專利名稱：作為a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及A2B腺苷受體拮抗劑，并涉及它們在治療哺乳動物的各種疾病狀況中的應用，該疾病狀況如胃腸紊亂、免疫紊亂、神經(jīng)紊亂、以及由細胞過增殖和凋亡引起的心血管病等。本發(fā)明還涉及用于制備這類化合物的方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腺苷是天然存在的核苷，其通過與稱作A1、A2A、A2B、以及A3的腺苷受體家族的相互作用而發(fā)揮其生物效應。所有這些腺苷受體調(diào)節(jié)重要的生理過程。例如，A2A腺苷受體調(diào)節(jié)冠狀血管舒張，A2B受體與肥大細胞活化、哮喘、血管舒張、細胞生長調(diào)節(jié)、腸功能、以及神經(jīng)分泌的調(diào)節(jié)有關(guān)(參見Adenosine A2BReceptors asTherapeutic Targets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov et al.，TrendsPharmacol Sci 19148-153)，而A3腺苷受體調(diào)節(jié)細胞增殖過程。
腺苷A2B受體是普遍存在的，并且調(diào)節(jié)多個生物活性。例如，腺苷結(jié)合內(nèi)皮細胞上的A2B受體，借此刺激血管生成。腺苷還調(diào)節(jié)血管中平滑肌細胞種群的生長。腺苷刺激肥大細胞上的A2B受體，因而調(diào)節(jié)I型超敏反應。腺苷還通過連接于腸中的A2B而刺激胃分泌活性。
雖然腺苷的這些生物效應中有許多對于維持正常的組織動態(tài)平衡是必要的，但在某些生理變化的情況下，人們期望調(diào)節(jié)其效應。例如，A2B受體的結(jié)合通過促進內(nèi)皮細胞的生長而刺激血管生成。這樣的活性在愈合傷口時是必要的，但內(nèi)皮細胞的過增殖會促進糖尿病性視網(wǎng)膜病。此外，在瘤的形成中會發(fā)生不希望的血管增加。因此，抑制腺苷與內(nèi)皮中的A2B受體結(jié)合將減輕或預防血管過多生成，因而預防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。
A2B受體存在于結(jié)腸，在腸上皮細胞的基底外側(cè)區(qū)，當受到適當配體的作用時會發(fā)揮作用以增加氯化物分泌，因而引起腹瀉，腹瀉是傳染病如霍亂和斑疹傷寒的常見的和潛在致命的并發(fā)癥。因此A2B拮抗劑可以用來阻斷腸氯化物分泌，因而可用于治療炎性胃腸道紊亂，包括腹瀉。
對胰島素不敏感會加劇糖尿病和肥胖癥。腺苷與A2B受體的相互作用會降低胰島素敏感性。因此，阻斷患有糖尿病或肥胖癥的個體的腺苷A2B受體將使患有這些病癥的患者受益。也已證明，A2B拮抗劑引起血糖水平降低，因而對治療II型糖尿病特別有用。
作用于A2B受體的腺苷的另一個有害生物效應是腦白介素-6的過度刺激。腦白介素-6是一種與癡呆和阿爾茨海默病(Altheimer)有關(guān)的細胞因子。因而抑制腺苷結(jié)合于A2B受體將緩和那些由白介素6引起的神經(jīng)紊亂。
I型超敏性病癥，如哮喘、枯草熱、以及特應性濕疹，是由結(jié)合于肥大細胞的A2B受體所刺激的。因此，阻斷這些腺苷受體將對這類病癥具有治療效果。
目前有若干種化合物用于治療哮喘。例如，茶堿是一種有效的平喘藥，即使它是差的腺苷受體拮抗劑。然而，為使其有效需要相當大的血漿水平。另外，茶堿具有顯著的副作用，大部分是由于它的對哮喘沒有提供有益效應的CNS作用，并且由于下述這樣的事實它非特異性地阻斷所有腺苷受體亞型。
另外，腺苷治療，如吸入腺苷(或腺苷一磷酸)，會誘發(fā)哮喘病人的支氣管收縮，但在正常人群中不會如此。已知此過程涉及肥大細胞活化，因為它釋放肥大細胞介質(zhì)，包括組胺、PGD2-β-己糖胺酶和類胰蛋白酶，還因為它可以由特異組胺H1阻斷劑和chromolyn sodium所阻斷。因此，腺苷與來自哮喘病人的肥大細胞的相互作用方式存在本質(zhì)的差異，因而A2B拮抗劑尤其可用于調(diào)節(jié)肥大細胞功能或用于活化人肺細胞。
因此，希望提供這樣的化合物，其是有效的A2B拮抗劑(即，抑制A2B腺苷受體的化合物)，對于A2B受體是完全或部分選擇性的，可用于治療與A2B受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種疾病狀況，例如癌癥、哮喘和腹瀉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供A2B受體拮抗劑。因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及化學式I和化學式II的化合物 化學式I 化學式II其中R1和R2獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的鏈烯基或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時E不能是烷氧基；R3是氫、可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基；Y是共價鍵或亞烷基，其中一個碳原子可以可選地由-O-、-S-、或-NH-代替，并可選地由羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或-COR取代，其中R是羥基、烷氧基或氨基；條件是當可選取代基是羥基或氨基時，它不能相鄰于雜原子；以及Z是可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；或當X是可選取代的雜亞芳基以及Y是共價鍵時，Z是氫；條件是當X是可選取代的亞芳基時，Z是可選取代的單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明的第二個方面涉及藥物制劑，包括治療有效量的化學式I或化學式II的化合物、或其混合物，以及至少一種藥用賦形劑。
本發(fā)明的第三個方面涉及利用化學式I和化學式II的化合物治療適于用A2B受體拮抗劑(即，抑制被稱為A2B的腺苷受體)進行治療的哺乳動物的疾病或狀況的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效治療劑量的化學式I或化學式II的化合物、或其混合物。這樣的疾病包括但不限于下述中的至少一種哮喘、炎性胃腸道紊亂，包括腹瀉、心血管疾病如動脈粥樣硬化、神經(jīng)紊亂如老年癡呆、阿爾茨海默病、和帕金森病，以及與血管生成有關(guān)的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病和癌癥。
本發(fā)明的第四個方面涉及用于制備化學式I和化學式II的化合物的方法。
一組優(yōu)選的化學式I和化學式II的化合物是這樣的化合物，其中R1和R2獨立地是氫、可選取代的低級烷基、或-D-E基團，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的苯基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的鏈烯基、或可選取代的炔基，尤其是那些其中R3是氫的化合物。
在該組內(nèi)，優(yōu)選的第一類化合物包括這樣的化合物，其中R1和R2獨立地是被環(huán)烷基可選取代的低級烷基，優(yōu)選正丙基，而X是可選取代的亞苯基。在該類中，優(yōu)選的子類化合物是那些化合物，其中Y是亞烷基，包括其中碳原子被氧代替的亞烷基，優(yōu)選-O-CH2-，尤其是其中氧是與亞苯基的連接點。在該子類中，優(yōu)選Z為可選取代的噁二唑，特別是可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基，尤其是被可選取代的苯基或可選取代的吡啶基所取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
優(yōu)選的第二類化合物包括那些化合物，其中X是可選取代的1，4-亞吡唑。在此類中，優(yōu)選的子類化合物是那些化合物，其中Y是共價鍵或亞烷基，尤其是低級亞烷基，而Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的吡啶基、或可選取代的噁二唑。在此子類中，一個優(yōu)選的具體實施例包括這樣的化合物，其中R1是由環(huán)烷基可選取代的低級烷基，而R2是氫。更優(yōu)選的具體實施例包括那些化合物，其中Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可選取代的苯基，或Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可選取代的噁二唑，尤其是3，5-[1，2，4]-噁二唑，或Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是可選取代的吡啶基。在此子類中，還優(yōu)選那些化合物，其中R1和R2獨立地是由環(huán)烷基可選取代的低級烷基，尤其是正丙基。更優(yōu)選的是那些化合物，其中Y是共價鍵、-(CH2)-或-CH(CH3)-，而Z是氫、可選取代的苯基、或可選取代的吡啶基，尤其是其中Y是共價鍵而Z是氫。
現(xiàn)在，這些優(yōu)選的化合物是
1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯乙酸；8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-)吡唑基]甲基}苯甲酸；
1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
定義和一般參數(shù)如在本說明書中所使用的，除非文中另有說明以外，以下術(shù)語通常具有如下文所規(guī)定的含意。
術(shù)語“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的單價基的分支或無分支飽和烴鏈。此術(shù)語的例舉性基團有如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
術(shù)語“取代的烷基”是指1)如上文所定義的烷基，具有1、2、3、4或5個取代基，優(yōu)選1至3個取代基，其中取代基選自由下列基團組成的組鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1、2、或3個取代基取代，后者選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2；或2)如上文所定義的烷基基團，其被獨立地選自氧、硫和NRa-的1-10個原子所插入，其中Ra是選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。所有取代基可以進一步可選地用烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2；或3)如上文所定義的烷基基團，其具有如上文所定義的1、2、3、4或5個取代基并且由如上文所定義的1-10個原子隔開。
術(shù)語“低級烷基”是指具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的單價的分支或無分支飽和烴鏈。此術(shù)語通過基團加以舉例說明，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等。
術(shù)語“取代的低級烷基”是指上文所定義的低級烷基，其具有1至5個優(yōu)選1、2、或3個在取代的烷基中所定義的取代基；或如上文所定義的被1、2、3、4、或5個在取代的烷基中所定義的原子隔開低級烷基基團；或如上文所定義的低級烷基基團，其既具有如上文所定義的1、2、3、4或5個取代基又被如上文所定義的1、2、3、4、或5個原子隔開。
術(shù)語“亞烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的分支或無分支飽和烴鏈的雙價基，優(yōu)選1-10個碳原子、更優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳原子。此術(shù)語通過基團加以舉例說明，如亞甲基(-CH2-)、-亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
術(shù)語“低級亞烷基”是指分支或無分支飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1、2、3、4、5、或6個碳原子。
術(shù)語“低級亞烷基”是指分支或無分支飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1、2、3、4、5、或6個碳原子。
術(shù)語“取代的亞烷基”是指(1)如上文所定義的亞烷基基團，具有1、2、3、4、或5個取代基，其中取代基選自由下列基團組成的組烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1、2、或3個取代基取代，后者選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2；或(2)如上文所定義的亞烷基基團，其由獨立地選自氧、硫和NRa-的1-20個原子隔開，其中Ra是選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺和磺?；幕鶊F；或(3)如上文所定義的亞烷基基團，其具有1、2、3、4或5個如上文所定義的取代基并且被如上文所定義的1-20個原子打斷(插入)。取代的亞烷基的實例是氯亞甲基(-CH(C1)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
術(shù)語“芳烷基”是指共價連接于亞烷基基團的芳基基團，其中芳基和亞烷基在這里被限定?！翱蛇x取代的芳烷基”是指共價連接于可選取代的亞烷基基團的可選取代的芳基基團。這樣的芳烷基基團的例子有芐基、苯乙基、3-(4-甲氧苯基)丙基等。
術(shù)語“烷氧基”是指基團R-O-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或R是-Y-Z基團，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環(huán)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基在本文中有定義。優(yōu)選烷氧基基團是可選取代的烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
術(shù)語“烷硫基”是指基團R-S-，其中R的限定和對烷氧基中的限定一樣。
術(shù)語“鏈烯基”是指分支或無分支不飽和烴基團的單價基團，優(yōu)選具有2至20個碳原子，更優(yōu)選2至10個碳原子，甚至更優(yōu)選2至6個碳原子，并且具有1-6個，優(yōu)選1個，雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基基團包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、二環(huán)[2.2.1]庚烯等。在鏈烯基與氮連接的情況下，雙鍵不能是氮的α位。
術(shù)語“低級鏈烯基”是指如上文所定義的具有2至6個碳原子的鏈烯基。
術(shù)語“取代的鏈烯基”是指如上文所定義的具有1、2、3、4或5個取代基的鏈烯基基團，并且優(yōu)選1、2、或3個取代基，這些取代基選自下列基團組成的組烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1、2、或3個取代基取代，后者選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“炔基”是指不飽和烴的單價基團，優(yōu)選具有2至20個碳原子，更優(yōu)選2至10個碳原子，甚至更優(yōu)選2至6個碳原子，并且具有至少1個并優(yōu)選1-6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優(yōu)選的炔基基團包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等。在炔基與氮連接的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“取代的炔基”是指如上文所定義的具有1、2、3、4或5個取代基的炔基基團，并且優(yōu)選1、2、或3個取代基，這些取代基選自由下列基團組成的組烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1、2、或3個取代基取代，后者選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“氨基羰基”是指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個R基團連接以形成雜環(huán)基團(例如，嗎啉代)。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“酰氨基”是指基團-NRC(O)R，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“酰氧基”是指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由下述取代基取代烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“芳基”是指6至20個碳原子的芳族碳環(huán)基團，其具有單環(huán)(例如，苯基)或多環(huán)(例如，聯(lián)苯基)，或稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。
術(shù)語“亞芳基”是指如上述所定義的芳基基團的雙基?？烧f明此術(shù)語的例子有如1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，2-亞苯基、1，4’-亞聯(lián)苯基等。
除非針對芳基或亞芳基取代基的定義另有限定，這樣的芳基或亞芳基基團可以可選地用1至5個取代基取代，優(yōu)選1至3個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中芳基基團如上文所定義，并且包括同樣如上文所定義的可選取代的芳基基團。術(shù)語“芳硫基”是指基團R-S-，其中R的定義與對芳基中的定義相同。
術(shù)語“氨基”是指基團-NH2。
術(shù)語“取代的氨基”是指基團-NRR，其中每個R獨立地選自下列基團組成的組氫、烷基、環(huán)烷基、羧烷基、(例如，芐氧基羰基)、芳基、雜芳基和雜環(huán)基(只要兩個R基團都不是氫)、或基團-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是鏈烯基、環(huán)鏈烯基、或炔基。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“羧烷基”是指基團-C(O)O-烷基或-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如本文所定義并且可以進一步可選地由下述取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至20個碳原子并具有單環(huán)或稠環(huán)的碳環(huán)基團。這樣的環(huán)烷基基團包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)、或被并以芳基基團的碳環(huán)基團，例如1，2-二氫化茚等。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指具有1、2、3、4或5個取代基的環(huán)烷基基團，并且優(yōu)選1、2、或3個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1、2、或3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指氟、溴、氯、以及碘。
