專利名稱：作為腺苷受體配體的2－咪唑－苯并噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的2-咪唑-苯并噻唑 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)；R2為咪唑或并環(huán)(annulated)咪唑，其選自 或 R3為氫、苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基；R4為氫、-(CH2)nO-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基；R5為氫、低級(jí)烷基、鹵素、嗎啉基、-NR’R”、哌啶基，其任選地被羥基取代，或?yàn)檫量┩?1-基；R6為氫、芐基或-(CH2)nO-低級(jí)烷基；R7為氫、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4-鹵素、-C(O)-C6H4-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-C(O)-吡啶-4-基，該環(huán)可以被低級(jí)烷基、鹵素-低級(jí)烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或?yàn)?(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；X為-CH2-、-NR-或-O-；R為氫、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4CH3或芐基；n為1或2；和其可藥用的酸加成鹽。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物為腺苷受體配體。
腺苷通過與特定細(xì)胞表面受體相互作用而調(diào)節(jié)多種生理功能。腺苷受體作為藥物靶標(biāo)的潛能于1982年被首次評(píng)述。腺苷在結(jié)構(gòu)上和代謝上均與生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)相關(guān)；與生化甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相關(guān)；在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；以及與RNA相關(guān)。腺苷與這些相關(guān)化合物一起在細(xì)胞代謝的許多方面的調(diào)節(jié)中以及在不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)中很重要。
腺苷受體被分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。腺苷受體被腺苷的激活引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于與受體相關(guān)聯(lián)的G蛋白。每種腺苷受體亞型一般以腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)子系統(tǒng)為特征，該系統(tǒng)利用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低，而與Gs蛋白偶聯(lián)的A2A和A2B受體激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。除了與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)聯(lián)外，A3亞型還刺激磷脂酶C并因此激活鈣離子通道。
克隆了來自不同種類(犬科動(dòng)物、人、大鼠、犬、雞、牛、豚鼠)的A1受體(326-328個(gè)氨基酸)，在哺乳動(dòng)物種類中其序列同一性為90-95％?？寺×藖碜匀苿?dòng)物、大鼠、人、豚鼠和小鼠的A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)。克隆了來自人和小鼠的A2B受體(332個(gè)氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體的同源性為45％?？寺×藖碜匀恕⒋笫?、犬、兔和綿羊的A3受體(317-320個(gè)氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷的能量供給調(diào)節(jié)中發(fā)揮互補(bǔ)作用。腺苷是ATP的代謝產(chǎn)物，從細(xì)胞中擴(kuò)散出來，在局部發(fā)揮作用激活腺苷受體以降低氧需求(A1)或增加氧供給(A2A)，并因此恢復(fù)組織內(nèi)的能量供給需求平衡。這兩種亞型的作用是增加組織可利用的氧量和保護(hù)細(xì)胞免受短期氧失衡所造成的損害。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是預(yù)防損傷如缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作活動(dòng)中的損害。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加，由此加強(qiáng)抗原誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)分泌。因此，A3受體在調(diào)節(jié)哮喘發(fā)作和其它變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮作用。
腺苷還是神經(jīng)調(diào)質(zhì)，其通過介導(dǎo)中樞抑制作用在構(gòu)成生理腦功能的許多方面基礎(chǔ)的分子機(jī)制調(diào)節(jié)中具有全局重要性。損傷如缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作后神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，由此引起腦損傷和個(gè)體死亡。因此，模擬腺苷中樞抑制作用的腺苷A1激動(dòng)劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。已經(jīng)有人提出將腺苷作為內(nèi)源性抗驚厥藥，抑制谷氨酸從興奮性神經(jīng)元中釋放并抑制神經(jīng)原發(fā)放(firing)。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS活動(dòng)，被證明是有效的認(rèn)知增強(qiáng)劑。選擇性A2a拮抗劑具有治療各種形式的癡呆例如阿爾茨海默病的潛能并可用作神經(jīng)保護(hù)劑。
腺苷A2a-受體拮抗劑抑制多巴胺從中樞突觸末端的釋放，刺激運(yùn)動(dòng)器活動(dòng)，并從而使帕金森病患者的癥狀改善。腺苷的中樞活性還與構(gòu)成鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和物質(zhì)濫用基礎(chǔ)的分子機(jī)制有關(guān)。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、鎮(zhèn)痛劑、呼吸興奮劑和抗抑郁藥的治療潛能，它們可用于治療ADHD(注意缺陷多動(dòng)癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)的重要作用是作為心臟保護(hù)劑。作為對(duì)局部缺血和缺氧的反應(yīng)，內(nèi)源性腺苷水平增加，在創(chuàng)傷期間和創(chuàng)傷后保護(hù)心臟組織(預(yù)處理)。因此，腺苷激動(dòng)劑具有作為心臟保護(hù)劑的潛能。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流量。拮抗腺苷腎作用的化合物具有作為腎保護(hù)劑的潛能。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可用于治療哮喘和其它變態(tài)反應(yīng)以及用于治療糖尿病和肥胖癥。
有許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識(shí)，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physio.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它們的可藥用鹽在制備治療與腺苷A2受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)調(diào)節(jié)的疾病中的用途，所述疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺乏(respiration deficit)、抑郁癥、藥物成癮如苯丙胺、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類成癮，或?qū)瓜?、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥如冠心病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些基于A2A受體拮抗劑活性的病癥，其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
本文中所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基為含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和的環(huán)狀基團(tuán)。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基如以上所定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“含有N和/或O的雜環(huán)”表示由嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或四氫吡喃-2，3或4-基組成的組。
術(shù)語“并環(huán)咪唑”表示二元雜環(huán)，其中一個(gè)環(huán)為咪唑環(huán)，且并環(huán)的基團(tuán)為任選地含有雜原子如N的芳族六元環(huán)或任選地含有雜原子如O或N的非芳族六或七元環(huán)。優(yōu)選的是下列并環(huán)咪唑苯并咪唑-2-基、2-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-2-基)、2-(3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑或4，5，7，8-四氫-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括與無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
下列化合物被本發(fā)明的式I所包括
其中R1-R7和X具有如上所述的定義。
本申請(qǐng)優(yōu)選的化合物為其中R1為嗎啉基的式I化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式Ia的化合物，例如下列化合物2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、
2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑。
優(yōu)選式Ib的化合物，例如下列化合物2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑或4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式Ic的化合物，例如下列化合物2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇或[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式Id的化合物，例如下列化合物4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑、
2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；鹽酸鹽、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮或2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式Ie的化合物，例如下列化合物2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽、(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮、環(huán)丙基-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸二甲基酰胺、
2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]-氮雜-6-甲酸乙酯、6-甲烷磺?；?2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜或6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜。
本發(fā)明的式I化合物和它們的可藥用鹽可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下所述的方法制備，這些方法包括a)使式II的化合物 與K3FeCN6/KOH反應(yīng)，得到式Ia的化合物 其中R1和R3如以上所定義，或b)將式III的化合物環(huán)化 得到式Ia1的化合物
其中R1和R3如以上所定義，或c)使式IV的化合物 與K3FeCN6/KOH反應(yīng)，得到式Ib的化合物 其中R1和R4如以上所定義，或d)將式Ib2的化合物甲基化 得到式Ib1的化合物 其中R1如以上所定義，或e)使式V的化合物反應(yīng)
得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如以上所定義，或f)使式Ic2的化合物 與式NHR’R”的化合物反應(yīng)，得到式Ic3的化合物 其中R1和R’/R”如以上所定義，或g)使式Ic2的化合物 與MOMCl/NaH反應(yīng)，得到式Ic4的化合物
