′-苯基脲，為白色固體。
實(shí)例Ⅳ
在氮?dú)饬飨聦⒑蠳-(2-硝基苯)-N′-苯基脲(5.76g)的氯乙酰氯(40ml)的溶液回流30min。在真空下除去過量的氯乙酰氯后，加入乙醚(50ml)，所得到的固體經(jīng)過濾和干燥，得到N′-(2-氯乙?；?-N-(2-硝基苯基)-N′-苯基脲，炎白色固體。
實(shí)例Ⅴ
將N′-(2-氯乙?；?-N-(2-硝基苯基)-N′-苯基脲(3.7g)、二甲基甲酰胺(15ml)和二異丙基乙胺(15ml)組成的溶液回流5min。熱的混合物冷卻至室溫，將該混合物加到200ml水中，析出沉淀。收集沉淀并干燥，得到1-(2-硝基苯基)-3-苯基-咪唑啉-2，4(1H，3H)二酮。
實(shí)例Ⅵ
在氮?dú)饬飨孪?-(2-硝基苯基)-3-苯基-咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2.7g)的無水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(2.7g)。反應(yīng)液于80℃攪拌2h，在真空下除去溶劑。向生成的油狀物中加入鐵粉(5g)和乙酸(250ml)。小心地將該混合物加熱回流3min，隨后再攪拌反應(yīng)液30min。不均勻的混合物用10%甲醇-二氯甲烷(200ml)稀釋，經(jīng)硅膠過濾，用10%甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，加入熱的乙醇(200ml)。向該混合物中加入水(200ml)，得到的固體經(jīng)過濾，并依次乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗滌，干燥，得到2-苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮，為黃色固體(化合物1)，在231-234℃熔融。
實(shí)例Ⅶ
在氮?dú)饬飨孪蚝?-(2-硝基苯基)-3-(2-氟苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)一二酮(1.18g)的無水二氯甲烷(5ml)熔液中加入三(二甲氨基)甲烷(1ml)。反應(yīng)液在室溫下攪拌20min，在真空下除去溶劑。所得的固體溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，加入阮內(nèi)鎳漿狀物(50%水溶液，1ml)?；旌衔镉?0psi氫化45min。通過硅藻土過濾后，在真空下將溶劑濃縮至30ml，加入水(50ml)。收集所形成的固體，并依次用乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗滌，經(jīng)空氣干燥，得到2-(2-氟苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1，3-(2H，5H)-二酮，為黃色固體(化合物2)，m.p.261-264℃。
實(shí)例Ⅷ
于60℃向含有DMF(100ml)、H2O(15ml)、5%鈀-炭(1.25g)和1-(2-硝基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)一二酮(25g)的溶液中滴加含有次磷酸鈉(15g)的水(40ml)溶液。3h后將混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾。濾液倒入500ml水中，過濾并干燥，得到1-(2-氨基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)一二酮。
實(shí)例Ⅸ
向1-(2-氨基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)一二酮(2g)中加入DMF(5ml)、乙酸(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(5ml)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃并保持16h，冷卻并過濾，所生成的橙色固體用異丙醇洗滌，用乙酸重結(jié)晶，得到2-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮。m.p.268-269℃(化合物3)。
實(shí)例Ⅹ基本上按照實(shí)例Ⅵ、Ⅶ和Ⅸ所述的方法制備以下化合物1.2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物4)，m.p.240-242℃。
2.2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物5)，m.p.305-308℃。
3.2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物6)，m.p.235-238℃。
4.2-(2-氨基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物7)，m.p.247-249℃。
5.2-(3-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物8)，m.p.265-266℃。
6.2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物9)，m.p.235-238℃。
7.2-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物10)，m.p.263-265℃。
8.2-(2-氟-4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物11)，m.p.264-267℃。
9.2-(3-氯苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物12)，m.p.235-239℃。
10.2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物13)，m.p.270-272℃。
11.2-(4-乙基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物14)，m.p.215-216℃。
12.2-(2-氟-4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物15)，m.p.280-284℃。
13.2-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物16)，m.p.212-214℃。
14.2-(3-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物17)，m.p.197-200℃。
15.2-(4-正丙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物18)，m.p.182-185℃。
16.2-(4-正丁氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物19)，m.p.155-156℃。
17.2-(4-異丙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物20)，m.p.164-167℃。
18.7-氯-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物21)，m.p.200-204℃。
19.7，8一二甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物22)。
20.8-甲基-2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物23)，m.p.240-244℃。
21.8-羰基乙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物24)。
22.7-羧基乙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物25)23.8-溴-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物26)，m.p.152-155℃。
24.2-(4-丙基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物27)，m.p.185-186℃。
25.7-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物28)，m.p.200-203℃。
26.2-(3-溴-4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物29)。m.p.147-150℃。
27.2-(3-噻吩基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物30)28.2-(2-噻吩基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物31)。
29.2-(4-乙酰氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物32)，m.p.210-211℃。
實(shí)例Ⅺ
向2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(100mg)的無水二噁烷(4ml)懸浮液中加入溴(200mg)。將反應(yīng)液于20℃攪拌15min，然后直接倒入沸騰的含有鋅粉(500mg)的乙酸(50ml)中，反應(yīng)液回流5min，并使其冷卻至室溫。用10%甲醇/二氯甲烷(100ml)稀釋后，混合物通過硅膠過濾，在真空下除去溶劑，所生成的固體用沸騰的乙醇(25ml)處理，隨后用水(100ml)稀釋?；旌衔锢鋮s至0℃，固體經(jīng)過濾和干燥，得到8-溴-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物33)。為黃色固體，m.p.154℃(分解)。
實(shí)例ⅩⅡ基本上按照實(shí)例Ⅺ所述的方法制備以下化合物1.8-溴-2-(3-溴-4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(化合物34)，m.p.146～149℃。
實(shí)例ⅩⅢ