術(shù)語“?；笔侵富鶊F-C(O)R，其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基”是指衍生自芳族環(huán)狀基團(即完全不飽和的)的基團，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個碳原子并在至少一個環(huán)內(nèi)具有1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子。這樣的雜芳基基團可以具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。雜芳基的實例包括但不限于[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等，以及N-氧化物和含氮雜芳基化合物的N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
術(shù)語“雜亞芳基”是指如上文所定義的雜芳基基團的雙基。此術(shù)語可例舉為如2，5-亞咪唑基、3，5-[1，2，4]亞噁二唑基、2，4-亞噁唑基、1，4-亞吡唑基等。例如，1，4-亞吡唑是 其中A表示連接點。
除非針對雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這些雜芳基或雜亞芳基基團可以可選地用1至5個、優(yōu)選1至3個取代基取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“雜芳烷基”是指共價連接于亞烷基基團的雜芳基基團，其中雜芳基和亞烷基在本文中已有定義?！翱蛇x取代的雜芳烷基”是指共價連接于可選取代的亞烷基基團的可選取代的雜芳基基團。這樣的雜芳烷基基團的例子有3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
術(shù)語“雜芳氧基”是指基團雜芳基-O-。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有單環(huán)或多稠環(huán)的單價飽和或部分不飽和基團，其具有1至40個碳原子以及在環(huán)內(nèi)有1至10個雜原子，優(yōu)選1、2、3或4個雜原子，其中雜原子選自氮、硫、磷、和/或氧。雜環(huán)基團可以具有單環(huán)或多稠環(huán)，并且包括四氫呋喃基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪并、二氫吡啶并等。
除非針對雜環(huán)取代基的定義另有限定，這些雜環(huán)基團可以可選地用1、2、3、4或5個、優(yōu)選1、2或3個取代基取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可以進一步可選地由1-3個取代基取代，這些取代基選自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而n是0、1或2。
術(shù)語“硫羥基”是指基團-SH。
術(shù)語“取代的烷硫基”是指基團-S-取代的烷基。
術(shù)語“雜芳硫基”是指基團-S-雜芳基，其中雜芳基基團如上文所定義并且包括同樣如上文所定義的可選取代的雜芳基基團。
術(shù)語“亞砜”是指基團-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈膩嗧俊笔侵富鶊F-S(O)R，其中R是如本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術(shù)語“砜”是指基團-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈捻俊笔侵富鶊F-S(O)2R，其中R是如本文中所定義的取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基。
術(shù)語“酮基”是指基團-C(O)-。術(shù)語“硫代羰基”是指基團-C(S)-。術(shù)語“羧基”是指基團-C(O)-OH。
“可選的”或“可選地”是指其后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，以及該描述包括所述事件或情況發(fā)生的實例以及所述事件或情況不發(fā)生的實例。
術(shù)語“化學式I和化學式II的化合物”是用來包括所披露的本發(fā)明的化合物、以及這類化合物的藥學上可接受的鹽、藥用酯、前藥、水合物和多晶型物。另外，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，并且可以制成外消旋混合物或制成單獨的對映體或非對映異構(gòu)體。在任何給定的化學式I的化合物中存在的立體異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對稱中心的數(shù)目(存在2n種可能的立體異構(gòu)體，其中n是不對稱中心的數(shù)目)。可以通過在合成的某個適當階段分離中間產(chǎn)物的外消旋或非外消旋混合物、或通過用傳統(tǒng)方式分離化學式I的化合物來獲得單獨的立體異構(gòu)體。單獨的立體異構(gòu)體(包括單獨的對映體或非對映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所有這些都被本說明書的結(jié)構(gòu)所描述，除非另有說明。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同的化合物。
“立體異構(gòu)體”是異構(gòu)體，其差別僅在于原子在空間的不同的排列方式。
“對映體”是一對立體異構(gòu)體，其彼此是不能重疊的鏡像。一對對映體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適當?shù)那闆r下，術(shù)語“(±)”用來表示外消旋混合物。
“非對映異構(gòu)體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構(gòu)體，但其彼此不是鏡像。
絕對立體化學是按照卡恩-英戈爾德-普雷戈爾德R-S系統(tǒng)來表示。當化合物是純對映體時，在每個手性碳的立體化學可以用R或S來表示。分離的其絕對構(gòu)型未知的化合物表示為(+)或(-)，其取決于它們在鈉D線的波長旋轉(zhuǎn)偏振光面的方向(右旋或左旋)。
術(shù)語“有效治療量”是指化學式I的化合物被施予需要這種治療的哺乳動物時，其足以實現(xiàn)治療的量，如下文所定義。有效治療量將隨對象和要治療的疾病狀況、對象的體重和年齡、疾病狀況嚴重程度、給藥方式等而變化，其可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
術(shù)語“治療”是指對哺乳動物疾病的任何治療，包括(i)預防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不發(fā)生；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
在許多情況下，借助于存在氨基和/或羧基基團或與其類似的基團，本發(fā)明的化合物可以形成酸式鹽和/或堿式鹽。術(shù)語“藥學上可接受鹽”是指保留化學式I的化合物的生物效果和特性的鹽，并且其在生物學上或其他方面并不是不方便的。藥學上可接受的堿加合鹽可以制備自無機和有機堿。衍生自無機堿的鹽包括(僅用于舉例)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二取代的烷基胺、三取代的烷基胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二取代的鏈烯基胺、三取代的鏈烯基胺、環(huán)烷基胺、二環(huán)烷基胺、三環(huán)烷基胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)鏈烯基胺、二環(huán)鏈烯基胺、三環(huán)鏈烯基胺、取代的環(huán)鏈烯基胺、二取代的環(huán)鏈烯基胺、三取代的環(huán)鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺——其中胺上的至少兩個取代基是不同的并且選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等組成的組。還包括這樣的胺，其中兩個或三個取代基和氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基基團。
適宜的胺的具體實例包括(僅用于舉例)異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三異丙基胺、三正丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。
藥學上可接受的酸加合鹽可以制備自無機和有機酸。衍生自無機酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
如在本文中所使用的，“藥學上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這類用于藥物活性物質(zhì)的介質(zhì)和制劑在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的。除了任何與活性成分不相容的傳統(tǒng)介質(zhì)或制劑，可以考慮將其應用在治療組合物中。輔助活性成分也可以加入這些組合物。
命名本發(fā)明的化合物的命名和編號用化學式I的典型化合物加以說明，其中R1是正丙基，R2是正丙基，R3是氫，X是亞苯基，Y是-O-(CH2)，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基， 其命名為8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
合成反應參數(shù)術(shù)語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在描述的反應條件下與其有關(guān)的說明中是惰性的溶劑[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的說明，在本發(fā)明的反應中使用的溶劑是惰性有機溶劑，并且反應是在惰性氣體下進行，優(yōu)選氮氣。
術(shù)語“q.s.(足量)”指加入足以達到一定功能的量，例如，使溶液達到所希望的容積(即，100％)。
化學式I的化合物的合成化學式I的化合物，其中R1和R2是相同的，R3是氫，以及Y包括氧、硫或氮原子，可以如反應方案I所示進行制備。
反應方案I 化學式I，其中R3是氫其中Bz是芐基，Boc是叔丁氧基羰基，以及L是-O-、-S-、或-NH-。
注意，當R3是氫時，由于互變現(xiàn)象和結(jié)果，化學式I和II是相同的化合物。
步驟1-化學式(2)的制備化學式(1)的化合物，其在N-7位置受到保護，可商業(yè)上獲得，或可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備(參見，例如，SyntheticCommunications，20(16)，2459-2467(1990))?；瘜W式(1)的化合物和至少兩個當量的化學式R1LG的化合物在有強堿例如氫化鈉存在的條件下進行反應，其中LG是離去基團，優(yōu)選氯、溴、或碘。該反應是在極性溶劑例如DMF中進行，起初在約室溫，接著在約30-100℃的溫度，例如約70℃進行反應，時間約6-24小時。當反應基本完全時，用傳統(tǒng)的方法分離化學式(2)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
應當注意到，此反應僅提供化學式(2)的化合物，其中R1和R2相同。用于制備R1和R2不同的化學式(2)的化合物的程序，用反應方案III表示。
為了制備R1和/或R2是芳基或雜芳基的化學式(2)的化合物，需要不同的合成，示于反應方案III中。
步驟2-化學式(3)的制備然后通過和鹵化劑的反應在8-位鹵化化學式(2)的化合物，以得到化學式(3)的化合物，例如用鹵化劑N-氯琥珀酰亞胺，以得到化學式(3)的8-氯化合物。一般說來，將化學式(2)的化合物溶解于惰性溶劑例如四氫呋喃中，并加入N-溴琥珀酰亞胺(或N-氯琥珀酰亞胺)。反應是在約0-30℃的溫度例如約室溫下進行，時間為約1-10小時，例如大約4小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)的方式分離化學式(3)的產(chǎn)物并重結(jié)晶。
步驟3-化學式(4)的制備然后在鈀(O)配合物存在下，通過和適當取代的硼酸衍生物的反應，將化學式(3)的化合物轉(zhuǎn)化成化學式(4)的化合物。例如，在X是可選取代的苯基的情況下，化學式(3)的化合物和可選取代的苯基硼酸反應。該反應是在惰性溶劑例如甲苯/乙醇中、碳酸鈉水溶液和四(三苯基膦)-鈀(O)存在、大約回流溫度下進行約24小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)的方法分離化學式(4)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
步驟4-化學式(5)的制備a)然后用Boc取代化學式(4)的化合物的芐基保護基團，以得到化學式(5)的化合物。通常將化學式(4)的化合物溶解于惰性溶劑例如甲醇中，并加入氫化催化劑。在約0-30℃的溫度，例如約室溫，并在氫氣氛下對反應攪拌約8-24小時，例如約18小時。當反應基本完成時，過濾除去催化劑，然后用傳統(tǒng)方法分離產(chǎn)物。
b)然后產(chǎn)物被溶解在惰性溶劑例如甲醇中，往其中加入過量的二叔丁基二碳酸酯和受阻堿，例如乙基二異丙基胺?；亓骰旌衔锛s8-24小時，例如約18小時。當反應基本完成時，過濾除去催化劑，然后用傳統(tǒng)方法分離化學式(5)的化合物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
步驟5-R3是氫的化學式I化合物的制備然后通過和化學式Z-Y-LG的化合物的反應將化學式(5)的化合物轉(zhuǎn)化成化學式I的化合物，其中Z和Y如上文定義，而LG是離去基團，優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選氯(Boc保護基團同時被除去)。該反應是在有強堿例如氫化鈉存在的條件下并在惰性極性溶劑(優(yōu)選DMF)中進行，反應溫度約0-30℃，優(yōu)選約室溫，反應時間為約8-24小時，優(yōu)選約16小時。在此反應順序中還除去BOC保護基團。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方式，例如通過在硅膠上的層析法，分離化學式I(其中R3是氫)的產(chǎn)物。
步驟5-R3不是氧的化學式I化合物的制備通過和化學式R3-LG的化合物的反應，可以將R3是氫的化學式I的化合物，轉(zhuǎn)化成R3不是氫的化學式I的化合物，在化學式R3-LG中LG是離去基團，優(yōu)選碘或溴。該反應是在弱堿例如碳酸鉀存在下、并在惰性極性溶劑(優(yōu)選DMF)中進行，反應溫度約30-100℃，優(yōu)選約70℃，反應時間約8-24小時，優(yōu)選約16小時。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方式，例如通過硅膠層析法，分離化學式I(其中R3不是氫)的產(chǎn)物。
可替換地，可以用三甲基硅-乙氧基甲基保護基團(而不是BOC基團)代替化學式(4)的芐基保護基團，其以后的除去可以在更溫和的反應條件下完成。通常將步驟4a的產(chǎn)物溶解在惰性溶劑中，優(yōu)選無水DMF(100mL)，并在堿(優(yōu)選碳酸鉀)存在下，和三甲基硅-乙氧基甲基氯化物反應。該反應在約50-90℃、優(yōu)選約70℃的溫度下進行，時間約1-6天，優(yōu)選約72小時。當反應基本完成時，過濾除去催化劑，然后通過傳統(tǒng)方法、優(yōu)選快速層析法對產(chǎn)物進行分離。
然后產(chǎn)物和Z-Y-LG反應，其中Z和Y如上文中所定義，LG是離去基團，如在上述步驟5中所示。通過用在質(zhì)子溶劑中的酸(優(yōu)選乙醇中的鹽酸)進行處理，從形成的中間化合物除去三甲基硅-乙氧基甲基保護基團，得到化學式I的化合物。
可替換地，在步驟2的鹵化作用以前可以用BOC代替化學式(1)起始原料的芐基基團。以這種方式，不需要如在以上步驟4中概述的保護基團從芐基變化到BOC。
在反應圖解II中示出了一種可替換的用于制備化學式I的化合物的方法，其中R3是氫，Z是可選取代的1，2，4-噁二唑，并且優(yōu)選Y是氧。
反應方案II 化學式I，其中R3是氫，Y是氧，以及Z是可選取代的1，2，4-噁二唑步驟1-化學式(7)的制備化學式(6)的化合物以類似于上述制備化合物(4)的方式加以制備。在有催化劑(優(yōu)選碳載鈀)存在的情況下，通過用氫處理對它進行去保護。如此制備的羥基化合物在有咪唑存在下和叔丁基二甲基硅氯化物反應，得到叔丁基二甲基硅氧基衍生物。此化合物和氫化鈉反應，并且如此產(chǎn)生的陰離子和芐氧基氯代甲烷反應，以得到在N-7位置受到芐氧基甲基保護的化合物。然后用通常的方法，例如用氟化四丁基銨進行處理，除去叔丁基二甲基硅保護基團，并且在有強堿例如叔丁醇鉀存在的情況下，生成的羥基化合物和碘乙腈或氯乙腈反應。該反應在室溫下并在惰性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中進行，時間約6-24小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(7)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
步驟2-化學式(8)的制備然后化學式(7)的化合物和鹽酸羥胺反應。通常，化學式(7)的化合物被溶解于惰性溶劑例如乙醇中，然后加入鹽酸羥胺，以及相同量的強堿，例如乙醇鈉。該反應在約0-30℃的溫度、例如約室溫下進行約6-24小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(8)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
步驟3-化學式I的制備然后通過和化學式RC(O)Cl的適當取代的?；鹊姆磻?，將化學式(8)的化合物環(huán)化為化學式I的可選取代的1，2，4-噁二唑，其中R是可選取代基，其導致在噁二唑環(huán)上的5-取代。通常，化學式(8)的化合物溶解在惰性溶劑例如二噁烷中，然后加入碳酸鉀和?；取Ｔ诩s0-30℃、優(yōu)選約室溫下，使混合物反應約10分鐘。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離中間產(chǎn)物，然后將其溶解在高沸點惰性溶劑例如二甲苯中。在約100-160℃、優(yōu)選約145℃下，使混合物反應約6-24小時。用傳統(tǒng)方法分離化學式I的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
在反應方案III中示出了制備R1和R2不同的化學式I的化合物的方法。
反應方案III
其中R1和R2如上文中所定義，Bz是芐基，而Hal是氯、溴、或碘。
總體上，按照Synthetic Communications，20(16)，2459-2467(1990)中所述的方法進行反應操作。該反應方案利用下述事實黃嘌呤被熟知以N3＞N7＞N1的次序和烷化劑反應。在N7受到保護的情況下，如在化學式(1)的化合物中，和化學式R2LG的化合物的反應，其中LG是離去基團，優(yōu)選氯、溴、或碘，并R2LG稍微過量(其方式與上述用于制備化學式(2)化合物的方式相同)，得到化學式(9)的化合物?；瘜W式(9)的化合物和化學式R1LG的化合物的進一步反應可提供R1和R2不同的化學式(10)的化合物中。
在反應方案IV中示出制備化學式(2)的R2是氫或烷基而R1是芳基或雜芳基的化合物的方法。
反應方案IV 化學式(2)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，可以如在Synthesis，1995，p.855-858中所述進行制備。總體上，由本領(lǐng)域熟知的方法制備的化學式(11)的化合物和適當取代的化學式R1NCO異氰酸酯反應以提供化學式(12)的化合物，后者在堿性條件下被環(huán)化，例如用乙醇鈉進行處理，得到化學式(2)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基而R2是氫。此方法還可以用來提供其中R1是烷基等的化合物。