其中R1如以上所定義，或h)使式Ic4的化合物 與式HR5的化合物反應(yīng)，得到式Ic5的化合物 其中R1和R5如以上所定義，或i)使式Ic5的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如以上所定義，或j)使式VI的化合物
與HCl反應(yīng)，得到式Id1的化合物 其中R1如以上所定義，或k)使式VII的化合物 與DMF/BF3·Et2O反應(yīng)，得到式Id2的化合物 其中R1如以上所定義，或l)使式Id2的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Id3的化合物
其中R1如以上所定義，或m)使式VIII的化合物 與CH3COONH4反應(yīng)，得到式Ie1的化合物 其中R1如以上所定義，或n)使式Ie1的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Ie2的化合物 其中R1如以上所定義，或如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
式I化合物可以根據(jù)方法變體a)至n)以及下列流程

圖1至10制備。42個(gè)具體實(shí)施例的制備將進(jìn)一步更詳細(xì)地描述。
流程圖1 其中R1和R3如以上所述，CDI為1.1’-羰基-二咪唑。
根據(jù)流程圖1，向咪唑-2-甲酸(X)的混懸液中加入CDI(1.1’-羰基-二咪唑)并在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)。然后將混合物回流并冷卻至環(huán)境溫度。加入2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(R1＝嗎啉基，IX)并將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約16小時(shí)。后處理后得到1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(XI)，然后將其用Lawesson試劑處理。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約22小時(shí)。將得到的1H-咪唑-2-硫代甲酸(carbothioic acid)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(II)用水吸收，用KOH和六氰合鐵酸鉀(potassium hexacyano ferrate)處理，得到2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(Ia，R1＝嗎啉基)。
流程圖2 其中R1和R3如以上所定義。
根據(jù)流程圖2，將4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(R1＝嗎啉基，XII)和CDI(1，1’-羰基-二咪唑)在室溫下攪拌約1.5小時(shí)。然后，例如，加入2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮鹽酸鹽(R3＝噻吩基)和三乙胺，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。然后將得到的4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺(III)和三氟乙酸銨的混合物在約165℃下熔化60分鐘，得到4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑(Ia1，R1＝嗎啉基且R3＝噻吩基)。
流程圖3 其中R1和R4如以上所述。
根據(jù)流程圖3，向相應(yīng)的苯并咪唑-2-甲酸(XIII)的混懸液中加入CDI，在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)。然后將混合物回流約30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，加入2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(R1＝嗎啉基，IX)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約16小時(shí)。后處理后得到相應(yīng)的1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(XIV)，然后將其用甲苯吸收，用Lawesson試劑處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)約2小時(shí)，后處理后得到相應(yīng)的1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(IV)，將其用水吸收，在回流下用KOH和六氰合鐵酸鉀處理約24小時(shí)，得到相應(yīng)的2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(Ib)。
流程圖3a 其中R1如以上所述。
在R3為氫的情況下，相應(yīng)的其中R3為甲基的化合物可以通過在NaH存在下用MeI甲基化以常規(guī)方法得到。
流程圖4 其中R1和R5如以上所述。
根據(jù)流程圖4，將相應(yīng)的2，3-二氨基-6-甲基吡啶(R5＝甲基，XV)和羥基乙酸在150℃下加熱約1小時(shí)。將殘余物混懸在氯仿中，用亞硫酰氯處理約4小時(shí)。后處理后得到2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽(XVII)。
然后將三乙胺、硫和2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽溶解在DMF中，在環(huán)境溫度下攪拌約2小時(shí)。冷卻至0℃后，加入MeI并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。后處理后，將得到的產(chǎn)物溶解在乙醇中，在回流下用2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(R1＝嗎啉基)處理16小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，形成沉淀，將其分離并在真空下干燥，得到相應(yīng)的5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(V)，將其溶解在乙酸乙酯中，加熱至回流，用在AcOH和DMSO中的HBr處理。在回流下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻后形成沉淀，將其分離并后處理，得到2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝嗎啉基且R5＝甲基，Ic1)。
流程圖5 其中R1、R5以及R’和R”如以上所述，且MOMCl為甲氧基甲基氯。
根據(jù)流程圖5，在高壓釜中將5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝嗎啉基，Ic2)溶解在相應(yīng)的胺中，加熱至約200℃達(dá)16小時(shí)。將殘余物在水中研磨，由此分離出沉淀并后處理，得到例如[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺(R’，R”＝甲基，Ic3)。
此外，將5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(R1＝嗎啉基，Ic2)溶解在干燥DMF中，在0℃下用NaH處理。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入MOMCl和四丁基碘化銨，將反應(yīng)混合物攪拌約16小時(shí)。將該混懸液進(jìn)行后處理，得到相應(yīng)的5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic4)，在高壓釜中將其溶解在嗎啉(R5＝嗎啉)中，加熱至約150℃達(dá)16小時(shí)。將殘余物在水中研磨，將沉淀進(jìn)行后處理，得到相應(yīng)的3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic5)。通過用HCl處理約1.5小時(shí)可以得到相應(yīng)的2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ic1)。
流程圖6 其中R1如以上所述。
根據(jù)流程圖6，在0℃下向4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(R1＝嗎啉基，XII)和咪唑在吡啶中的溶液中加入三氯氧磷(phosphoroxychloride)。約5小時(shí)后，將冷溶液用乙酸乙酯稀釋，用常規(guī)方法后處理，得到4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-腈(IXX)，將其溶解在三乙胺和吡啶中，然后在室溫下與硫化氫一起攪拌4小時(shí)。除去溶劑和過量的硫化氫。將得到的4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺(XX)溶解在四氫呋喃中，在50℃下與碘甲烷反應(yīng)約4小時(shí)。在真空下蒸餾除去所有揮發(fā)性成份，將殘余物溶解在4，4-二乙氧基-四氫-吡喃-3-基胺在四氫呋喃中的溶液中。將混合物在50℃下攪拌過夜，蒸餾除去溶劑，將殘余物混懸在鹽酸中，在室溫下攪拌約3小時(shí)。得到(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑，Id1)。
流程圖7 4，4-二乙氧基-四氫-吡喃-3-基胺可以根據(jù)流程圖7以常規(guī)方法制備。
流程圖8 其中R1如以上所述。
根據(jù)流程圖8，將在四氫呋喃中的4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺(XX)和碘甲烷在室溫下攪拌3天。將得到的沉淀過濾，得到4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-亞胺硫代羥酸(carboximidothioic acid)甲酯氫碘酸鹽。向4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-亞胺硫代羥酸甲酯氫碘酸鹽在四氫呋喃中的溶液中加入3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XXVI)，將混合物在室溫下攪拌2天。然后加入三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸餾除去溶劑。再次加入三氟化硼乙醚合物，將混合物溶解在二甲基甲酰胺中，在125℃下加熱10分鐘。得到2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(Id2)。
流程圖9 3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯可以根據(jù)流程圖9以常規(guī)方法制備。
流程圖10 其中R1如以上所述。
根據(jù)流程圖10，在-60℃下，向攪拌著的2，3，6，7-四氫-氮雜-1-甲酸叔丁酯(XXX)在二氯甲烷中的溶液中加入間氯過苯甲酸(MCPBA)。使混合物緩慢升溫至室溫過夜，得到8-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯(XXXI)。向8-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中加入水、氯化銨和疊氮化鈉。將混合物在75℃下攪拌過夜，得到4-疊氮基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXII)。將在ml甲醇中的4-疊氮基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在批鈀炭(10％)存在下氫化，得到4-氨基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXIII)。將在二甲基甲酰胺中的4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌約16小時(shí)。加入4-氨基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。得到4-羥基-5-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(XXXIV)。向4-羥基-5-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在二甲基亞砜中的溶液中加入三乙胺、二氯甲烷和三氧化硫吡啶復(fù)合物在二甲基亞砜中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。純化后得到4-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(VIII)。
將4-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯和乙酸銨(VIII)的混合物在120℃下熔化3小時(shí)，冷卻至室溫。得到2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯(Ie1)。
化合物的分離和純化可以對(duì)本文所需的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，如果需要，可以通過任何合適的分離或純化方法進(jìn)行，如例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層(thick-layer)色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。對(duì)合適的分離和離析方法的具體說明可以參考下文的制備例和實(shí)施例。然而，其它等同的分離和離析方法當(dāng)然也可以使用。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如在其中基團(tuán)R含有堿性基團(tuán)如脂肪族或芳族胺部分的情況下。在這種情況下，式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
