專利名稱：鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受體拮抗劑、含有該SlP受體拮抗劑的組合物以及該SlP受體拮抗劑的使用方法和制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及鞘氨醇-1-磷酸鹽 1 (SlPl)受體拮抗劑、含有SlPl受體拮抗劑的組合物以及SlPl受體拮抗劑的使用方法，例如治療癌癥，和SlPl受體拮抗劑的制備過(guò)程。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是從鞘氨醇得到的，其對(duì)所有鞘脂類提供骨架。鞘氨醇(促凋亡脂質(zhì)神經(jīng)酰胺的代謝產(chǎn)物)磷酸化為SlP是由稱為鞘氨醇激酶(SphK)的脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的。存在兩種SphK同工酶=SphKl或SphK2。SlP可通過(guò)幾種磷酸酶的脫磷酸作用被可逆地減活化或者通過(guò)SlP裂合酶被不可逆地減活化。SlP在細(xì)胞器和質(zhì)膜中胞內(nèi)產(chǎn)生然后被分泌。然后新產(chǎn)生的SlP被分泌并被白蛋白和其它血漿蛋白廣泛結(jié)合。這提供了可能以比組織中高的總濃度在胞外液中穩(wěn)定的儲(chǔ)存和到細(xì)胞表面受體的快速傳遞。SlP通過(guò)其5 個(gè)同源G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)--S1P1-5R調(diào)節(jié)不同生物學(xué)功能，包括炎癥應(yīng)答、細(xì)胞增殖、 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移、淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和細(xì)胞衰老。因此，生物合成和生物降解酶的協(xié)同活動(dòng)幫助維持和調(diào)節(jié)SlP的濃度在生理活性所需的范圍內(nèi)。已經(jīng)證明SlP是血管發(fā)生和腫瘤發(fā)生的一種重要的調(diào)節(jié)劑。一種調(diào)節(jié)SlP水平的方式是針對(duì)SphK，從而影響SlP的生物合成。已經(jīng)證明SphKl在體外刺激增殖并且在體內(nèi)是致瘤的。它還對(duì)放射治療和化學(xué)治療傳遞抗性并且在一些實(shí)體瘤中被提高。已經(jīng)證明 SphKl抑制劑在體內(nèi)具有抗癌作用。這些作用歸因于對(duì)SlP形成的抑制。此外，SlP的單克隆抗體在鼠科動(dòng)物異種移植和同種移植模型中減小腫瘤的進(jìn)展或消除腫瘤。所以，通過(guò)抑制SphK或通過(guò)SlP-特異性抗體降低SlP水平具有抗腫瘤發(fā)生的作用。因?yàn)樵谠S多情況下，如果SlP的所有作用不都受5個(gè)GPCR介導(dǎo)，則可替代的癌癥治療方法可以是抑制SlP受體。在5個(gè)已知SlP受體中，已經(jīng)證明SlPlR在血管滲透性中起到重要作用且SlPlR敲除小鼠具有胚胎致死表型。此外，越來(lái)越多的證據(jù)證明SlPlR和其它生長(zhǎng)因子受體例如PDGFR之間存在交互作用。所以，SlPlR受體拮抗劑具有提供作為抗癌治療的臨床益處的可能性。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是式I的化合物和其任何單獨(dú)的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物及其任何可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式IV化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽，其中R1為烷基、烯基、商素取代的烷基、商素取代的烯基、硝基取代的烷基、硝基取代的烯基、氰基取代的烷基、氰基取代的烯基、-X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O) OR7、-X1OC (0) NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S (O)nlOR7, -X1S (O)nlNR7R7, -X1NR7S (0) nlNR7R7,-X1NR7R7,-X1C (0) R7^-X1OC (0) R8^-X1NR7C (0) R8^-X1S (O)nlR8^-X1OS (O)nlR8 或-X1NR7S (0) nlR8，其中nl為0、1或2，X1為鍵或亞烷基，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(C1^4)烷基、烷氧基取代的(Ch)烷基或鹵素取代的(CH)烷基，且R8為(C1J烷基、烷氧基取代的(C1J烷基或鹵素取代的(Cy)烷基，或R1 為-X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR10R11、-X2NR10C (0) OR11、-X2OC(O) NR10R11、-X2NR10C(O) NR10R11、-X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S (0) ^NR10R11, -X2NRiqR11、-X2C(O) R11、-X2OC(O) R11、-X2NR9C(O) R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 或-R11，其中n2為0、1或2，X2為鍵或亞烷基，R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素，R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(CV4)烷基或鹵素取代的(Cd烷基，且R11為-X3R12,其中X3為鍵、亞烷基或羥基取代的亞烷基，R12為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中R1中的任何環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基可獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自 (C1^4)烷基、亞烷基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、氧代、硫代、鹵素取代的((V4)烷基、硝基取代的(Ch)烷基、(C2_4)烯基、-X60R17、-X6C(0)OR17、-X6C(0)NR17R17、-X6NR17C(O) OR17、-X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6OC(O) R18, -X6NR17C (0) R18、-X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 和-X6NR17S(O)n4儼的基團(tuán)取代，其中n4為0、1或2，X6為鍵或(C1^3)亞烷基，R17在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(U烷基或鹵素取代的(U烷基，且儼為(CV4)烷基或鹵素取代的 (CV4)燒基；R24為-X11R3tl,其中X11為亞甲基，且R3q為苯基或噻吩基，其中苯基可被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被1個(gè)選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代；R26和R27均為氫；R3為4-(4-氟苯基)苯基，其中R3中的任何環(huán)狀部分可獨(dú)立地被1個(gè)或2個(gè)(Cy)烷基、鹵素或-OR35取代，其中妒5為(Ch)烷基；以及R5為氫；其中式IV的化合物可為任何單獨(dú)的立體異構(gòu)體形式或立體異構(gòu)體混合物的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其可藥用鹽，其中R1為烷基、烯基、鹵素取代的烷基、硝基取代的烷基、氰基取代的烷基、-X1OR7, -X1C(O) OR7, -X1C (0) NR7R7, -X1NR7R7, -X1C (0) R7, -X1S (0)nlR8 或-X1OC (0) R8，其中 nl 為 0、1 或 2，X1 為鍵或亞烷基，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(Cy)烷基、烷氧基取代的(CV4)烷基或商素取代的(Ch)烷基，且R8為(CH)烷基、烷氧基取代的(C1^4)烷基或鹵素取代的(C1^4)烷基，或 R1 為-X2NRiqR11 ,-X2OR1^-X2C (O)OR11^X2NR9C(O) R11 或-R11，其中 X2 為鍵或亞烷基，Riq 為氫、烷基或鹵素取代的烷基且R11為-X3R12,其中X3為鍵、亞烷基或羥基取代的亞烷基，R12為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中R1中的任何環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、或雜芳基可獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自(C1J烷基、鹵素、硝基、鹵素取代的(CV3)烷基、-X60R17、-X6C(0) OR17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6C(O)NR17R17, -X6OC(O) R18 和-X6S(O)n4R18 的基團(tuán)取代，其中 X6 為鍵或鹵素取代的(Ch)烷基，且儼為(CH)烷基或鹵素取代的(C1J烷基；R24為-X11R3tl,其中X11為亞甲基，且R3q為苯基或噻吩基，其中苯基可被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，噻吩基可被1個(gè)選自氯、氟、甲氧基、 甲基和三氟甲基的取代基取代； R26和R27均為氫；R3為4-(4-氟苯基)苯，其中R3中的任何環(huán)狀部分可獨(dú)立地被1個(gè)或2個(gè)(CV4)烷基、 鹵素或-OR35取代，其中R35為(Ch)烷基；以及R5為氫；其中式IV的化合物可為任何單獨(dú)的立體異構(gòu)體形式或異構(gòu)體混合物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為式IV(a)的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為5元雜芳基，R3為4-(4-氟苯基)苯基，R5為氫，R24為-X11R3tl,其中X11為亞甲基，且R3q為苯基或噻吩基，其中所述苯基可被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被 1個(gè)選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代；且R26和R27均為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1是2H-1，2，3-三唑_2_基甲基或IH-1,2,4-三唑-1-基甲基或IH-1,2,3-三唑-1-基；R3為4- (4-氟苯氧基)苯基，R5為氧，R24為-X11R3tl,其中X11為亞甲基，且R2°為苯基或噻吩基，其中所述苯基可被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自氯、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代，所述噻吩基可被1個(gè)選自溴、氯和氟的取代基取代；且R26和R27均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，所述的化合物選自(2S，4R)-l-(2-(lH-l，2，4-三唑-1-基)乙?；?-4-苯基-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2_(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙?；?_4_(4-氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯苯CN 102256944 A權(quán)利要求書4/10 頁(yè)甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H-1，2，3-三唑-2-基)乙?；?-4-(4-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙?；?_4_苯甲基-N-(4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H-1，2，3-三唑-2-基)乙?；?-4-(2-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙?；?-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2- (1H1,2,3-三唑-1-基)乙?；?-4- (4-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)乙?；?_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4- -(三氟甲基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H-1， 2，4_三唑-1-基)乙?；?-4-(2-氯-4-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-(噻吩-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基) 乙?；?-4-(2,4-二氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2_(1H1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)_4_(3-氯苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙?；?_4_O，4-二氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙?；?