然后R2是氫的化學式(2)的化合物可以進一步和化學式R2hal的烷基鹵化物反應，其方式和反應方案I中的方式相同，得到化學式(2)的化合物，其中R1是芳基或雜芳基而R2是烷基。
化學式(2)的化合物，其中R1和R2都是芳基或雜芳基，其制備按照Chem.Ber.，GE；111；1978；982-995中所述。
在反應方案V中示出了制備化學式I的化合物的方法，其中R3不是氫。
反應方案V 化學式(13)的制備化學式(2)的化合物的芐基保護基團的去除是通過反應方案I步驟4中所描述的氫化法。然后形成的化合物在堿(例如碳酸鉀)存在下和化學式R3LG的化合物反應，其中LG是離去基團，優(yōu)選氯、溴、或碘。該反應在極性溶劑例如DMF中進行，起始溫度約為室溫，接著在約30-100℃的溫度下反應，例如約70℃，時間約6-24小時。當反應基本完全時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(13)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析殘余物。
該反應更詳細披露在J.Med.Chem.，1999，42，2527-2534中。
在反應方案VI中示出了制備化學式I化合物的可替換的的方法?；瘜W式(14)的8-氯衍生物和化學式(HO)2B-X-Y-Z的化合物的偶合是一種方便的用于提供在鏈中沒有雜原子的化學式I的化合物的方法。
反應方案VI 化學式I化學式II的化合物的制備以和上文在反應方案I、II和III中示出的相同的方式進行化學式II的化合物的制備，從化學式(18)的化合物開始，其制備表示在反應方案VII中。
反應方案VII
類似的反應順序披露在美國專利第5,631,260號中，其全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。
應當注意到，如果用RCO2H(或RCOCl)來代替甲酸，則形成在8-位置由R取代的化學式(18)的化合物。因此，如果RCO2H相當于ZYXCO2H(化學式(22)的化合物)，完成化學式II的化合物的可替換合成，如在反應方案VIII中所示。
反應方案VIII 化學式II應當注意到，如果R3是氫，則制得化學式I或II的化合物。
化學式(19)的化合物可商業(yè)上獲得，或可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備。如在美國專利第5,446,046號中所描述的，它被轉(zhuǎn)化成化學式II的化合物(或化學式I的化合物，其中R3是氫)，該專利披露的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。
R3是氫的化學式(21)的化合物可以商業(yè)購得，例如5，6-二氨基-1，3-二丙基尿嘧啶，或用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
從化學式(24)的亞硝基氨基衍生物開始，可以進行類似的反應。
用氫/氧化鉑催化劑還原化學式(24)的化合物可得到相應的二氨基化合物(21)，其中R3是氫?？商鎿Q地，如在以上反應方案VII中所描述的，化學式(24)的化合物可以首先用R3取代，以提供相應的化學式(21)的二氨基化合物，其中R3不是氫。
可替換地，化學式(24)的化合物，其中R2是氫而R1不是氫，可以轉(zhuǎn)化成化學式I的化合物，其中R2是氫而R1不是氫，如反應方案IV所示。
反應方案IX 化學式I
步驟1-化學式(23)的制備首先甲硅烷基化可商業(yè)獲得的化合物6-尿嘧啶，例如通過在有催化劑例如硫酸銨存在下，和六甲基二硅氮烷(作為溶劑)進行反應。該反應在約回流溫度下進行約1-10小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離如此制得的甲硅烷基化化合物，然后優(yōu)選在沒有溶劑存在的情況下使其和化學式R1Hal的化合物反應，其中R1如上文所定義不是氫。該反應在約回流溫度下進行約12小時至7天。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(23)的產(chǎn)物。
步驟2-化學式(24)的制備然后化學式(23)的化合物溶解在含水酸例如含水乙酸中，并和亞硝酸鈉反應。該反應在約20-50℃的溫度下、優(yōu)選約30℃，進行約30分鐘。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法，例如通過過濾，分離化學式(24)的產(chǎn)物。
步驟3-化學式(25)的制備然后將化學式(24)的化合物還原成二氨基衍生物。通常將化學式(24)的化合物溶解在氨水中，然后加入還原劑，例如連二亞硫酸鈉。該反應在約70℃的溫度下進行。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(25)的產(chǎn)物，例如通過過濾冷卻的反應混合物。
步驟4-化學式I的制備然后化學式(25)的化合物在有碳二亞胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物存在的情況下和化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸反應。該反應在約20-30℃的溫度下進行約12-48小時。用傳統(tǒng)方法分離產(chǎn)物，例如通過過濾，然后在回流溫度并在有硫酸銨存在的情況下和過量六甲基二硅氮烷反應約2天。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式I的產(chǎn)物，例如通過過濾冷卻的反應混合物。
反應方案X給出反應方案IX中表示的制備的一個具體的實例，其中X是可選取代的1，4-亞吡唑。
反應方案X 化學式I其中SEM是2，2-(三甲基硅)乙氧基甲基而鹵取代基是氯、溴、或碘。應當注意到，化學式(26)的化合物相當于化學式I中R2和R3是氫、X是1-吡唑-4-基、Y是亞甲基、以及Z是苯基的化合物。此反應更詳細描述在下面的實施例中。
相同的反應方案可以用于制備化學式I中1和3位被取代(即，R1和R2不是氫)的化合物，反應從化學式(21)中R3是氫的化合物開始，并和如上所述的化學式(22)的化合物反應。
化學式(22)的化合物的合成實例示在反應方案XI中
反應方案XI 例如，如果Z-Y-Br表示3-苯基丙基溴，那么產(chǎn)物(22)是1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸。如果Z-Y-Br表示(1-氧-吡啶-3基)溴代甲烷，那么產(chǎn)物(22)是1-(1-羥吡啶-3-基甲基)吡唑-4-羧酸。該反應的進行如實施例9所示。
如上文和在實施例9中所述，化學式(22)的吡唑產(chǎn)物然后和化學式(21)或(25)的化合物反應，以提供化學式II(和化學式I，如果R3是氫)的化合物。例如 化學式I或II由化學式(24)的化合物制備化學式I中R1是氫而R2不是氫的化合物被表示在反應方案XII中。
反應方案XII 化學式I/II步驟1-化學式(31)的制備化學式(30)的化合物可商業(yè)上獲得或用本領(lǐng)域熟知的方法制備。它在強堿例如乙醇鈉的存在下，在質(zhì)子溶劑如乙醇中和氰基乙酸乙酯反應。該反應在約回流溫度下進行約4至約24小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離如此制得的化學式(31)的化合物。
步驟2-化學式(24)的制備然后化學式(31)的化合物在含水溶劑例如二甲基甲酰胺和水中與亞硝酸鈉混合，并和強酸例如鹽酸反應，得到化學式(24)的亞硝基化合物。該反應在約50℃至約100℃的溫度下進行約1小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(24)的產(chǎn)物。
步驟3-化學式(21)的制備然后將化學式(24)的化合物還原成二氨基衍生物。通常，化學式(24)的化合物被溶解于氨水中，然后加入還原劑，例如連二亞硫酸鈉。該反應在約70℃的溫度下進行。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(21)的產(chǎn)物，例如通過過濾冷卻的反應混合物。
步驟4-化學式I的制備然后，化學式(21)的化合物和化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸以反應方案IX的步驟4中所述的相同的方式反應，得到化學式I的化合物。
如反應方案XIII所示，化學式(31)的化合物可以用于可替換的合成，以制備化學式I的化合物，其中R1是氫而R2不是氫，或R1和R2都不是氫并且相同或不同。
反應方案XIII 步驟1和2如上述所制備的化學式(31)的化合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中和N，N-二甲基甲酰胺的二甲基乙縮醛反應。該反應在約40℃下進行約1小時。當反應基本完成時，在堿例如碳酸鉀的存在下，將制得的化學式(32)的化合物和化學式R1Hal的化合物反應，其中Hal是氯、溴、或碘。該反應在約80℃下進行約4-24小時。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(33)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后殘余物沒有進一步純化地用于下一個反應。
步驟2化學式(33)的化合物在極性溶劑中(例如懸浮在甲醇中)和氨水反應。該反應在約室溫下進行約1-3天。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)方法分離化學式(33)的產(chǎn)物，例如通過在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后用水磨碎殘余物。
然后，以與反應方案IX中所描述用于制備化學式(23)的化合物的相同方式，將化學式(34)的化合物轉(zhuǎn)化成化學式I的化合物。
優(yōu)選工藝和最后的步驟本發(fā)明的化合物可以按照以下最后的步驟加以制備1.使以下化學式的化合物 其中R1、R2、和X如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，L是-O-、-S-、或-NH-，以及Boc是叔丁氧基羰基；接觸化學式Z-Y-LG的化合物，其中Z和Y如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，以及LG是離去基團。
2.使具有以下化學式的化合物 化學式I，其中R3是氫其中R1、R2、以及X、Y和Z如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，接觸化學式R3-LG的化合物，其中R3如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，以及LG是離去基團。
3.使以下化學式的化合物 其中R1、R2、以及X如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，與化學式RC(O)Cl的酰基氯接觸，其中R表示導致在噁二唑環(huán)上5-取代的可選取代物，以提供化學式I的化合物，其中Y是氧，而Z是可選取代的1，2，4-噁二唑。
4.使以下化學式的化合物
其中R1、R2、以及R3如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，與化學式(HO)2B-X-Y-Z的化合物接觸，其中X、Y和Z如在發(fā)明內(nèi)容中所定義。。
5.使以下化學式的化合物 其中R1、R2、以及R3如在發(fā)明內(nèi)容中所定義，與化學式ZYXCO2H的化合物(化學式(22)的化合物)接觸，其中X、Y和Z如在發(fā)明內(nèi)容中所定義。
應用、試驗和給藥一般應用化學式I和II的化合物可有效治療對給予A2B腺苷受體拮抗劑起反應的狀況。這樣的狀況包括但不限于以下中的至少一種腹瀉，動脈粥樣硬化，再狹窄，糖尿病，尤其是II型糖尿病，黃斑變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病，癌癥，老年癡呆，阿爾茨海默病，帕金森病，創(chuàng)傷性腦損傷，以及I型超敏反應，包括哮喘，特應性濕疹，以及枯草熱。
試驗如在上文引用的那些專利和專利申請、以及在以下的實施例中所描述的，并且通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的方法，進行活性試驗。
藥物組合物化學式I的化合物通常以藥物組合物的形式給予。因而本發(fā)明提供了藥物組合物，這些藥物組合物含有(作為活性成分)一種或多種化學式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或酯、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑，增溶劑和佐藥。化學式I的化合物可以單獨或和其它治療藥劑聯(lián)合給藥。這樣的組合物可利用在制藥領(lǐng)域熟知的方式加以制備(參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thED.(1985)and“Modern Pharmaceutics”，MarcelDekker，Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.))。
給藥化學式I的化合物可以通過任何具有類似效用的可接受的給藥方式以單劑量或多劑量給予，例如如在那些以引用方式結(jié)合于本文的專利和專利申請中所描述的，包括直腸途徑，頰途徑，鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑，通過動脈內(nèi)注射，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，腸外，肌內(nèi)，皮下、口服，局部，作為吸入劑，或經(jīng)過浸漬或涂布的裝置如支架，或動脈插入筒形聚合物。
給藥的一種方式是腸外，尤其是通過注射。包含本發(fā)明新穎組合物用于注射給藥的制劑包括水或油懸浮液，或乳濁液，并含有麻油，玉米油，棉子油，或花生油，以及酏劑，甘露醇，右旋糖，或無菌水溶液，以及類似的藥物賦形劑。鹽水溶液也常規(guī)地用于注射，但對于本發(fā)明是較不優(yōu)選的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、以及類似物(和其適宜的混合物)、環(huán)糊精衍生物、以及植物油。例如，通過使用涂層如卵磷脂，在分散體系的情況下通過維持所需要的顆粒大小以及通過使用表面活性劑，可以維持適當?shù)牧鲃有?。通過各種抗菌和抗真菌藥，例如，對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。
無菌可注射溶液的制備如下將所需量的化學式I的化合物加入具有各種其它組分(如以上所列舉的)適當?shù)娜軇┲?當需要時)，接著過濾滅菌。通常，分散體系的制備如下將各種經(jīng)滅菌的活性成分加入無菌賦形劑中，該載體包含基本的分散介質(zhì)和所需要的上文列舉的其它組分。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冰凍干燥技術(shù)，其從先前無菌過濾的溶液產(chǎn)生活性成分加上任何另外所需組分的粉末。
口服給藥是另一種化學式I的化合物的給藥途徑。給藥可以通過膠囊劑或腸溶片、或類似劑型。在制備包括至少一種化學式I的化合物的藥物組合物時，活性成分通常用賦形劑加以稀釋和/或包埋在這樣的載體內(nèi)，該載體可以是膠囊劑、小袋、紙或其它容器的形式。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，作為活性成分的賦形劑、載體或介質(zhì)。因此，這些組合物可以是以下形式片劑、丸劑、散劑、錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如重量高達10％的活性成分的軟膏劑、軟膠囊和硬膠囊、無菌可注射溶液、以及無菌包裝散劑。
適宜的賦形劑的某些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。這些劑型可以另外包括潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、以及礦物油；濕潤劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜味劑；以及增香劑。
可以通過采用本領(lǐng)域已知的方法配制本發(fā)明的組合物以便在給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服的控釋藥物傳遞系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和具有聚合物包衣庫或藥物-聚合物基質(zhì)制劑的溶解系統(tǒng)。在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號、以及第5,616,345號中給出了控釋系統(tǒng)的實例。供本發(fā)明的方法使用的另一種劑型采用透皮遞藥裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可用來以控制量的方式連續(xù)或不連續(xù)地輸入本發(fā)明的化合物的。用于傳遞藥劑的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和使用是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如，美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、以及第5,001,139號。貼劑可以構(gòu)造這樣成連續(xù)、脈沖、或根據(jù)需要遞送藥劑。
這些組合物優(yōu)選以單位劑型加以配制。術(shù)語“單位劑型”是指物理上分開的單位，該單位適合于作為人主體和其它哺乳動物的單位劑量，每個單位包含預定量的以產(chǎn)生希望治療效果的活性材料，以及適宜的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊劑、針劑)。化學式I的化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)是有效的并且通常以藥學有效量給藥。優(yōu)選地，對于口服給藥，每個劑量單位含有10mg至2g的化學式I的化合物，更優(yōu)選10至700mg，而對于腸外給藥，優(yōu)選10至700mg的化學式I的化合物，更優(yōu)選約50-200mg。然而，應當明白，化學式I的化合物的實際給藥量將由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情況確定，包括要治療的狀況、選擇的給藥途徑、給予的實際化合物以及其相對活性、年齡、體重、以及單個患者的反應、患者癥狀的嚴重程度等。
為了制備固體組合物如片劑，主要活性成分和藥物賦形劑混合以形成含有本發(fā)明的化合物的均勻混合物的固體預制組合物。當把這些預制組合物稱作均勻的時候，它是指活性成分均勻分散在整個組合物中以便該組合物可容易細分成同樣有效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。
可以包裹或用其他方式復合本發(fā)明的片劑或丸劑以提供具有長效優(yōu)點的劑型，或免受胃中酸性條件的影響。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑和外劑成分，后者是前者的封皮形式。兩種成分可以用腸溶層分開，該腸溶層使藥劑在胃中不致崩解并使內(nèi)劑成分未受損地進入十二指腸或被延遲釋放。多種材料可以用于這樣的腸溶層或涂層，這樣的材料包括許多高分子酸以及高分子酸和如蟲膠、鯨蠟醇、以及醋酸纖維素材料的混合物。
用于吸入法或吹入法的組合物包括溶液和懸浮液(在藥學上可接受的、水溶劑或有機溶劑，或其混合物中)以及粉末。如上文所述，液體或固體組合物可以包含適宜的藥學上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，這些組合物是通過口服或鼻呼吸途徑給予以獲得局部或全身效果。在優(yōu)選的藥學上可接受的溶劑中的組合物可以利用惰性氣體加以霧化?？梢灾苯訌撵F化裝置吸入霧化溶液或霧化裝置可以連接到面罩、或間歇式正壓呼吸機。從以適當方式遞送劑型的裝置可以給予溶液、懸浮液、或粉末制劑，優(yōu)選口服或鼻給藥方式。