所述轉(zhuǎn)化通過用至少化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)乃崽幚韥硗瓿?，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。通常，將游離堿溶解在惰性有機(jī)溶劑中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并加入在類似溶劑中的酸。將溫度保持在0℃至50℃。所形成的鹽自發(fā)沉淀或可以用極性較小的溶劑從溶液中分離出來。
通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的合適的堿處理可以將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的合適的堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。
式I化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物為腺苷受體配體，對(duì)腺苷A2A受體具有高親和性并對(duì)A1和A3受體具有良好的選擇性。
按照下文給出的試驗(yàn)考察了本發(fā)明的化合物。
人腺苷A1受體使用semliki森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A1受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻質(zhì)化并再次通過離心洗滌。將最后洗滌的膜沉淀物混懸在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH 7.4)(緩沖液A)中。在96孔板中進(jìn)行[3H]-DPCPX(([丙基-3H]8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)；0.6nM)結(jié)合測定，存在最終體積為200μl、在緩沖液A中的2.5μg膜蛋白質(zhì)、0.5mgYsi-poly-1-賴氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脫氨酶。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM的10個(gè)濃度下試驗(yàn)化合物。所有測定均一式兩份地進(jìn)行并重復(fù)至少兩次。將測定板在室溫下孵育1小時(shí)，之后進(jìn)行離心，然后使用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。使用非線性擬合程序計(jì)算IC50值，用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
人腺苷A2A受體使用semliki森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過離心洗滌兩次，勻質(zhì)化并再次通過離心洗滌。將最后洗滌的膜沉淀物混懸在含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH7.4)(緩沖液A)中。在96孔板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合測定，存在最終體積為200μl、在緩沖液A中的2.5μg膜蛋白質(zhì)、0.5mg Ysi-poly-1-賴氨酸SPA小珠和0.1U腺苷脫氨酶。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定義非特異性結(jié)合。在10μM-0.3nM的10個(gè)濃度下試驗(yàn)化合物。所有測定均一式兩份地進(jìn)行并重復(fù)至少兩次。將測定板在室溫下孵育1小時(shí)，之后進(jìn)行離心，然后使用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合的配體。使用非線性擬合程序計(jì)算IC50值，用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
已經(jīng)表明式I化合物對(duì)A2A受體具有良好的親和性，且對(duì)A1具有高選擇性。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出pKi＞7.0。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也可以直腸施用，例如以栓劑形式直腸施用，胃腸外施用，例如以注射溶液形式胃腸外施用。
可以將式I化合物與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起進(jìn)行加工以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用作制備片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的載體。軟明膠膠囊劑的合適載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的合適載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體有例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及如果需要，一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋倫施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物以及它們的可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺乏、抑郁癥、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。而且，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑，以及用于制備相應(yīng)的藥物。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是那些包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥在內(nèi)的病癥，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下必須針對(duì)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。在口服施用的情況下，對(duì)于成年人，通式I化合物或其相應(yīng)的可藥用鹽的量可以為每天約0.01mg至約1000mg。所述日劑量可以作為單個(gè)劑量或以多個(gè)分劑量被施用，另外，當(dāng)認(rèn)為合適時(shí)，也可以超過上限。
制備方法1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合，用純水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.使顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5，混合三次；在合適的壓力下壓制。
制備方法1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充到合適的膠囊中。
下列制備例和實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明，但是并非旨在限制其范圍。
實(shí)施例12-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑向1.0g咪唑-2-甲酸(8.9mmol)在15ml DMF中的混懸液中加入1.6gCDI(9.8mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后將混合物回流30分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入2.0g 2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(9.8mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物用水(40ml)吸收，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)處理。得到0.25g 1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(9％)，為白色固體；M.p.227-230℃。
將0.2g 1H-咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(0.66mmol)用甲苯(8.0ml)吸收，用0.8g Lawesson試劑(2.0mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)22小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(25ml)，用乙酸乙酯萃取混合物3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)處理。得到0.125g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(59％)，為黃色泡沫狀物；MS(ISP)m/e＝319(M+H+)。
將0.08g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(0.25mmol)用水(2.0ml)吸收，在回流下用0.056g KOH(1.0mmol)和0.331g六氰合鐵酸鉀(1.0mmol)處理1小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(10ml)，過濾混合物。將過濾器上的殘余物在40℃下真空干燥。得到0.037g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(47％)，為黃色固體；M.p.228-230℃。
實(shí)施例22-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑向0.19g苯并咪唑-2-甲酸(1.0mmol)在4ml DMF中的混懸液中加入0.21g CDI(1.3mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后將混合物回流30分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.25g 2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(1.2mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物在熱乙酸乙酯中攪拌。在過濾和干燥后，得到0.27g 1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(63％)，為黃色固體；M.p.236-237℃。
將0.2g 1H-苯并咪唑-2-甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(0.71mmol)用甲苯(15.0ml)吸收，用0.28g Lawesson試劑(0.71mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(25ml)，將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物經(jīng)過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶2，然后乙酸乙酯)處理。得到0.22g 1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(86％)，為黃色固體；M.p.240-241℃。
將0.19g 1H-苯并咪唑-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(0.52mmol)用水(5.0ml)吸收，在回流下用0.116g KOH(2.0mmol)和0.68g六氰合鐵酸鉀(2.0mmol)處理24小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(10ml)，過濾混合物。
將過濾器上的殘余物溶解在甲醇中，經(jīng)過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇99∶1)處理。得到0.089g 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(39％)，為黃色固體；M.p.284-286℃。
實(shí)施例34-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑?qū)?.05g 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(0.14mmol)溶解在干燥DMF(2.0ml)中，在0℃下用0.005g NaH(在油中，65％，0.14mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入25μl MeI(0.4mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。過濾混懸液，將過濾器上的殘余物在真空下干燥。得到0.042g 4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑(81％)，為黃色固體；M.p.283-285℃。
實(shí)施例42-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑向0.31g咪唑-2-甲酸(2.76mmol)在14ml DMF中的混懸液中加入0.448g CDI(2.76mmol)、0.38ml三乙胺(2.76mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后將混合物回流30分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.5g 5-苯基-鄰甲氧基苯胺(2.5mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物在熱乙酸乙酯中攪拌。在過濾和干燥后，得到0.11g 1H-咪唑-2-甲酸(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(14％)，為淺黃色固體；M.p.276℃。