-4-(3-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2- (1H1,2,3-三唑-1-基)乙?；?-4- (2,4- 二氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙?；?-4-(3-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-5-(2-(lHl，2，4-三唑-1-基)乙?；?-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-1-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙?；?_4_ (3-氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙?；?_4_ (4-氟-2-甲基苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H1，2， 3-三唑-2-基)乙?；?-4-(4-氟-2-甲基苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_(4-氟-2-甲基苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R) -1- (2- (1H1，2，4-三唑-1-基) 乙?；?-N44-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2-QH-I，2，3-三唑-2-基)乙?；?_N_(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺A2S，4S)-U2-(1H1，2，4-三唑-1-基)乙?；?-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4S)-1-(242H1， 2，3_三唑-2-基)乙?；?-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基) 吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4S)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙酰基氟苯氧基)苯基)-4-噻吩-2-基甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (2Η1,2,3-三唑-2-基) 乙?；?-4-(2-氯-4-氟苯甲基)-Ν44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S， 4R)-1-(2- (1Η1,2,3-三唑-1-基)乙?；?-4- (2-氯-4-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基) 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-l-(2-QHl，2，3-三唑-2-基)乙?；?_N_(4-氟苯氧基)苯基)-‘ 甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙?；?-4-(3-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_ (2-氟苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；2-(1Η1，2，4-三唑-1-基)乙酸和(2S，4R)-4-(2-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(242H1，2，3-三唑-2-基)乙?；?-4-(2-氟苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺； (25，4幻-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙?；?_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲基苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(25，41 )-142-(2!11，2，3-三唑-2-基)乙?；?-4-(4-氯苯甲基)-N44-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-1-(2_(1H1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4- (4-氯苯甲基)-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4幻-1-(2-(1!11，2，4-三唑-1-基)乙?；?_N_ (4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S, 4R)-1-(2- (2H1,2,3-三唑-2-基)乙?；?-N- (4- (4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S，4R)-142-(1H1，2，3-三唑-1-基)乙?；?-N-(4-氟苯氧基)苯基)-4-O，4，6-三氟苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；和(25，4幻-1-(2-(1!11，2，3-三唑-1-基)乙酰基)_4_(3，4-二氟苯甲基)-N-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；或任何上述化合物的可藥用鹽。
8.式I化合物或其可藥用鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物及其可藥用鹽，其中 X為0;R1為烷基、烯基、商素取代的烷基、商素取代的烯基、硝基取代的烷基、硝基取代的烯基、氰基取代的烷基、氰基取代的烯基、-X1OR7, -X1C(O)OR7, -X1C(O)NR7R7, -X1NR7C(O) OR7、-X1OC (0) NR7R7, -X1NR7C(O)NR7R7, -X1S (O)nlOR7, -X1S (O)nlNR7R7, -X1NR7S (0) nlNR7R7,-X1NR7R7,-X1C (0) R7^-X1OC (0) R8^-X1NR7C (0) R8^-X1S (O)nlR8^-X1OS (O)nlR8 或-X1NR7S (0) nlR8，其中nl為0、1或2，X1為鍵或亞烷基，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(C1^4)烷基、烷氧基取代的(C1—4)烷基或鹵素取代的(Cy)烷基，且R8為(CV4)烷基、烷氧基取代的(C1J烷基或鹵素取代的(Cy)烷基，或R1 為-X2CR9R9R11, -X2OR11, -X2C (0) OR11, -X2C (0) NR10R11、-X2NR10C (0) OR11、-X2OC(O) NR10R11、-X2NR10C(O) NR10R11、-X2S(O)n2OR11, -X2S(O)n2NR10R11, -X2NR10S (0) ^NR10R11, -X2NRiqR11、-X2C(O) R11、-X2OC(O) R11、-X2NR9C(O) R11, -X2S(O)n2R11, -X2OS(O)n2R11 