以下實施例是用來說明本發(fā)明的優(yōu)選具體實施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當明白，在以下實施例中披露的技術(shù)是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在實施本發(fā)明中很好起作用的技術(shù)，因而可以認為構(gòu)成其實施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)目前披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員還應明白，在披露的特定具體實施例中可以作出許多改變并且仍然獲得相同或類似的結(jié)果而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
實施例1化學式(2)的化合物的制備A.R1和R2都是正丙基的化學式(2)的化合物的制備
室溫下在化學式(1)的化合物7-芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(6.4g，26.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入氫化鈉(2.6g，66mmol)。攪拌混合物20分鐘，然后加入碘丙烷(6.5ml，66mmol)，接著在室溫下攪拌3小時。然后加熱混合物到70℃并攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，溶解在二氯甲烷中，并通過短硅膠柱，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗滌。在減壓下除去溶劑，提供粗制7-芐基-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(8.5g，98％產(chǎn)率)，其用于下一個反應而沒有進一步純化。
B.化學式(2)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上1A的步驟，但用其它鹵化物代替碘丙烷，制備以下化學式(3)的化合物7-芐基-1，3-二甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二乙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二正丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二異丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3，7-三芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二環(huán)丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
7-芐基-1，3-二(4-甲氧基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(4-三氟甲基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-1，3-二(3-氟芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
實施例2化學式(3)的化合物的制備A.R1和R2都是正丙基的化學式(3)的化合物的制備 化學式(2)的化合物7-芐基-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(2.0g，6.1mmole)和N-氯琥珀酰亞胺(1.0g，7.4mmole)合并在100mL的四氫呋喃中并在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，然后殘余物溶解于乙酸乙酯中。用水、然后用鹽水洗滌溶液，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，以提供R1和R2都是正丙基的化學式(3)的化合物，7-芐基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，再在乙酸乙酯/己烷(1∶50)中重結(jié)晶。
B.化學式(3)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上2A的步驟，但用化學式(2)的其它化合物代替7-芐基-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備以下化學式(3)的化合物
7-芐基-8-氯-1，3-二甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二乙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二正丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二異丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-氯-1，3，7-三芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二環(huán)丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(4-甲氧基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-氯-1，3-二(4-三氟甲基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及7-芐基-8-氯-1，3-二(3-氟芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式(3)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上2A的步驟，但用化學式(2)的其它化合物代替7-芐基-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備化學式(3)的任何化合物。
實施例3化學式(4)的化合物的制備A.化學式(4)的化合物的制備，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-
將R1和R2都是正丙基的化學式(3)的化合物7-芐基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(5.0g，14mmoles)，與4-羥苯基-硼酸(2.0g，14mmoles)溶解在100ml的甲苯/乙醇(4∶1)的混合物中并在回流下攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，然后經(jīng)硅膠柱層析殘余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，以得到呈淺黃色固體的R1和R2都是正丙基、X是苯基、以及L是-O-的化學式(4)的化合物(7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮)。
B.化學式(4)的化合物的制備，改變R1、R2、X和L類似地，按照以上3A的步驟，并用化學式(3)的其它化合物代替7-芐基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備以下化學式(4)的化合物7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二乙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(3-甲氧基-4-羥苯基)-1，3-二正丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(3-羥基吡啶-2-基)-1，3-二異丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-(2-氟-3-羥苯基)-1，3，7-三芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(2-三氟甲基-4-羥苯基)-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(5-羥基苯并噻唑-2-基)-1，3-二環(huán)丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(4-甲氧基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(4-三氟甲基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(3-氟芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮C.化學式(4)的化合物的制備，改變R1、R2、X和L類似地，按照以上3A的步驟，但用化學式(3)的其它化合物代替7-芐基-8-氯-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備化學式(4)的任何化合物。
實施例4化學式(5)的化合物的制備A.化學式(5)的化合物的制備，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-
將化學式(4)的化合物，其中R1和R2都是正丙基，X是苯基，以及L是-O-(7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮)(613mg)溶解在甲醇(50ml)中，加入催化量的氫氧化鈀，然后在室溫和氫氣氛下攪拌混合物過夜。過濾混合物，用甲醇洗滌催化劑，然后在減壓下從濾液蒸發(fā)溶劑，便得到8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤。
將產(chǎn)物溶解于甲醇，加入二叔丁基二碳酸酯(0.7g，3.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1ml)，然后回流混合物過夜。在減壓下除去溶劑，然后在硅膠柱上層析殘余物，得到化學式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式(5)的化合物的制備，改變R1、R2、X和L類似地，按照以上4A的步驟，并用化學式(4)的其它化合物代替7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備以下化學式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二乙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
7-叔丁氧基羰基-8-(3-甲氧基-4-羥苯基)-1，3-二正丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(3-羥基吡啶-2-基)-1，3-二異丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(2-氟-3-羥苯基)-1，3-二芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(2-三氟甲基-4-羥苯基)-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(5-羥基苯并噻唑-2-基)-1，3-二環(huán)丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(呋喃-3-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(4-甲氧基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(4-三氟甲基芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二(3-氟芐基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式(5)的化合物的制備，改變R1、R2、和X類似地，按照以上4A的步驟，但用化學式(3)的其它化合物代替7-芐基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備化學式(5)的任何化合物。
實施例5A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，X是苯基，Y是-O-CH2-，以及Z是5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在室溫下攪拌化學式(5)的化合物7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.117mmol)、3-氟甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑(26mg，0.117mmol)、以及氫化鈉(10mg，0.234mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物24小時。在減壓下除去溶劑，然后通過制備性薄層層析法純化殘余物，以提供8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上5A的步驟，但用化學式(5)的其它化合物可選地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，并用化學式Cl-Y-Z的其它化合物可選地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，則制得以下化學式I的化合物8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的制備，改變R1、R2、X、Y、以及Z類似地，按照以上5A的步驟，但用化學式(5)的其它化合物可選地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，并用化學式Y(jié)Z的其它化合物可選地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制備以下化學式I的化合物8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二乙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(甲氧基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二正丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二異丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(2-氟-3-羥苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二芐基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(2-三氟甲基-4-羥苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(苯乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[5-(4-三氟甲基-3-羥苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二環(huán)丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-羥苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(吡啶-4-基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-羥苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二(呋喃-3-基乙基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)咪唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)噁唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三吖嗪-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)嘧啶-2-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基丙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及
8-{5-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基乙氧基]吡啶-2-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
D.化學式I的化合物的制備，改變R1、R2、X、Y、以及Z類似地，按照以上5A的步驟，但用化學式(5)的其它化合物可選地代替7-叔丁氧基羰基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，并用化學式Y(jié)Z的其它化合物可選地代替3-氯甲基-5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制備化學式I的任何化合物。
實施例6化學式(7)的化合物的制備A.化學式(7)的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基而X是1，4-亞苯基 a)在室溫和氫氣氛下攪拌7-芐基-8-(4-芐氧基苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(4.39g，8.17mmol)(以類似于制備化學式(5)的化合物的方式加以制備)的二氯甲烷-甲醇(1∶1)(100ml)溶液過夜，其中具有催化量的10％Pd(OH)2/C。濾去催化劑，用二氯甲烷/甲醇洗滌，然后在減壓下蒸發(fā)濾液，以得到一固體，該固體用二氯甲烷洗滌，從而提供純產(chǎn)物8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
b)在室溫下攪拌8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(2.2g，6.7mmol)、叔丁基二甲基硅氯化物(2.0g，13.4mmol)、以及咪唑(0.91g，13.4mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物過夜，然后回流10小時。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解于二氯甲烷中并通過短硅膠柱，然后用乙酸乙酯對其進行洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
c)在8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(13.7g，31mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入氫化鈉(1.6g，40mmol)，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后加入芐氧基氯代甲烷(4.9g，31mmol)，并在室溫下攪拌混合物1小時。然后在減壓下除去溶劑，并將殘余物溶解在二氯甲烷中。用鹽水洗滌溶液，然后在減壓下除去溶劑。在硅膠上層析殘余物，用乙酸乙酯洗脫，以提供作為液體的7-芐氧基甲基-8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