將0.1g 1H-咪唑-2-甲酸(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(0.36mmol)用甲苯(5.0ml)吸收，用0.435g Lawesson試劑(1.0mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(25ml)，將混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物在甲醇中研磨，得到0.08g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(73％)，為黃色固體；M.p.223-226℃。
將0.049g 1H-咪唑-2-硫代甲酸(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺(0.16mmol)用氯仿吸收，在回流下用8.1μl Br2(0.16mmol)處理4小時(shí)。然后將反應(yīng)用硫代硫酸鈉(38％)淬滅，用氯仿萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇40∶1)處理，得到0.016g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(33％)，為無色固體；M.p.205-206℃。
實(shí)施例52-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.5g 2，3-二氨基-6-甲基吡啶(4.0mmol)和0.37g羥基乙酸在150℃下加熱1小時(shí)。將殘余物混懸在氯仿(7.0ml)中，在回流下用1.5ml亞硫酰氯(20mmol)處理4小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物用甲醇研磨。在濃縮后，將殘余物在乙醚中攪拌過夜，然后過濾混懸液。將過濾器上的殘余物干燥，得到0.67g 2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽，為深棕色固體；M.p.225-230℃(分解)。
將1.7ml三乙胺(12.0mmol)、0.19g硫(6.0mmol)和0.65g 2-氯甲基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽(3.0mmol)溶解在DMF(2ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在冷卻至0℃后，加入0.18ml MeI(3.0mmol)，在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后加入水(20ml)，將混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。將合并的有機(jī)相在dicalit上過濾并濃縮。將殘余物溶解在乙醇(7ml)中，在回流下用0.3g 2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(1.45mmol)處理16小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，形成沉淀，將其分離并在真空下干燥。得到0.14g5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(25％)，為淺紅色固體；M.p.189-191℃。
將0.3g 5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(0.8mmol)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，加熱至回流并用0.27ml在AcOH中的HBr(5.7M，1.6mmol)和0.067ml DMSO(0.94mmol)處理。繼續(xù)在回流下攪拌2小時(shí)。冷卻后，形成沉淀，將其分離并溶解在水(2ml)中。用25％氫氧化銨水溶液調(diào)節(jié)pH至10。再次形成沉淀后，將其過濾。將過濾器上的殘余物用水洗滌并真空干燥。得到0.125g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(42％)，為黃色固體；M.p.200-210℃。
實(shí)施例65-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將1.0g 2-羥甲基-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(5.45mmol)混懸在氯仿(10.0ml)中，在回流下用3.3ml亞硫酰氯(45mmol)處理4小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用甲醇研磨。濃縮后，將殘余物在乙醚中攪拌過夜，然后過濾混懸液。將過濾器上的殘余物干燥，得到0.67g 5-氯-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽，為棕色固體；M.p.218-220℃(分解)。
將14.5ml三乙胺(104.0mmol)、1.67g硫(52.0mmol)和0.65g 5-氯-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽(26.0mmol)溶解在DMF(15ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在冷卻至0℃后，加入1.6ml MeI(26.0mmol)，繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后加入水(100ml)，將混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取3次。將合并的有機(jī)相在dicalit上過濾并濃縮。將殘余物溶解在乙醇(100ml)中，在回流下用5.4g 2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺(26mmol)處理16小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，形成沉淀，將其分離并在真空下干燥。得到2g5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(19％)，為紅色固體；MS(ISP)m/e＝404(M+H+)。
將1.0g 5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫代甲酸(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(2.5mmol)溶解在乙酸乙酯(7ml)中，加熱至回流并用0.87ml在AcOH中的HBr(5.7M，5.0mmol)和0.2ml DMSO(3.0mmol)處理。繼續(xù)在回流下攪拌2小時(shí)。冷卻后，形成沉淀，將其分離并溶解在水(2ml)中。用25％的氫氧化銨水溶液調(diào)節(jié)pH至10。再次形成沉淀后，將其過濾。將過濾器上的殘余物用水洗滌并在真空下干燥。得到0.91g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(92％)，為黃色固體；M.p.＞300℃(分解)。
實(shí)施例75-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.3g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.74mmol)溶解在干燥DMF(10.0ml)中，在0℃下用0.033g NaH(65％，在油中，0.9mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，加入68μl MOMCl(0.9mmol)和0.011g四丁基碘化銨(0.03mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。過濾混懸液，在乙醚中研磨殘余物。在真空下干燥后，得到0.29g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(87％)，為黃色固體；M.p.167-170℃。
實(shí)施例83-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在高壓釜中將0.1g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.22mmol)溶解在嗎啉(5ml)中，加熱至150℃達(dá)16小時(shí)。將殘余物在水中研磨，由此形成沉淀，將其分離并在真空下干燥。得到0.074g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(66％)，為黃色固體；M.p.126-128℃。
實(shí)施例92-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在90℃下，將0.065g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.13mmol)用5N HCl(2ml)處理1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用水(3ml)吸收，用氫氧化銨(25％)調(diào)節(jié)至pH10，由此形成沉淀。過濾沉淀并將晶體在熱乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.036g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(61％)，為黃色固體；M.p.260-262℃。
實(shí)施例103-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在高壓釜中，將0.1g 5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.22mmol)溶解在吡咯烷(5ml)中，加熱至130℃達(dá)16小時(shí)。將殘余物在水中研磨，由此形成沉淀，將其分離并在真空下干燥。得到0.08g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(74％)，為黃色固體；M.p.120-130℃。
實(shí)施例112-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]呲啶在90℃下，將0.07g 3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.15mmol)用5N HCl(2ml)處理1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用水(3ml)吸收并用氫氧化銨(25％)調(diào)節(jié)至pH10，由此形成沉淀。過濾沉淀并將晶體在熱乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.025g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(39％)，為黃色固體；M.p.264-268℃。
實(shí)施例12[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺在高壓釜中，將0.03g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.07mmol)溶解在二甲基胺(5ml)中，加熱至200℃達(dá)16小時(shí)。將殘余物在水中研磨，由此形成沉淀，將其分離并在真空下干燥。得到0.08g [2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺(29％)，為棕色固體；M.p.120-130℃。
實(shí)施例131-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇將0.05g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.11mmol)、0.034g 4-羥基哌啶(0.34mmol)、1mg DMAP和0.4mlHünigs堿(2.2mmol)溶解在NMP(1ml)中。在120℃下攪拌72小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用水吸收。形成沉淀，將其過濾并在真空下干燥，得到0.04g 1-[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(70％)，為淺棕色固體；M.p.120-130℃。
在90℃下，將0.035g 1-[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(0.07mmol)用5N HCl(1ml)處理0.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用水(1ml)吸收并用氫氧化銨(25％)調(diào)節(jié)至pH 10，由此形成沉淀。過濾沉淀并將晶體在熱乙醇中研磨。在真空下干燥后，得到0.018g 1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇(56％)，為黃色固體；M.p.228-230℃。
實(shí)施例14[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺將0.08g 5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.18mmol)、0.180g 4-(甲氨基)-甲基-四氫-吡喃(1.08mmol)、1mgDMAP和1.24ml Hünigs堿(7.2mmol)溶解在NMP(1ml)中。在150℃下攪拌42小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用水吸收。形成沉淀，將其過濾，用熱乙醇結(jié)晶。在真空下干燥后，得到0.035g[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺(36％)，為棕色油狀物；MS(ISP)m/e＝539(M+H+)。