于-78℃在30min內(nèi)向0.5M的LDA的THF(29ml)溶液中滴加含有1-(2-硝基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(5g)的無水THF(50ml)溶液。20min后一次加入氯甲酸乙酯(1.2ml)的THF(5ml)溶液。反應(yīng)液在30min內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，加入飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)層經(jīng)干燥，在真空下除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析，用50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得5-羰基乙氧基-1-(2-硝基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
實(shí)例ⅩⅣ
(化合物35)
向含有鋅粉(6g)的乙酸(250ml)懸浮液中加入5-羰基乙氧基-1-(2-硝基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2.5g)。將混合物加熱回流15min，冷卻至室溫并過濾，在真空下除去溶劑，所形成的固體與乙醇(50ml)一起攪拌，過濾，得到4-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑，并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物35)。
實(shí)例ⅩⅤ
將4-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)一二酮(3.2g)的三氯氧磷(40ml)溶液回流16h。在真空下除去溶劑，加入水(15ml)。用氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至7.0，生成的固體經(jīng)過濾和干燥，得到4-氯-2-(4-乙氧基苯基)咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物36)。
實(shí)例ⅩⅥ
將THF(10ml)、氨水(10ml)和4-氯-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(100mg)的溶液在封管中加熱至100℃并保持4h。冷卻至室溫后，在真空下除去溶劑。該固體置于50%EtoH-H2O中攪成泥漿，過濾，得到4-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉1-，3(2H，5H)-二酮(化合物37)。
實(shí)例ⅩⅦ基本上按照實(shí)例ⅩⅥ所述的方法制備以下化合物1.4-二甲氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物38)。
2.4-正丙氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物39)。
3.4-N-甲氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物40)。
實(shí)例ⅩⅧ
向用Hcl飽和的乙醇溶液(50ml)，中加入2-(4-乙酰氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(250mg。將該溶液攪拌2h，并在真空下除去溶劑，得到2-(4-羥基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物41)，m.p.318～322℃。
實(shí)例ⅩⅠⅩ
向二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇(10ml和DMF(5ML)的溶液中加入2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(100mg)，將反應(yīng)混合物加熱至100℃并保持4h。溶液冷卻至室溫，并倒入水(200ml)中。收集生成的沉淀，干燥，得到5-N-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物42)，m.p.263～266℃。
實(shí)例ⅩⅩ
于50℃向無水DMF(5ml)和叔丁醇鉀(125mg)的溶液中加入2-(4-氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。5min后加入三甲基乙酰氯(150mg)。將反應(yīng)液攪拌15min，然后倒入水(25ml)中。收集生成的沉淀，用EtoH洗滌，干燥，得到3-三甲基乙酰氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物43)。
實(shí)例ⅩⅩⅠ基本上按照實(shí)例ⅩⅩ所述的方法制備以下化合物1.3-正丙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物44)。
2.5-丙?；?2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮(化合物45)。
制備和應(yīng)用本發(fā)明化合物的方法現(xiàn)已詳細(xì)、明確、簡潔的敘述，并詳細(xì)介紹了本發(fā)明所用準(zhǔn)確的術(shù)語，以便使熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠制備和應(yīng)用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)懂得，可以應(yīng)用上面敘述的本發(fā)明較好的實(shí)例并進(jìn)行改進(jìn)，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書中的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的無毒鹽，
其中R1和R4可以相同或不同，它們代表氫、鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基炎有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基)或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R2和R3可以是相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)，或各自可以由鹵素，有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)；R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、OCOR5或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷；-CONR6R7或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基；或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán)；-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基；C(OH)R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或鏈的低級(jí)烷基。
2.按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中R1和R4可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，X為氫、鹵素、羥基或氨基，或代表一或二烷氨基，此處各烷基為有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基。
4.按照權(quán)利要求1所述的下式化合物，
其中W為苯基，或者為由鹵素、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一或二取代的苯基，并且R2和R3可以是相同或不同，它們可以代表氫、鹵素、羥基、氨基、1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)，或各自可以由鹵素，有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基);R2和R3還可以代表OR5、COR5、CO2R5、OCOR5或R5，其中R5為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;-CONR6R7或-(CH2)nNR6R7，其中n為0，1或2，R6為氫、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R7為氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;或者NR6R7形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的雜環(huán)基團(tuán);-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、苯基、吡啶基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基;C(OH)R10R11，其中R10、R11可以相或不同，并且可以代表1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的低級(jí)烷基。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為苯基。
6.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為溴。
7.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為4-甲氧基苯基。
8.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2-氟苯基。
9.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為4-乙氧基苯基。
10.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2-噻吩基。