d)在7-芐氧基甲基-8-[(4-叔丁基二甲基硅氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(10.5g，18.7mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入四(叔丁基)銨氟化物(3g)，然后在室溫下攪拌混合物2小時。產(chǎn)物通過短硅膠柱，其用乙酸乙酯加以洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，并用二氯甲烷洗滌殘余物，以提供作為白色固體的7-芐氧基甲基-8-(4-羥基-苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
e)在7-芐氧基甲基-8-(4-羥苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(1g，2.2mmol)的四氫呋喃(20ml)的溶液中加入叔丁醇鉀(0.28g，2.4mmol)，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后加入碘乙腈(0.38g，2.23mmol)，并在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下除去溶劑，然后殘余物溶解于乙酸乙酯并通過短硅膠柱，以提供7-芐氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，一種化學式(7)的化合物。
B.化學式(7)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上6A的步驟，但用其它類似化合物代替7-芐基-8-(4-芐氧基苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備化學式(7)的其它化合物。
實施例7化學式(8)的化合物的制備A.化學式(8)的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基而X是1，4-亞苯基 在室溫下并在有乙醇鈉(0.25g，3.54mmol)和鹽酸羥胺(0.15g，3.54mmol)的情況下，攪拌7-芐氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(1.15g，2.36mmol)的乙醇(50ml)溶液過夜。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解于二氯甲烷/甲醇(50∶1)，然后溶液通過短硅膠柱。在減壓下蒸發(fā)濾液以得到8-[4-(2-氨基-2-(肟基)乙氧基)苯基]-7-[(苯基甲氧基)甲基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式(8)的化合物的制備，改變R1和R2
類似地，按照以上7A的步驟，但用其它類似化合物代替7-芐氧基甲基-8-(4-氰基甲氧苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，制備化學式(8)的其它化合物。
實施例8化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，R3是氫，X是1，4-亞苯基，Y是-O(CH2)-，以及Z是5-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在7-芐氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(50mg)的二噁烷(3ml)溶液中加入碳酸鉀(0.5g)，接著加入2-氯苯甲酰氯。在室溫下攪拌混合物10分鐘，然后濾去固體。在減壓下蒸發(fā)濾液，并將殘余物溶解于二甲苯。加熱溶液到145℃過夜，然后在減壓下除去溶劑，在硅膠上層析殘余物，用乙酸乙酯洗脫，以提供8-{4-[5-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3-二氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上8A的步驟，但用化學式(8)的其它化合物可選地代替7-芐氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，并用化學式RC(O)Cl的其它化合物可選地代替RC(O)Cl，則制得以下化學式I的化合物8-(4-{[5-(3-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(3-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；4-(3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯；1，3-二丙基-8-[4-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-溴苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-(4-{[5-(2，4-二甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.類似地，按照以上8A的步驟，但用化學式(8)的其它化合物可選地代替7-芐氧基甲基-8-[4-(氨基(肟基)甲氧基)-苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，并用化學式RC(O)Cl的其它化合物可選地代替RC(O)Cl，則制得化學式I的其它化合物，例如8-[1-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(1-羥吡啶-4-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及
1，3-二丙基-8-[1-(1-羥吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
實施例9A化學式I的化合物的制備，其中R1和R2相同A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亞吡唑，R3是氫，Y是亞丙基，以及Z是苯基 a)在4-吡唑羧酸乙酯(3.57mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入碳酸鉀(35.7mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(3.57mmol)?；亓鲬腋∫哼^夜，其后在減壓下除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，用硫酸鎂干燥有機層，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)濾液以產(chǎn)生油狀物，其通過制備性TLC加以純化，以得到1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸乙酯。
b)然后該酯溶解于甲醇(30ml)，并加入氫氧化鉀(1.5g)。在氮氣氛下回流混合物5小時，然后在減壓下除去溶劑。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離水層并用6N的鹽酸酸化至pH1-2，然后用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥合并的有機層，并在減壓下除去溶劑，以得到1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸。
c)在1-(3-苯基丙基)吡唑-4-羧酸(300mg，1.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(300mg)。在室溫下攪拌懸浮液直到所有固體溶解，然后加入5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(450mg)，并在室溫下攪拌反應混合物過夜。然后加入2N的氫氧化鈉(10ml)，并在120℃加熱懸浮液2小時。反應混合物在冰水中冷卻并酸化至pH2-3?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配，并用水洗滌乙酸乙酯層和任何固態(tài)物質(zhì)，然后在減壓下除去溶劑。用乙醚研制殘余物，得到純產(chǎn)物8-[1-(3-苯基丙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
實施例9B化學式I的化合物的可替換制備，其中R1和R2相同A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亞吡唑，R3是氫，Y是亞甲基，以及Z是苯基 a)在1-芐基吡唑-4-羧酸(4g，19.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80m1)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(4g)。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘，然后加入5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(5.37mg)，并在室溫下攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去二甲基甲酰胺，然后加入2N的氫氧化鈉(60ml)，并在120℃加熱懸浮液2小時。反應混合物在冰水中冷卻并酸化至pH 1-2?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配，并用水洗滌乙酸乙酯層和伴隨的固體若干次，然后在減壓下除去溶劑。用乙醚研制殘余物，得到8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
b)8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(3.88g)溶解于二甲基甲酰胺(30ml)，加入碳酸鉀(0.642g)，接著加入2-(三甲基硅)乙氧基氯代甲烷(SEM氯化物，0.768g)。在室溫下攪拌懸浮液過夜，在該時間進一步加入0.4當量的碳酸鉀和SEM氯化物，然后再攪拌混合物3小時。濾去固體，然后在減壓下從濾液除去溶劑。在硅膠柱上層析殘余物，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，以產(chǎn)生7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
c)在7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(3g)的乙醇(100ml)溶液中加入環(huán)己烯(50ml)和氫氧化鈀(3g)?；亓骰旌衔?天，然后濾去催化劑，并在減壓下從濾液除去溶劑。在硅膠柱上層析殘余物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，以產(chǎn)生7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
d)在7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(50mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入溴乙基苯(0.16ml)和碳酸鉀(159mg)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后濾去固體材料。在減壓下從濾液除去溶劑，然后通過制備性薄層層析法層析殘余物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，以產(chǎn)生7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
e)回流7-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(53mg)的乙醇/鹽酸(1M，2ml)溶液2小時。在減壓下從產(chǎn)物除去溶劑，然后用乙醚洗滌殘余物，以提供8-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2相同，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上實施例9A和/或9B的步驟，制得以下化學式I的化合物8-(1-芐基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(3-環(huán)己基丙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(2-苯氧基乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]乙酰胺；8-(1-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[2-(1，3-二氧苯并[c]吡咯(azolin)-2-基)乙基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-N-苯基乙酰胺；
8-{1-[(2-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]乙酸；
8-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-(4-氟苯基)乙酸；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]丙酸；8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-苯基-5-丙基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸乙酯；1，3-二甲基-8-(1-([3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-苯基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1，3-二甲基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-乙基-3-甲基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1，3-二丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二仲丁基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2，5-二氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及
2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸；1，3-二乙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基異噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(3，4-二氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(6-氯-2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，3-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(2，6-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-苯基異噁唑-5-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2，4-二氟苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-((1R)2，3-二氫化茚基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-((1S)2，3-二氫化茚基)吡唑-4-基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}-苯甲酸甲酯；3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(6-氯(3-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
4-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯腈；8-{1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基(2-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3，4-二甲氧基(2-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-氯(2-噻吩基))甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
C.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2相同，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上實施例9A和/或9B的步驟，制備化學式I的其它化合物。
實施例10化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，X是1，4-亞吡唑基，R3是2-羥乙基，Y是亞甲基，以及Z是苯基
在8-(1-芐基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(0.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸鉀(5.1mmol)和2-溴乙醇(5.1mmol)。在70℃加熱懸浮液過夜，在減壓下除去溶劑，然后通過制備性TLC純化殘余物，得到純7-(2-羥乙基)-8-(1-芐基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上10A的步驟，但用化學式R3LG的其它化合物代替2-溴乙醇，則制得以下化學式I的化合物7-烯丙基-8-(1-芐基吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-(甲基乙基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-(2-甲氧基乙基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；7-甲基-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及7-(丙-2-烯基)-8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上10A的步驟，但用化學式R3LG的其它化合物代替2-溴乙醇，制備化學式I的其它化合物。
實施例11化學式(22)的化合物的制備A.化學式HO-C(O)-XYZ的化合物的制備，其中X是苯基，Y是-O-CH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 a)回流4-羥基苯甲酸甲酯(3.04g，20mmol)和3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑(4.48g，20mmol)的丙酮(200ml)溶液過夜。過濾混合物，從濾液除去溶劑，然后殘余物溶解于乙酸乙酯。甲醇加入此溶液以沉淀產(chǎn)物4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯。
b)回流4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(5.0g)和氫氧化鉀(10g)的甲醇(200ml)溶液4.5小時。在減壓下除去溶劑，然后殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用6N的鹽酸酸化水層到pH為3，然后將沉淀物萃取到乙酸乙酯中。在減壓下除去溶劑以得到4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸。