在90℃下，將0.03g[3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺(0.056mmol)用5N HCl(1ml)處理0.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用水(1ml)吸收并用氫氧化銨(25％)調(diào)節(jié)至pH 10，由此形成沉淀。過濾沉淀，用水洗滌晶體。在真空下干燥后，得到0.015g [2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺(55％)，為黃色固體；M.p.190-195℃。
實(shí)施例154-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑?qū)⒃?ml DMF中的0.20g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.125g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌1小時(shí)。加入0.13g 2-氨基苯乙酮鹽酸鹽和0.08g三乙胺，在室溫下繼續(xù)攪拌2天。加入200ml水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫，得到0.18g(64％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺，為黃色固體；M.p.197-200℃；MS(ISP)m/e＝412(M+H+)。
將0.18g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺和0.57g三氟乙酸銨的混合物在165℃下熔化40分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫，得到0.07g(41％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，為黃色固體；M.p.226-233℃；MS(ISP)m/e＝393(M+H+)。
實(shí)施例162-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑?qū)⒃?ml DMF中的0.35g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.22g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌4小時(shí)。加入0.30g 2-氨基-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-乙酮鹽酸鹽和0.18g三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入100ml水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.28g(50％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，為黃色固體；M.p.206-208℃；MS(ISP)m/e＝470(M+H+)。
將0.19g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和0.54g三氟乙酸銨的混合物在175℃下熔化45分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脫，得到0.13g(71％)2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二嗎烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑，為黃色固體；M.p.235-237℃；MS(ISP)m/e＝451(M+H+)。
實(shí)施例172-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑?qū)⒃?ml DMF中的0.30g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.19g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌4小時(shí)。加入0.26g 2-氨基-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙酮鹽酸鹽和0.16ml三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌2天。加入100ml水，將混合物用乙酸乙酯萃取。過濾沉淀，得到0.21g(44％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代-乙基)-酰胺，為黃色固體；M.p.256-258℃；MS(ISP)m/e＝468(M+H+)。
將0.15g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-氧代-乙基)-酰胺和0.43g三氟乙酸銨的混合物在210℃下熔化30分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.10g(69％)2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑，為黃色固體；M.p.161-162℃；MS(ISP)m/e＝449(M+H+)。
實(shí)施例184-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑?qū)⒃?0ml DMF中的0.40g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.25g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入0.27g 2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮鹽酸鹽和0.15g三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入350ml水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫，得到0.25g(43％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝418(M+H+)。
將0.10g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺和0.32g三氟乙酸銨的混合物在165℃下熔化60分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.02g(25％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝399(M+H+)。
實(shí)施例194-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑?qū)⒃?0ml DMF中的0.40g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.25g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入0.27g 2-氨基-1-(2-噻吩基)乙酮鹽酸鹽和0.15g三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入350ml水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫，得到0.20g(35％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝418(M+H+)。
將0.10g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-酰胺和0.32g三氟乙酸銨的混合物在170℃下熔化50分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.06g(59％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝399(M+H+)。
實(shí)施例204-甲氧基-2-[5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑?qū)⒃?0ml三氯甲烷中的1.11g 2-溴乙?；?3-甲基-苯并噻吩和0.56g六亞甲基四胺在室溫下攪拌16小時(shí)。加入15ml乙醚后，將混合物過濾。將固體殘余物在室溫下、在15ml甲醇和1.9ml濃鹽酸的混合物中攪拌3小時(shí)。蒸餾除去溶劑，將殘余物用水重結(jié)晶，得到0.90g(93％)2-氨基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮鹽酸鹽，為灰白色固體；MS(EI)m/e＝205(M+，40％)，175(M-CH2NH2，100％)，147(M-COCH2NH2，20％)。
將在18ml DMF中的0.30g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.19g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌4小時(shí)。加入0.27g 2-氨基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮鹽酸鹽和0.16ml三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌2天。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫，得到0.12g(23％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，為黃色固體；M.p.186-187℃；MS(ISP)m/e＝482(M+H+)。
將0.16g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸[2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-酰胺和0.44g三氟乙酸銨的混合物在180℃下熔化45分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.08g(51％)4-甲氧基-2-[5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑，為黃色固體；M.p.213-215℃；MS(ISP)m/e＝463(M+H+)。
實(shí)施例214-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑?qū)⒃?50ml DMF中的19.6g 2-噻吩乙酸和24.8g 1，1’-羰基-二咪唑在0-4℃下攪拌4小時(shí)。加入14.2ml異氰基乙酸甲酯，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷4∶6洗脫，得到2.01g(7％)5-噻吩-2-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯，為黃色固體；MS(EI)m/e＝223(M+16％)，191(M-CH2OH，100％)，163(10％)，136(20％)。
將2.23g 5-噻吩-2-基甲基-噁唑-4-甲酸甲酯混懸在80ml 6N鹽酸中，在95℃下攪拌5小時(shí)。在30℃、真空下除去溶劑，將殘余物混懸在乙酸乙酯中，過濾并干燥，得到1.52g(79％)1-氨基-3-噻吩-2-基-丙烷-2-酮鹽酸鹽；MS(ISP)m/e＝156(M+H+)。
將在11ml DMF中的0.41g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.14g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌16小時(shí)。加入0.16g 1-氨基-3-噻吩-2-基-丙烷-2-酮鹽酸鹽和0.23ml三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌2天。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷3∶7-7∶3洗脫，得到0.06g(18％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-酰胺，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝432(M+H+)。
將0.04g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-酰胺和0.13g三氟乙酸銨的混合物在165℃下熔化60分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.005g(13％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝413(M+H+)。
實(shí)施例224-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑?qū)⒃?60ml二甲基甲酰胺中的6.00g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和3.75g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌16小時(shí)。加入3.36g 2-氨基-環(huán)己酮鹽酸鹽和3.14ml三乙胺，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.16g(2％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-環(huán)己基)-酰胺，為黃色固體；M.p.195-197℃；MS(ISP)m/e＝390(M+H+)。
將0.10g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸(2-氧代-環(huán)己基)-酰胺和0.34g三氟乙酸銨的混合物在165℃下熔化50分鐘，在冷卻至室溫后，混懸在水中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脫，得到0.04g(39％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑，為淺棕色固體；MS(ISP)m/e＝371(M+H+)。