或-R11，其中n2為0、1或2，X2為鍵或亞烷基，R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素，R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(CV4)烷基或鹵素取代的(Cd烷基，且R11為-X3R12,其中X3為鍵、亞烷基或羥基取代的亞烷基，R12為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中R12 可被-X4CR13R13R15, -X4OR15, -X4C(O) OR15、-X4C(O)NR14R15, -X4NR14C(O) OR15、-X4OC(O)NR14R15, -X4NR14C(O)NR14R15, -X4S(O)n3OR15, -X4S(O)n3NR14R15, -X4NR14S (0) n3NR14R15、-X4NR14R15、-X4C (0) R15、-X4OC (0) R15、-X4NRuC (0) R15、-X4S (0) n3R15、-X4OS (0) n3R15 或-R15 取代，其中n3為0、1或2，X4為鍵或(CV3)亞烷基，R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素，R14在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(Ch)烷基或鹵素取代的(CV4)烷基，且R15為-X5R16,其中X5為鍵或 (CV3)亞烷基，且R16為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中R1中的任何環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基可獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自 (C1^4)烷基、亞烷基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、氧代、硫代、鹵素取代的((V4)烷基、硝基取代的(Ch)烷基、(C2_4)烯基、-X60R17、-X6C(0)OR17、-X6C(0)NR17R17、-X6NR17C(O) OR17、-X6OC(O)NR17R17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6S(O)n4OR17, -X6S(O)n4NR17R17, -X6NR17S (0) n4NR17R17、-X6NR17R17, -X6C(O) R17, -X6OC(O) R18, -X6NR17C (0) R18、-X6S(O)n4R18, -X6OS(O)n4R18 和-X6NR17S(O)n4儼的基團(tuán)取代，其中n4為0、1或2，X6為鍵或(C1^3)亞烷基，R17在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、(U烷基或鹵素取代的(U烷基，且儼為(CV4)烷基或鹵素取代的 (CV4)燒基；R2 為-X7NHC (0) R19、-X7NR20C (0) OR22、-X7CR21R21R22, -X7OR22、-X7S (0)n50R22 或-R22，其中 n5 為0、1或2，X7為(C1^3)亞烷基，R19為(CH)烷基或鹵素取代的(Ch)烷基，R20為氫、(C1^4) 燒基或鹵素取代的(CH)烷基，R21為鹵素，且R22為-X8R23,其中X8為鍵或(Ch)亞烷基，且鏟3為苯基，或R2和R4以及與R2和R4連接的原子一起形成式(a)或(b)中的5元或者6元環(huán)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其可藥用鹽，所述的化合物為式1(a)的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用鹽，其中X為0出1為5元雜芳基甲基； R2為-X7OR22或-X7R22,其中n5為0、1或2，X7為亞烷基，R23為苯基，其中R23可被1個(gè)或2 個(gè)鹵素取代；且R3為4-(4-氟苯氧基)苯，其中R3內(nèi)任何環(huán)狀部分可獨(dú)立地被1個(gè)或2個(gè) (Ch)烷基、鹵素或-OR35取代，其中R35為(CH)烷基；且R4和R5為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為2H-1，2，3-三唑-2-基甲基、IH-1,2,4-三唑-1-基甲基或IH-1,2,3-三唑-I-基；R2為-X7OR22或-X7R22,其中X7為亞烷基，R23為苯基，其中R23可被一個(gè)鹵素取代；且R3為4-(4-氟苯氧基)。
13.式III的化合物或其可藥用鹽
14. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物的方法，所述方法包括將式V的化合
15. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括將式V(b)的化合
16.一種藥物組合物，其含有與一種或多種合適的賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其可藥用鹽。
17.一種藥物組合物，其含有與一種或多種合適的賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物、或其可藥用鹽。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向患有該疾病的患者單獨(dú)施用或與一種或多種其它抗癌劑聯(lián)合施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
19.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向患有該疾病的患者單獨(dú)施用或與一種或多種其它抗癌劑聯(lián)合施用治療有效量的權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、胃腺瘤、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、睪丸癌、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體拮抗劑、含有該S1P受體拮抗劑的組合物以及S1P受體拮抗劑的使用方法和制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及鞘氨醇-1-磷酸1(S1P1)受體拮抗劑、含有該S1P1受體拮抗劑的組合物以及例如在治療癌癥中使用S1P1受體拮抗劑的方法，以及用于制備S1P1受體拮抗劑的方法。
文檔編號(hào)C07D209/08GK102256944SQ200980150798
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者亨利.W.B.約翰遜, 加里.L.劉易斯, 帕特里克.基爾尼, 穆罕麥德.A.埃布拉希姆, 約翰.M.納斯, 羅賓.T.諾古奇, 詹姆斯.W.里希, 鄭俊元 申請(qǐng)人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰?br>