B.化學式HO-C(O)-XYZ的化合物的制備，改變X、Y和Z類似地，按照以上11A的步驟，但用其它3-氯甲基-5-取代的-[1，2，4]噁二唑代替3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制得化學式HO-C(O)-XYZ的以下化合物4-{2-[5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸；
4-{2-[5-環(huán)戊基-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸；以及4-{2-[5-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸。
C.化學式HO-C(O)-XYZ的化合物的制備，改變X、Y和Z類似地，按照以上11A的步驟，但用其它3-氯甲基-5-取代的-[1，2，4]噁二唑代替3-氯甲基-5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑，制得化學式HO-C(O)-XYZ的其它化合物。
實施例12化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，R3是氫，X是1，4-亞苯基，Y是-OCH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基 在室溫下攪拌4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸(3.0g)、5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(3.2g)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(3.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物過夜。在減壓下除去溶劑，然后在真空下干燥殘余物小時。往其中加入150ml的2N的氫氧化鈉，然后在120℃下加熱混合物2小時。冷卻混合物到0℃，然后用6N的鹽酸酸化到pH為2-3?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配，分離乙酸乙酯層，還附帶一些固體產(chǎn)物。用水洗滌混合物，從有機層除去溶劑到約20ml的容積。濾出如此獲得的固體，用乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗滌一次。在真空下干燥固體便得到一種化學式I的化合物8-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上12A的步驟，但用化學式(22)的其它化合物可選地代替4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸，并用類似化合物可選地代替5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式I的以下化合物8-{4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(苯氧基乙氧基)苯基-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-環(huán)己基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(3-環(huán)戊基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-聯(lián)苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-異丙基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-碘吡唑-1-基)乙氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[3-(4-甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-{4-[3，5-二甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上12A的步驟，但用化學式(22)的其它化合物可選地代替4-{2-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基}苯甲酸，并用其它類似化合物可選地代替5，6-二氨基-1，3-二丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式I的其它化合物。
實施例13化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，R3是氫，X是1，4-亞苯基，Y是-OCH2-，以及Z是5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基
a)在8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(3.8g，9.08mmoles)的無水二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸鉀(6.27g，45.4mmoles)，接著加入2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯化物(3.21mL，18mmoles)，然后在70℃攪拌混合物72小時。在減壓下除去溶劑，并用快速柱層析法純化殘余物，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到3.7g的7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
b) 將7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(1.74g，3.17mmoles)溶解于甲醇(100mL)，然后其中加入Pearlmann催化劑(1.0g)。在室溫并在正氫氣壓下攪拌制得的懸浮液16小時。通過硅藻土過濾懸浮液，用50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗滌數(shù)次，然后蒸發(fā)濾液得到白色固體的7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-羥苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
c) 將7-[(2-三甲基硅)乙氧基甲基]-8-[4-羥苯基]-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.1mmoles)溶解于丙酮(2.5mL)，其中加入碳酸鉀(0.5g)，接著加入5-氯甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑(25mg，0.1mmoles)，然后在60℃下攪拌混合物16小時。在減壓下除去溶劑，蒸發(fā)并對殘余物進行制備性薄層層析，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到7-(2-三甲基硅)乙氧基甲基-8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮(50mg)。
d) 將7-(2-三甲基硅)乙氧基甲基-8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮溶解于乙醇(2mL)，其中加入1M的HCl(0.5mL)?；亓骰旌衔?小時。在減壓下通過蒸發(fā)溶劑來收集制得的白色殘余物并用乙醇(3×2ml)洗滌殘余物，得到純8-(4-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上13A的步驟，但用類似化合物代替5-氟甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑，制得化學式I的以下化合物8-(4-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(4-碘吡唑基)乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[2-(4-甲基吡唑基)乙氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(2-甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]乙酰胺；8-(1-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[2-(1，3-二氧異二氫吲哚-2-基)乙基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-N-(2-氯苯基)乙酰胺；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-N-苯基乙酰胺；
1，3-二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；4-(3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)苯氧基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯；1，3-二丙基-8-[4-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2-溴苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(4-{[5-(2，4-二甲氧苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲氧基}苯基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{4-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基]苯基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1，3-二丙基-8-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-{1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的制備，其中R1和R2是正丙基，改變X、Y、以及Z類似地，按照以上13A的步驟，但用類似化合物代替5-氯甲基3-[(4-氯)苯基]噁二唑，制得化學式I的其它化合物。
實施例14化學式(23)的化合物的制備A.化學式(23)的化合物的制備，其中R1是正丁基
回流6-氨基尿嘧啶(5g，10mmol)、六甲基二硅氮烷(40ml)、以及硫酸銨(260mg，1.97mmol)的混合物4小時。在減壓下除去過量的HMDS以提供6-氨基尿嘧啶的三甲基甲硅烷基化衍生物。
產(chǎn)物和1-碘丁烷(10ml)合并并在130℃的油浴中加熱3天。然后反應混合物冷卻到0℃，并加入飽的碳酸氫鈉水溶液。濾出制得的沉淀物，用水洗滌，得到化學式(23)的化合物6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，其用于下一個反應而沒有進一步純化。
B.化學式(23)的其它化合物的制備類似地，按照以上14A的步驟，但用化學式R1Hal的其它鹵化物代替1-碘丁烷，則制得化學式(23)的以下化合物6-氨基-3-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-3-乙炔基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(23)的其它化合物的制備類似地，按照以上14A的步驟，但用化學式R1Hal的其它鹵化物代替1-碘丁烷，則制得化學式(23)的以下化合物
6-氨基-3-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(23)的其它化合物的制備類似地，按照以上14A的步驟，但用化學式R1Hal的其它鹵化物代替1-碘丁烷，制得化學式(23)的其它化合物。
實施例15化學式(24)的化合物的制備A.化學式(24)的化合物的制備，其中R1是正丁基 在70℃下加熱6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(4.0g，21.8mmol)和含水乙酸(120ml)的混合物直到完全溶解成溶液，然后溶液冷卻到30℃。以小批量地加入亞硝酸鈉(3g)同時攪拌，形成有機沉淀物。反應混合物冷卻到0℃，然后濾出沉淀物，用水洗滌，接著在減壓下干燥，得到5-亞硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，其用于下一個反應而沒有進一步純化。
B.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上15A的步驟，但用化學式(23)的其它化合物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(24)的以下化合物5-亞硝基-6-氨基-3-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5-亞硝基-6-氨基-3-乙炔基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上15A的步驟，但用化學式(23)的其它鹵化物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(24)的以下化合物5-亞硝基-6-氨基-3-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5-亞硝基-6-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5-亞硝基-6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上15A的步驟，但用化學式(23)的其它鹵化物代替6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(24)的其它化合物。
實施例16化學式(25)的化合物的制備A.化學式(25)的化合物的制備，其中R1是正丁基 在70℃下加熱5-亞硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.1g，10mmol)和氨水(50ml)的混合物直到完全溶解成溶液。然后以分小批份量加入連二亞硫酸鈉(7g)直到溶液變得清亮和無色。在減壓下蒸發(fā)反應混合物直到出現(xiàn)晶體，然后冷卻到0℃。濾出沉淀物，用冷水洗滌，得到5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，一種化學式(25)的化合物，其用于下一個反應而沒有進一步純化。
B.化學式(25)的其它化合物的制備類似地，按照以上16A的步驟，但用化學式(24)的其它化合物代替5-亞硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(25)的以下化合物5，6-二氨基-3-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-3-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-甲基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-3-乙炔基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(25)的其它化合物的制備類似地，按照以上16A的步驟，但用化學式(24)的其它化合物代替5-亞硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(25)的以下化合物5，6-二氨基-3-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-3-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5-亞硝基-6-氨基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(25)的其它化合物的制備類似地，按照以上16A的步驟，但用化學式(24)的其它化合物代替5-亞硝基-6-氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(25)的其它化合物，例如8-[1-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
實施例17化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1是正丁丙基，R2是氫，R3是氫，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是苯基 化學式I在5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.2g，6mmol)和1-芐基吡唑-4-羧酸(1.2g，6mmol)的甲醇(30ml)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(1.16g，6mmol)。沉淀出亮黃色固體。在室溫下攪拌混合物過夜，濾出固體，用甲醇洗滌，然后在減壓下干燥。產(chǎn)物和六甲基二硅氮烷(50ml)以及硫酸銨(18mg)合并并在130℃下加熱48小時。然后在減壓下除去溶劑，并用甲醇/水(1∶1)研磨殘余物，得到化學式I的化合物1-丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
B.化學式I的其它化合物的制備類似地，按照以上17A的步驟，但用化學式(25)的其它化合物代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式I的以下化合物1-丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙炔基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙炔基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-芐基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-芐基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[3-三氟甲基苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-{1-[(5-苯基異噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲基丙基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(2，5-二氯苯基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