實(shí)施例232-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑?qū)?39ml(1015mmol)草酸二乙酯加熱至120℃。以小批量非常小心地加入30.3g(145mmol)2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺，將混合物在180℃下加熱90分鐘。在冷卻至室溫和過濾后，加入1.5l正己烷。通過過濾收集得到的沉淀。在用己烷洗滌和干燥后，得到34.4g(77％)N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草酰胺酸(oxalamic acid)乙酯，為綠色晶體，mp.95-97℃，MSm/e(％)309(M+H+，100)。
在30分鐘時(shí)間內(nèi)，向在652ml沸騰的二甲苯中的33.9g(110mmol)N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-草酰胺酸乙酯中以小批量加入8.80g(40mmol)五硫化二磷。將混合物回流5小時(shí)，冷卻至室溫并過濾。將溶液用100ml 1N NaOH萃取7次。水相用100ml甲苯洗滌兩次，過濾，在0-5℃下用濃鹽酸處理直至pH達(dá)到1。過濾沉淀，得到20.2g(62％)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代乙酸，為黃色晶體，mp.156-158℃，MS m/e(％)297(M+H+，100)。
將10.5g(35.4mmol)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-硫代乙酸在248ml(248mmol)1N NaOH中的溶液以一定速度滴加到40.1g(119mmol)鐵氰化鉀在119ml水中的溶液中，該滴加速度可使溫度不超過10℃。將混合物在10℃下攪拌3小時(shí)，加入濃鹽酸直至pH達(dá)到1。過濾沉淀并干燥，得到8.80g(84％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸，為黃色晶體，mp.99-100℃，MS m/e(％)295(M+H+，100)。
將3.51g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和1.78g 1，1’-羰基-二咪唑在30ml DMF中的混懸液在室溫下攪拌18小時(shí)。加入0.8ml氫氧化銨(在水中，25％)，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用二氯甲烷結(jié)晶，得到1.17g(40％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺，為黃色固體；M.p.228-231℃；MS(ISP)m/e＝294(M+H+)。
在0℃下，向4.67g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸酰胺和2.18g咪唑在95ml吡啶中的溶液中加入5.95ml三氯氧磷。5小時(shí)后，將冷溶液用乙酸乙酯稀釋，用水萃取。將有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，得到3.94g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2腈，為黃色固體；M.p.145-147℃；MS(ISP)m/e＝276(M+H+)。
將在13ml吡啶中的0.50g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-腈和5.46ml三乙胺與約5ml硫化氫一起在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑和過量的硫化氫，將殘余物用硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫，得到0.49g(87％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺；M.p.238℃；MS(ISP)m/e＝310(M+H+)。
使在56ml四氫呋喃中的0.56g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代甲酸酰胺與11.3ml碘甲烷在50℃下反應(yīng)4小時(shí)。在真空下蒸餾除去所有揮發(fā)性組分，將殘余物溶解在1.03g 4，4-二乙氧基-四氫-吡喃-3-基胺在60ml四氫呋喃中的溶液中。將混合物在50℃下攪拌過夜，蒸餾除去溶劑，將殘余物混懸在98ml鹽酸(～20％)中，在室溫下攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷萃取，在將pH調(diào)節(jié)至pH＝8后第二次萃取，隨后經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脫，然后在氧化鋁上進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脫，得到0.06g(9％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑；M.p.203-204℃；MS(ISP)m/e＝373(M+H+)。
實(shí)施例242-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯在60℃下，向攪拌著的16.4g 2，3，6，7-四氫-氮雜-1-甲酸叔丁酯在420ml二氯甲烷中的溶液中加入35.8g間氯過苯甲酸(70％純度)。使混合物緩慢升溫至室溫過夜，加入1L乙酸乙酯，將溶液用碳酸氫鈉水溶液、1N氫氧化鈉水溶液和鹽水萃取。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)色譜法處理，得到14.5g(82％)8-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯，為無色液體；MS(EI)m/e＝213(M+，5％)，158(22％)，140(12％)，57(100％)。
向14.3g 8-氧雜-4-氮雜-二環(huán)[5.1.0]辛烷-4-甲酸叔丁酯在750乙醇中的溶液中加入150ml水、35.8g氯化銨和43.6g疊氮化鈉。將混合物在75℃下攪拌過夜，在真空下通過蒸餾除去大部分溶劑，將殘余物混懸在乙醇中并過濾。蒸餾除去乙醇，將殘余物混懸在乙酸乙酯中并過濾。除去溶劑并經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到13.5g(79％)4-疊氮基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，為粘性油狀物；MS (ISP)m/e＝257(M+H+)。
將在51ml甲醇中的6.54g 4-疊氮基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在0.6g披鈀炭(10％)存在下氫化，得到5.85g(定量)4-氨基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，為粘性油狀物；MS(ISP)m/e＝231(M+H+)。
將在25ml二甲基甲酰胺中的0.50g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-甲酸和0.31g 1，1’-羰基-二咪唑在室溫下攪拌16小時(shí)。加入0.43g 4-氨基-5-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，繼續(xù)在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脫，得到0.68g(79％)4-羥基-5-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，為黃色固體；M.p.71-73℃；MS(ISP)m/e＝507(M+H+)。
向0.56g 4-羥基-5-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯在10ml二甲基亞砜中的溶液中加入0.93ml三乙胺、10ml二氯甲烷和0.58g三氧化硫吡啶復(fù)合物在8ml二甲基亞砜中的溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇97∶3洗脫，得到0.49g(87％)4-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，為黃色固體；M.p.95-97℃；MS(ISP)m/e＝505(M+H+)。
將0.15g 4-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-羰基)-氨基]-5-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯和0.46g乙酸銨的混合物在120℃下熔化3小時(shí)，在冷卻至室溫后，混懸在水和飽和碳酸氫鈉水溶液的1∶1混合物中。用二氯甲烷萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脫，得到0.10g(72％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯，為黃色固體；M.p.142-144℃；MS(ISP)m/e＝486(M+H+)。
實(shí)施例252-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽將1.70g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯溶解在130ml 7.7摩爾的氯化氫在甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌后，蒸餾除去溶劑，將殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到1.01g(68％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽，為黃色固體；M.p.267-269℃；MS(ISP)m/e＝386(M+H+)。
實(shí)施例26(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.037g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.06ml N-乙基二異丙基胺和0.01μl 4-氟苯甲酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.022g(49％)(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮，為黃色固體；M.p.205-207℃；MS(ISP)m/e＝506(M-H+)。
實(shí)施例271-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮在0-4℃下，向0.037g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.06ml N-乙基二異丙基胺和0.007ml乙酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.028g(74％)1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮，為黃色固體；M.p.195-197℃；MS(ISP)m/e＝428(M+H+)。
實(shí)施例28[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-鄰甲苯基-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.017g鄰甲苯酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.047g(94％)[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-鄰甲苯基-甲酮，為黃色固體；M.p.194-196℃；MS(ISP)m/e＝504(M+H+)。
實(shí)施例291-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.014g新戊酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.047g(88％)1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝470(M+H+)。
實(shí)施例30環(huán)丙基-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.012g環(huán)丙烷甲酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.04g(90％)環(huán)丙基-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝454(M+H+)。
實(shí)施例312-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸二甲基酰胺在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.012g二甲基氨基甲酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.04g(92％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸二甲基酰胺，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝457(M+H+)。
實(shí)施例322-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮在0-4℃下，向0.13g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在10ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.21ml N-乙基二異丙基胺和0.037g甲氧基乙酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.126g(91％)2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝458(M+H+)。