11.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
12.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
13.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
14.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
15.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
16.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
17.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-氨基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
18.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
19.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-氟苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
20.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
21.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-氟-4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
22.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-氯苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
23.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
24.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-乙基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
25.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-氟-4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
26.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
27.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
28.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-正丙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
29.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-正丁氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
30.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-異丙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
31.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為7-氯-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。
32.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為7，8-二甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
33.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為8-甲基-2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
34.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為8一羰基乙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
35.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為7一羰基乙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
36.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為8-溴-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
37.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為-2-(4-丙基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
38.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為7-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
39.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-溴-4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
40.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(3-噻吩基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
41.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(2-噻吩基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
42.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-乙酰氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
43.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為8-溴-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
44.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為8-溴-2-(3-溴-4-乙氧苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
45.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-羥基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
46.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-氯-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
47.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
48.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-二甲氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
49.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-正丙氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
50.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為4-甲氨基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
51.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-羥基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
52.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為5-甲基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
53.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為3-三甲基乙酰氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1(2H，5H)-二酮
54.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為3-正丙氧基-2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1(2H，5H)-二酮
55.按照權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為5-丙?；?2-(4-乙氧基苯基)-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物及其藥學(xué)上適用的無毒鹽，其中R本發(fā)明化合物是GABAa腦受體或其藥物前體具有高度選擇性的激動(dòng)劑、拮抗劑或反激動(dòng)劑，并且可用于診斷的治療焦慮、睡眠、癲癇發(fā)作和苯并二氮類藥物過量以及改善記憶。
文檔編號(hào)A61P25/20GK1076930SQ92102338
公開日1993年10月6日 申請(qǐng)日期1992年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月31日
發(fā)明者K·肖 申請(qǐng)人:紐羅杰有限公司