8-{1-[(3，4-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(2，6-二氧-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-{1-[(5-苯基異噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-{1-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的其它化合物的制備類似地，按照以上17A的步驟，但用化學式(25)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并且用化學式(22)的其它化合物可選地代替1-芐基吡唑-4-羧酸，制備化學式I的以下化合物1-甲基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-異丙基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-正戊基-8-(1-{[3-氯苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(3-丙基戊基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-苯乙基)-8-[1-{芐基}吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-甲氧基乙基)-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(3-羥基丙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(4-氟丁基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(2-乙基羧基乙基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙烯基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)戊基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-(3-羥基環(huán)戊基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)己基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-苯基-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(吡啶-3-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(吡啶-3-基甲基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(四氫呋喃-3-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及1-(哌啶-4-基)-8-(1-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
D.化學式I的其它化合物的制備類似地，按照以上17A的步驟，但用化學式(25)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并且用化學式(22)的其它化合物可選地代替1-芐基吡唑-4-羧酸，制備化學式I的其它化合物。
實施例18化學式(31)的化合物的制備A.R2是芐基的化學式(31)的化合物的制備
乙醇鈉溶液由鈉(1.53g，67mmol)和無水乙醇(75ml)制備。在此溶液中加入芐脲(5.0g，33mmol)和氰基乙酸乙酯(3.77g，33mmol)。在回流下攪拌反應混合物10小時，冷卻，然后濾出沉淀物并用乙醇洗滌。沉淀物溶解于水中，然后用鹽酸將pH調(diào)節(jié)到5和6之間。濾出固體物質(zhì)，用水洗滌并在真空下干燥，以提供6-氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，一種化學式(31)的化合物，其用于下一個反應而沒有進一步的純化。
B.化學式(31)的其它化合物的制備類似地，按照以上18A的步驟，但用化學式(30)的其它化合物代替芐脲，則制得化學式(31)的以下化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-正丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-異丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(31)的其它化合物的制備類似地，按照以上18A的步驟，但用化學式(30)的其它化合物代替芐脲，則制得化學式(31)的其它化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(31)的其它化合物的制備類似地，按照以上18A的步驟，但用化學式(30)的其它化合物代替芐脲，制得化學式(31)的其它化合物。
實施例19化學式(24)的化合物的制備
A.R2是芐基的化學式(24)的化合物的制備 在90℃下向6-氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(2.0g，9.2mmol)在15ml的N，N-二甲基甲酰胺和5ml水的混合物中的溶液中加入亞硝酸鈉(1.27g，69mmol)。在此反應混合物中加入濃鹽酸直到顏色不再加深，然后在70℃加熱混合物l小時。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解于水中，然后加入濃鹽酸以產(chǎn)生pH為4.0。濾出沉淀物，用水洗滌，然后在減壓下干燥，得到6-氨基-5-亞硝基-l-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，一種化學式(24)的化合物。
B.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上19A的步驟，但用化學式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(24)的以下化合物6-氨基-5-亞硝基-1-甲基-l，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-正丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亞硝基-1-異丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上19A的步驟，但用化學式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(24)的以下化合物6-氨基-5-亞硝基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-5-亞硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-5-亞硝基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(24)的其它化合物的制備類似地，按照以上19A的步驟，但用化學式(31)的其它化合物代替6-氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(24)的其它化合物。
實施例20化學式(21)的化合物的制備A.R2是芐基的化學式(21)的化合物的制備 在70℃下向6-氨基-5-亞硝基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(1.15g，4.7mmol)的12.5％氨水(40ml)溶液中用15分鐘分批加入連二亞硫酸鈉(2.44g，14mmol)。在冰浴中冷卻反應混合物以后，沉淀出產(chǎn)物。過濾產(chǎn)物，用水洗滌，然后在減壓下干燥，得到化學式(21)的化合物5，6-二氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
B.化學式(21)的其它化合物的制備類似地，按照以上20A的步驟，但用化學式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亞硝基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(21)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-正丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-正丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-異丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(21)的其它化合物的制備類似地，按照以上20A的步驟，但用化學式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亞硝基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(21)的以下化合物5，6-二氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-異丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-正戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-丙基戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-苯乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(3-羥基丙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(4-氟丁基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(2-乙基羧基乙基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-乙烯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-環(huán)戊基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(3-羥基環(huán)戊基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-環(huán)己基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-苯基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；5，6-二氨基-1-(四氫呋喃-3-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及5，6-二氨基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
D.化學式(21)的其它化合物的制備類似地，按照以上20A的步驟，但用化學式(23)的其它化合物代替6-氨基-5-亞硝基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(21)的其它化合物。
實施例21化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1是氫，R2是芐基，R3是氫，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是苯基 化學式I將5，6-二氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(200mg，0.8mmol)、1-芐基吡唑-4-羧酸(202mg，1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(191mg，1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺并攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解于六甲基二硅氮烷(HMDS)。往此溶液中加入硫酸銨，然后在125℃下加熱混合物80小時。在減壓下除去過量的HMDS，然后用甲醇和水的1∶1混合物將殘余物調(diào)成漿狀。濾出固體，用1∶1的甲醇和水洗滌，然后在減壓下干燥，得到3-芐基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮，一種化學式I的化合物。
B.化學式I的化合物的制備，其中R1是氫，R3是氫，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是苯基，改變R2類似地，按照以上21A的步驟，但用化學式(21)的其它化合物代替5，6-二氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式I的以下化合物3-正丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-異丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-芐基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-正丁基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(2-甲基丙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
C.化學式I的化合物的制備，其中R1是氫，改變R2，R3是氫，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是苯基類似地，按照以上21A的步驟，但用化學式(21)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并用化學式(22)的其它化合物可選地代替1-芐基吡唑-4-羧酸，則制得化學式I的以下化合物3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-異丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-正戊基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
3-(1-丙基戊基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(2-苯乙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(2-甲氧基乙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(3-羥基丙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(4-氟丁基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(2-乙基羧基乙基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙烯基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-環(huán)戊基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(3-羥基環(huán)戊基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-環(huán)己基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-環(huán)丙基甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-苯基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(吡啶-3-基)正丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(吡啶-3-基甲基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-(四氫呋喃-3-基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及3-(哌啶-4-基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
D.化學式I的化合物的制備，其中R1是氫，改變R2，R3是氫，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是苯基類似地，按照以上21A的步驟，但用化學式(21)的其它化合物可選地代替5，6-二氨基-1-芐基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，并用化學式(22)的其它化合物可選地代替1-芐基吡唑-4-羧酸，制得化學式I的其它化合物。
實施例22化學式(33)的化合物的制備A.化學式(33)的化合物的制備，其中R1是正丁基以及R2是甲基 在40℃下加熱6-氨基-1-甲基尿嘧啶(3.0g)在無水N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的懸浮液直到觀察到起始原料的消失(60分鐘)。然后加入碳酸鉀(10g)和正丁基溴(7.8g)，接著在80℃下攪拌反應混合物16小時-反應混合物冷卻到室溫，過濾，蒸發(fā)溶劑，并且化學式(33)的產(chǎn)物6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮本身用于下一個反應。
B.化學式(33)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上22A的步驟，但用化學式(31)的其它化合物可選地代替6-氨基-1-甲基尿嘧啶，并用其它烷基鹵可選地代替正丁基溴，則制得化學式(33)的以下化合物
6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-丙-2-炔基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-仲丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-仲丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-1-乙基-3-正丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(33)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上22A的步驟，但用化學式(31)的其它化合物可選地代替6-氨基-1-甲基尿嘧啶，并用其它烷基鹵可選地代替正丁基溴，制得化學式(33)的其它化合物。
實施例23化學式(34)的化合物的制備A.化學式(34)的化合物的制備，其中R1是正丁基以及R2是甲基 將在實施例22A中獲得的6-[(1E)-1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮(4.0g)懸浮在甲醇中。往此懸浮液中加入含水氫氧化銨，然后在室溫下攪拌反應混合物48小時。在不再觀察到原材料以后，在減壓下除去溶劑，殘余物懸浮在水中，過濾沉淀物，用水洗滌，然后在減壓下干燥，得到粗制的6-氨基-3-丁基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，直接用于下一個反應。
B.化學式(34)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上23A的步驟，但用化學式(33)的其它化合物代替6-[(1E)-1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，則制得化學式(34)的以下化合物6-氨基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-乙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-(丙-2-炔基)-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；
6-氨基-1-乙基-3-丙基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-仲丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-甲基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；6-氨基-1-乙基-3-仲丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮；以及6-氨基-1-乙基-3-正丁基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮。