實(shí)施例332-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸乙酯在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.011g氯甲酸乙酯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.028g(62％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸乙酯，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝458(M+H+)。
實(shí)施例346-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.07ml N-乙基二異丙基胺和0.009ml甲磺酰氯。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.015g(32％)6-甲烷磺酰基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝464(M+H+)。
實(shí)施例356-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜使在5ml四氫呋喃中的0.09g 2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮與0.2ml氫化鋁鋰溶液(1M，在四氫呋喃中)在室溫下反應(yīng)過夜。在0-5℃下，加入5ml乙酸乙酯，隨后加入5ml水。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.047g(53％)6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝444(M+H+)。
實(shí)施例362-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將在100ml四氫呋喃中的1.00g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-硫代羧酸酰胺和20.3ml碘甲烷在室溫下攪拌3天。過濾得到的沉淀，得到0.74g(51％)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-亞胺硫代羥酸甲酯氫碘酸鹽；M.p.169-171℃；MS(ISP)m/e＝324(M+H+)。
向0.50g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-亞胺硫代羥酸甲酯氫碘酸鹽在33ml四氫呋喃中的混懸液中加入1.34g 3-氨基-4，4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，將混合物在室溫下攪拌2天。然后加入0.2ml三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸餾除去溶劑。再次加入0.2ml三氟化硼乙醚合物，將混合物溶解在30ml二甲基甲酰胺中，在125℃下加熱10分鐘。蒸餾除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。進(jìn)行硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，隨后在氧化鋁上進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.18g(35％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯，為無定形固體；m/e＝472(M+H+)。
實(shí)施例372-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；鹽酸鹽將0.08g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯溶解在13ml 7.7摩爾的氯化氫在甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌2天后，蒸餾除去溶劑，加入甲苯并蒸餾除去，將殘余物混懸在乙醇中并過濾，得到0.056g(81％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶鹽酸鹽，為黃色固體；M.p.268-271℃；MS(ISP)m/e＝372(M+H+)。
實(shí)施例38[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-鄰甲苯基-甲酮在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶鹽酸鹽在0.8ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.02ml N-乙基二異丙基胺和0.004ml鄰甲苯酰氯。將混合物回流過夜，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯/甲醇98∶2洗脫，得到0.006g(50％)[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-鄰甲苯基-甲酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝490(M+H+)。
實(shí)施例391-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶鹽酸鹽在0.8ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.02ml N-乙基二異丙基胺和在0.25ml四氫呋喃中的0.002ml乙酰氯。將混合物回流過夜，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯/甲醇95∶5洗脫，得到0.009g(89％)1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮，為黃色固體；M.p.155-157℃；MS(ISP)m/e＝414(M+H+)。
實(shí)施例402-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯在0-4℃下，向0.01g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶鹽酸鹽在0.8ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.06ml N-乙基二異丙基胺和在0.26ml四氫呋喃中的0.003ml氯甲酸乙酯。將混合物回流過夜，加入另外的0.06ml N-乙基二異丙基胺和0.05ml氯甲酸乙酯，繼續(xù)加熱4小時(shí)。加入0.015ml芐胺，將混合物在80℃下保持1小時(shí)。加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯洗脫。進(jìn)行第二次色譜法處理，首先用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，然后用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫，得到0.003g(25％)2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝444(M+H+)。
實(shí)施例41(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.4ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.09ml N-乙基二異丙基胺和0.017g 2-氯甲基-異煙酰氯鹽酸鹽。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇96∶4洗脫，得到0.037g(68％)(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝540(M+H+)。
實(shí)施例42[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基)-甲酮將0.03g(2-氯甲基-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮在1ml吡咯烷中的溶液在40℃下攪拌18小時(shí)。蒸餾除去吡咯烷，將殘余物經(jīng)色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脫，得到0.018g(61％)[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基)-甲酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝574(M+H+)。
實(shí)施例43[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮在0-4℃下，向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在3.5ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.37ml N-乙基二異丙基胺和0.19mg 2-甲基-異煙酰氯鹽酸鹽。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫，得到0.025g(50％)[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮，為黃色固體；MS(ISP)m/e＝505(M+H+)。
實(shí)施例445-芐基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶向0.04g 4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-亞胺硫代羥酸甲酯氫碘酸鹽在1.8ml四氫呋喃中的混懸液中加入在1.8ml四氫呋喃中的0.1g 1-芐基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基胺，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后加入0.015ml三氟化硼乙醚合物，在真空下蒸餾除去溶劑。再次加入0.015ml三氟化硼乙醚合物，將混合物溶解在1.5ml二甲基甲酰胺中，在125℃下加熱15分鐘。蒸餾除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/庚烷1∶1至2∶1洗脫，得到0.4mg(1％)5-芐基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，為無定形固體；m/e＝462(M+H+)。
實(shí)施例452-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑?qū)?.0g三氟-甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯(8.6mmol)和2.89g 2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷[Tetrahedron2001，57，5233](10.3mmol)溶解在甲苯(20ml)和乙醇(50ml)的混合物中。加入0.35g二氯(1，1’雙-(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷(0.43mmol)，加熱至85℃。然后加入碳酸鈉水溶液(2M)(10ml)，將反應(yīng)在85℃下保持45分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，用乙酸乙酯/水萃取反應(yīng)，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜法(正庚烷/乙酸乙酯4∶1)處理，得到1.33g 4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡喃(66％)，為黃色固體；M.p.117-120℃。
將1.3g 4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-.二氫-2H-吡喃(5.5mmol)溶解在乙醇(100ml)中，在氫氣氛下用Pd/C 10％(0.065g)處理16小時(shí)。在過濾后，蒸發(fā)并干燥殘余物，得到0.82g 2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯胺(71％)，為灰白色固體；M.p.102-103℃。
向0.351g咪唑-2-甲酸(3.13mmol)在15ml DMF中的混懸液中加入0.508g CDI(3.13mmol)、0.43ml三乙胺(3.13mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。然后將混合物回流30分鐘。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.5g 2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯胺(2.4mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物用水(40ml)吸收，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物在熱乙酸乙酯中攪拌。過濾并干燥后，得到0.42g 1H-咪唑-2-甲酸[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(57％)，為黃色固體；M.p.227-228℃。
將0.41g 1H-咪唑-2-甲酸[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(1.36mmol)用甲苯(25.0ml)吸收，用1.65g Lawesson試劑(4.08mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(25ml)，將混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)并將殘余物在高真空下干燥，得到0.179g 1H-咪唑-2-硫代甲酸[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(41％)，為黃色固體；M.p.189-190℃。
將0.085g 1H-咪唑-2-硫代甲酸[2-甲氧基-5-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺(0.27mmol)用水(6.0ml)吸收，在回流下用0.06g KOH(1.07mmol)和0.331g六氰合鐵酸鉀(1.0mmol)處理16小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，加入水(10ml)，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取并用硫酸鈉干燥。將殘余物在40℃下真空干燥。得到0.035g 2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-(四氫-吡喃-4-基)-苯并噻唑(41％)，為淺棕色固體；M.p.220-224℃。
實(shí)施例462-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酰胺向0.04g 2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽在5ml乙腈中的混懸液中加入0.017mg 2-溴乙酰胺、0.026mg碳酸鈉和0.018mg碘化鈉。將混合物回流17小時(shí)，加入硅膠，蒸餾除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移到預(yù)先裝入硅膠的柱中并進(jìn)行色譜處理，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脫。將含有產(chǎn)物的部分通過氧化鋁色譜法進(jìn)一步純化，用二氯甲烷/甲醇95∶5至4∶1洗脫，得到0.015g(34％)2-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酰胺，為黃色固體；M.p.299-302℃；MS(ISP)m/e＝443(M+H+)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)；R2為咪唑或并環(huán)咪唑，其選自 或 R3為氫、苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基；R4為氫或低級(jí)烷基；R5為氫、低級(jí)烷基、鹵素、嗎啉基、-NR’R”、哌啶基，其任選地被羥基取代，或?yàn)檫量?1-基；R6為氫、芐基或-(CH2)nO-低級(jí)烷基；R7為氫、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4-鹵素、-C(O)-C6H4-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-C(O)-吡啶-4-基，該環(huán)可以被低級(jí)烷基、鹵素-低級(jí)烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或?yàn)?(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基；X為-CH2-、-NR-或-O-；R為氫、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4CH3或芐基；n為1或2；和其可藥用的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的式Ia的化合物 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)，且R3為氫、苯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基-甲基，和其可藥用的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1的式Ib的化合物 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)，且R4為氫或低級(jí)烷基，和其可藥用的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1的式Ic的化合物 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)；R5為氫、低級(jí)烷基、鹵素、嗎啉基、-NR’R”、哌啶基，其任選地被羥基取代，或?yàn)檫量?1-基；R6為氫、芐基或-(CH2)nO-低級(jí)烷基，和其可藥用的酸加成鹽。
5.權(quán)利要求1的式Id的化合物 其中R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)；X為-CH2-、-NR-或-O-；R為氫、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4CH3或芐基；和其可藥用的酸加成鹽。
6.權(quán)利要求1的式Ie的化合物 R1為苯基或含有N和/或O的雜環(huán)；R7為氫、-C(O)O-低級(jí)烷基、-C(O)-C6H4-鹵素、-C(O)-C6H4-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-NR’R”、-C(O)-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-C(O)-吡啶-4-基，該環(huán)可以被低級(jí)烷基、鹵素-低級(jí)烷基或被吡咯-1-基-甲基取代，或?yàn)?(CH2)n-C(O)-NR’R”；R’/R”相互獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基或-(CH2)n-四氫吡喃-4-基，和其可藥用的酸加成鹽。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為嗎啉基。
8.權(quán)利要求2的式Ia化合物，該化合物為2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、2-(5-苯并[b]噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑、4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑或4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯并噻唑。
9.權(quán)利要求3的式Ib化合物，該化合物為2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑或4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑。
10.權(quán)利要求4的式Ic化合物，該化合物為2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-氯-3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-嗎啉-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-5-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-二甲基-胺、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇或[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺。
11.權(quán)利要求5的式Id化合物，該化合物為4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-2-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并噻唑、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-吡喃并[3，4-d]咪唑、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；鹽酸鹽、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-乙酮或2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯。
12.權(quán)利要求6的式Ie化合物，該化合物為2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸叔丁酯、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜鹽酸鹽、(4-氟-苯基)-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮、[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-2，2-二甲基-丙烷-1-酮、環(huán)丙基-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-甲酮、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-甲酸二甲基酰胺、2-甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]氮雜-6-基]-乙酮、2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4，5，7，8-四氫-1H-咪唑并[4，5-d]-氮雜-6-甲酸乙酯、6-甲烷磺?；?2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜或6-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氫-咪唑并[4，5-d]氮雜。
13.制備權(quán)利要求1-12中所定義的式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的方法，該方法包括a)使式II的化合物 與K3FeCN6/KOH反應(yīng)，得到式Ia的化合物 其中R1和R3如權(quán)利要求1中所定義，或b)將式III的化合物環(huán)化 得到式Ia1的化合物 其中R1和R3如權(quán)利要求1中所定義，或c)使式IV的化合物 與K3FeCN6/KOH反應(yīng)，得到式Ib的化合物 其中R1和R4如權(quán)利要求1中所定義，或d)將式Ib2的化合物甲基化 得到式Ib1的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或e)使式V的化合物反應(yīng) 得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如權(quán)利要求1中所定義，或f)使式Ic2的化合物 與式NHR’R”的化合物反應(yīng)，得到式Ic3的化合物 其中R1和R’/R”如權(quán)利要求1中所定義，或g)使式Ic2的化合物 與MOMCl/NaH反應(yīng)，得到式Ic4的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或h)使式Ic4的化合物 與式HR5的化合物反應(yīng)，得到式Ic5的化合物 其中R1和R5如權(quán)利要求1中所定義，或i)使式Ic5的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Ic1的化合物 其中R1和R5如權(quán)利要求1中所定義，或j)使式VI的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Id1的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或k)使式VII的化合物 與DMF/BF3·Et2O反應(yīng)，得到式Id2的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或l)使式Id2的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Id3的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或m)使式VIII的化合物 與CH3COONH4反應(yīng)，得到式Ie1的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或n)使式Ie1的化合物 與HCl反應(yīng)，得到式Ie2的化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，或如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
14.由權(quán)利要求13中所述的方法或等同方法制備的權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物。
15.一種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑。
16.權(quán)利要求15的藥物，其是用于治療與腺苷受體相關(guān)的疾病的藥物。
17.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在治療疾病中的用途。
18.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備相應(yīng)藥物中的用途，所述藥物用于治療與腺苷A2A受體相關(guān)的疾病。
19.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的2－咪唑－苯并噻唑，其中R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1780831SQ200480011781
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月13日
發(fā)明者A·弗洛爾, R·雅各布-勞特恩, R·D·諾可羅司, C·雷默 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司