C.化學式(34)的化合物的制備，改變R1和R2類似地，按照以上23A的步驟，但用化學式(33)的其它化合物代替6-[(1E)-1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-丁基-1-甲基-1，3-二氫嘧啶-2，4-二酮，制得化學式(34)的其它化合物。
實施例24化學式I的化合物的制備A.化學式I的化合物的制備，其中R1是正丁基，R2是甲基，X是1，4-亞吡唑基，Y是亞甲基，以及Z是3-氟苯基 以在實施例14、15、16、以及17中轉(zhuǎn)化化學式(23)的化合物的相同方式，將化學式(34)的化合物轉(zhuǎn)化成化學式I的化合物。即，和亞硝酸鈉反應成5-亞硝基-6-氨基衍生物，然后還原成5，6-二氨基衍生物，后者又和適當取代的化學式Z-Y-X-CO2H的羧酸反應得到化學式I的化合物。以這種方式，制得以下化合物
1-丁基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(丙-2-炔基)-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；2-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]-2-苯基乙酸乙酯；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-1-丙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-(吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-{1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-仲丁基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-丁基-3-甲基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-{1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-乙基-3-甲基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
1-乙基-3-甲基-8-[1-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；8-(1-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-({4-[1-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-2，6-二氧-1，3，7-三氫嘌呤-8-基]吡唑基}甲基)苯腈；8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-8-{1-[(5-苯基異噁唑-3-基)甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-{[4-(3-乙基-2，6-二氧-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}-苯腈；3-乙基-1-丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-乙基-8-{1-[(6-甲基(3-吡啶基))甲基]吡唑-4-基}-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；
3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；以及8-[1-(2-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)乙基)吡唑-4-基]-1-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
實施例25制備了含有以下組分的硬膠囊

混合以上組分并裝入硬膠囊。
實施例26利用以下組分制備了片劑

對成分進行混合并壓片以形成片劑。
實施例27制備了含有以下成分的干粉吸入劑

活性成分和乳糖混合然后將混合物加入干粉吸入器。
實施例28每片含有30mg活性成分的片劑，其制備如下

活性成分、淀粉和纖維素經(jīng)過No.20目美國篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液和制得的粉末混合，然后將混合粉末經(jīng)過美國第16目篩。如此制備的顆粒在50℃至60℃下干燥并通過16目美國篩然后向該顆粒中加入預先通過No.30目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、以及滑石粉，混合后，用壓片機壓片得到每個重量為120mg的片劑。
實施例29每個含有25mg活性成分的栓劑，其制備如下

活性成分通過No.60目美國篩并懸浮在先前利用最少需要的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入標稱容量為2.0g的栓劑模具中并使其冷卻。
實施例30每個含有50mg活性成分/5.0ml劑量的混懸劑，其制備如下

混合活性成分、蔗糖和黃原膠并通過No.10目美國篩，然后和先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水稀釋苯甲酸鈉、香料、以及著色劑然后在攪拌下加入。然后加入足量的水以達到所需要的體積。
實施例31皮下劑型可以制備如下

實施例32制備了具有如下成分的注射制劑

實施例33制備了具有如下成分的局部制劑

除水之外，合并所有上述組分并在攪拌下加熱到60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的60℃的水以將組分乳化，然后加入足量水至100g。
實施例34緩釋組合物

本發(fā)明的緩釋劑型制備如下緊密混合(干混合)化合物和pH依賴粘合劑以及任何可選的賦形劑。然后在有強堿水溶液(強堿水溶液被噴射到混合的粉末中)存在的情況下對干混合的混合物進行制粒。將顆粒干燥、過篩，和可選的潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，然后壓制成片劑。優(yōu)選的強堿水溶液是堿金屬氫氧化物的水溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉(可選地含有高達25％的水混溶溶劑如低級醇)。
制得的片劑可以用可選的成膜劑包覆，以便達到識別、蓋味的目的以及使吞咽容易。成膜劑的量通常在片劑重量的2％和4％之間。適宜的成膜劑在本領(lǐng)域是眾所周知的并且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-Rhm.Pharma)，以及類似物。這些成膜劑可以可選地含有著色劑、增塑劑、以及其它輔助成分。
壓制的片劑優(yōu)選具有足以承受8Kp壓力的硬度。片劑的大小將主要取決于片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的化合物游離堿(free base)。優(yōu)選地，這些片劑將包括范圍在400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的化合物游離堿。
為了影響溶解速率，則對濕混合含有化合物的粉末的時間進行控制。優(yōu)選地，總的粉末混合時間，即，粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間，將在1至10分鐘的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選2至5分鐘。在制粒以后，從造粒機中取出顆粒并放置在流化床干燥器中，在約60℃下進行干燥。
實施例35A2B腺苷受體測定方法A2B腺苷受體的放射配體結(jié)合。人的A2B腺苷受體cDNA被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到HEK-293細胞(稱作HEK-A2B細胞)。用PBS洗滌單層HEK-A2B細胞一次并收集在含有10mM HEPES(pH 7.4)、10mMEDTA和蛋白酶抑制劑的緩沖液中。將這些細胞在polytron均質(zhì)機中以設(shè)置(setting)4均化1分鐘，并在4℃下以29000g離心15分鐘。用含有10mM HEPES(pH 7.4)、1mM EDTA和蛋白酶抑制劑的緩沖液洗滌細胞小球一次，并再懸浮在同樣的補充了10％蔗糖的緩沖液中。冷凍的等分試樣保持在-80℃。競爭結(jié)合分析是從下述開始將10nM3H-ZM214385(Tocris Cookson)和不同濃度的試驗化合物以及在TE緩沖液(50mM Tris和1mM EDTA)(補充以1單位/mL腺苷脫氨酶)中的50μg膜蛋白進行混合。被測物孵育90分鐘，利用Packard采集器進行過濾而停止，然后用冰冷的TM緩沖液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗滌四次。在10μMZM214385存在下測定非特異性結(jié)合。利用GraphPad軟件計算化合物的親合力(即，Ki值)。
用于其它腺苷受體的放射配體結(jié)合。人的A1、A2A、A3腺苷受體cDNA被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到CHO或HEK-293細胞(稱作CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3)。利用如上所述的相同方式從這些細胞制備膜。競爭結(jié)合分析是從下述開始將0.5nM3H-CPX(用于CHO-A1)、2nM3H-ZM214385(HEK-A2A)或0.1nM125I-AB-MECA(CHO-A3)和不同濃度的試驗化合物以及在TE緩沖液(50mM Tris和1mMEDTA，用于CHO-A1和HEK-A2A)或TEM緩沖液(50mM Tris，1mM EDTA和10mM MgCl2，用于CHO-A3)(補充以1單位/mL腺苷脫氨酶)中的各膜進行混合。孵育測定物90分鐘，利用Packard采集器進行過濾而停止，然后用冰冷的TM緩沖液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗滌四次。在1μM CPX(CHO-A1)、1μMZM214385(HEK-A2A)和1μM IB-MECA(CHO-A3)存在下測定非特異性結(jié)合?；衔锏挠H合力(即，Ki值)是利用GraphPad軟件進行計算。
cAMP測定。單層轉(zhuǎn)染細胞收集在含有5mM EDTA的PBS中。用DMEM洗滌細胞一次并再懸浮在含有1單位/mL腺苷脫氨酶的DMEM中，密度為100,000-500,000細胞/ml。100μl的細胞懸浮液和含有各種激動劑和/或拮抗劑的25μl液體進行混合，并在37℃下保持反應15分鐘。在15分鐘結(jié)束時，加入125μl的0.2N的HCl以停止反應。在1000rpm下離心細胞10分鐘。移走100μl的上清液并乙?；?。按照分析設(shè)計(Assay Design)利用直接cAMP分析測定上清液中cAMP的濃度。
A2A和A2B腺苷受體被偶聯(lián)到Gs蛋白，因而A2A腺苷受體(如CGS21680)或A2B腺苷受體(如NECA)的激動劑會增加cAMP積累而這些受體的拮抗劑會阻止由這些激動劑誘導的cAMP積累的增加。A1和A3腺苷受體被偶聯(lián)到Gi蛋白，因而A1腺苷受體(如CPA)或A3腺苷受體(如IB-MECA)的激動劑會抑制由毛喉素誘導的cAMP積累的增加。對于A1和A3受體的拮抗劑會阻止cAMP積累的抑制。
上述試驗表明本發(fā)明的化合物是A2B拮抗劑。
利用披露在美國專利6,387,913中的程序，還用哮喘的小鼠模型對本發(fā)明的化合物進行了試驗并且試驗表明是有效的，上述專利的有關(guān)部分以引用方式結(jié)合于本文中作為參考。
權(quán)利要求
1.一種化學式I或化學式II的化合物 化學式I化學式II其中R1和R2是獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的鏈烯基、或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時E不能是烷氧基；R3是氫、可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價鍵或亞烷基，其中一個碳原子可以可選地由-O-、-S-、或-NH-取替，并可選地由羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或-COR取代，其中R是羥基、烷氧基或氨基；條件是當可選取代基是羥基或氨基時，它不能相鄰于雜原子；以及Z是氫、可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；條件是僅當Y是共價鍵以及X是可選取代的1，4-亞吡唑時，Z是氫；以及條件是當X是可選取代的亞芳基時，Z是可選取代的單環(huán)雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨立地是氫或可選取代的低級烷基，R3是氫；X是可選取代的雜亞芳基；以及Y是共價鍵或低級亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X是可選取代的亞吡唑基，Y是低級亞烷基，以及Z是可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、可選取代的異噁唑基、或可選取代的吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是由環(huán)烷基可選取代的低級烷基以及R2是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是可選取代的1，4-亞吡唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可選取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可選取代的噁二唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y是-CH2-，以及Z是可選取代的吡啶基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R1是環(huán)丙基甲基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，以及Z是2-吡啶基，即1-(環(huán)丙基基)-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R1是正丁基，X是1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-，以及Z是3-三氟甲基吡啶-2-基，即1-正丁基-8-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2獨立地是由環(huán)烷基可選取代的低級烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X是可選取代的亞吡唑基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，X是可選取代的1，4-亞吡唑基，Y是-CH2-或-CH(CH3)-，以及Z是可選取代的苯基、可選取代的噁二唑基、或可選取代的異噁唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑-3-基，即1，3-二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是吡啶-2-基，即1，3-二丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-羧基苯基，即3-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是2-三氟甲基吡啶-3-基，即1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基，即1，3-二丙基-8-{1-[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2是正丙基，Y是-CH2-，以及Z是吡啶-2-基-6-羧酸，即6-{[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是2-吡啶基，即3-乙基-1-丙基-8-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是5-(4-氯苯基)-異噁唑-3-基，即8-(1-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基，即8-(1-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是正丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是環(huán)丙基甲基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即1-(環(huán)丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是2-甲基丙基，R2是乙基，Y是-CH2-，以及Z是6-(三氟甲基)-吡啶-3-基，即3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮。
27.一種通過抑制以A2B為特征的腺苷受體來治療疾病狀況的方法，包括對需要的哺乳動物給予有效治療劑量的下列化學式的化合物 化學式I 化學式II其中R1和R2獨立地選自氫、可選取代的烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，而E是可選取代的烷氧基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的鏈烯基、或可選取代的炔基，條件是當D是共價鍵時E不能是烷氧基；R3是氫、可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基；X是可選取代的亞芳基或雜亞芳基；Y是共價鍵或亞烷基，其中一個碳原子可以可選地由-O-、-S-、或-NH-取代，并可選地由羥基、烷氧基、可選取代的氨基、或-COR取代，其中R是羥基、烷氧基或氨基；條件是當可選取代基是羥基或氨基時，它不能相鄰于雜原子；以及Z是氫、可選取代的單環(huán)芳基或可選取代的單環(huán)雜芳基；條件是當X是可選取代的亞芳基時，Z是可選取代的單環(huán)雜芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病狀況選自動脈粥樣硬化、血管生成、II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、癌癥、以及哮喘。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病狀況是炎性胃腸道紊亂。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述炎性胃腸道紊亂是腹瀉。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病狀況是神經(jīng)紊亂。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述神經(jīng)紊亂是老年性癡呆、阿爾茨海默病、或帕金森病。
全文摘要
本發(fā)明披露的是作為A
文檔編號C07D473/06GK1771250SQ03826411
公開日2006年5月10日 申請日期2003年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月6日
發(fā)明者拉奧·卡拉, 陶佩里, 埃爾法蒂赫·埃爾扎因, 維布哈夫·瓦爾凱赫特卡, 李曉芬, 普拉巴·易卜拉欣, 文卡塔·帕勒, 肖登明, 杰夫·扎布沃茨基 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司