專利名稱：C5a受體拮抗劑的制作方法
專利說明C5a受體拮抗劑 本發(fā)明涉及C5a受體拮抗劑及其用途。
除適應性免疫系統以外，存在另一個發(fā)展更加成熟的用于抵御感染的系統。該系統稱為補體系統并且由超過30種可溶的和膜結合的蛋白質組成。所述補體系統可以不同適應性免疫系統激活，或者和適應性免疫系統一起激活，以除去例如致病細菌。所述補體系統的不受控制的激活或不充分的調整涉及許多炎性疾病，像感染性休克、再灌注損傷、類風濕性關節(jié)炎、移植排斥反應、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、和腎小球腎炎。公布了許多關于補體系統和疾病之間關系的綜述(例如，Kirschfink 1997 Immunopharmacology 3851-62；Markides 1998Pharmacological Reviews 5059-87，Walport 2001 The New England Journalof Medicine 3441140-1144，Walport 2001 The New England Journal ofMedicine 3441058-66)。
補體系統的激活經由三個不同的途徑發(fā)生。它們稱為經典的、備選的、和甘露糖結合的凝集素(MBL)方法。全部途徑經由連續(xù)加工并因而激活蛋白酶的前體形式(pro-forms)而進行。因為每個激活的蛋白酶可以裂解并因此激活下一個前體形式，獲得初始反應的放大。這類似于凝固級聯。由Sim和Laich給出了關于補體系統的綜述(2000 Biochemical SocietyTransactions 28545-550)。
在補體激活后產生的最重要的蛋白質的一些是C3a、C3b、C5a、和C5b。將更詳細地論述這些蛋白質。
C3b是補體級聯系統的中心蛋白酶，C5轉變酶，的必要部分。C3b是來自補體激活的經典和備選途徑兩者的C5轉變酶的部分。MLB途徑也經由經典途徑的轉變酶進行。C5轉變酶負責補體級聯系統的發(fā)展并且催化C5的裂解。另外，C3b共價結合到例如細菌的表面，所述細菌因而更易于巨噬細胞的吞噬作用。對于免疫復合物清除描述了類似的方法。
C3a是在C3裂解時除C3b之外產生的較小片段。C3a是相對弱的趨化因子并且屬于過敏毒素。
C5b在C5裂解時形成。該裂解產物是膜攻擊復合物(MAC)形成的起始點。MAC形成穿透細菌和內源細胞的質膜的孔。由于所述孔形成，可以將穿孔的細胞溶解。
C5a是血漿蛋白質C5的α-鏈的74個氨基酸的N-端裂解產物并且由C5轉變酶的活性釋放。C5a通過它的受體以高親和性結合，并且觸發(fā)許多促炎作用，所述受體稱為C5a受體C5aR1或CD88。它是最有效趨化因子的一種并且類似于C3a屬于過敏毒素。可以在許多細胞上發(fā)現C5aR。特別在嗜中性粒細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞、和內皮細胞上發(fā)現了該受體。
認為C5a釋放直接或間接地對許多疾病負責。實例通常是敗血癥(Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15568-570)，多發(fā)性硬化(Mullerladner等.1996 Journal of Neurological Science 144135-141)，再灌注損傷(Riley等.2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120350-358)，銀屑病(Bergh等.1993 Archives of Dermatological Research 285131-134)，類風濕性關節(jié)炎(Woodruff等.2002 Arthritis and Rheumattism 462476-85)和免疫復合體相關的疾病(等.1999 Journal of Immunology 163985-994)。在K_hl(2001 Molecular Immunology 3851-62)中發(fā)現關于C5a相關疾病的綜述。
雖然顯然C5a對炎性疾病的許多癥狀負責，但是直到今天還沒有直接針對受體和它的配體之間相互作用的藥物是被批準。C5aR是特別感興趣的目標。由于發(fā)現缺少受體的小鼠不顯示與眾不同的表型，這特別是所述情況(Hopken等.1996 Nature 38386-89)。這指的是具有其防御病原體的有效功能(MAC形成)的補體級聯系統和免疫復合物清除仍可以以不受阻礙的方式進行，即使當所述受體完全失活時。
特定的C5a受體拮抗劑的開發(fā)也作為C5aR拮抗劑參考于此，是過去計劃的一部分。其中，已經尋找了小分子。這樣的分子實例是L-156602(Merck)，RPR120033(Rhone-Poulenc)，W-54011(Mitsubishi Pharma)，和NGD 2000-1(Neurogen)。當前已知的分子量＜500g/mol的全部抑制劑具有下列缺點的至少一種低專一性、激動(agonistic)性質、太低的親和性、不良的溶解度、不充分的代謝穩(wěn)定性、或P450酶類的抑制。
C5aR抑制劑開發(fā)的另一個方法是基于重組蛋白質的使用?；谵卓箘┑倪@種蛋白質的實例是CGS 32359(Ciba-Geigy，Pellas等.1998 Journal ofImmunology 1605616-5621)，ΔpIII-A8(Heller等.1999 Journal ofImmunology 163985-994)并且可以是重組體或非重組體來源的抗體(Huber-Lang等.2001 Faseb Journal 15568-570)。這些C5aR拮抗劑是蛋白質，并因此在生產中是昂貴的。它們具有相對高的親和性和專一性，但是具有顯著的免疫原性的缺點。另外，可以僅通過成本高的程序諸如注射而有效施用蛋白質。
將C5a的C-端序列信息用于肽C5aR拮抗劑的開發(fā)。由于更低的生產成本、減少的免疫原性、和高血漿穩(wěn)定性，作為治療上可使用的C5aR拮抗劑的肽是比蛋白質治療劑有利的。另外，它們比大部分當前已知的小分子更專一的。在文獻中描述了許多肽拮抗劑。幾乎全部C5aR拮抗劑的共同特征是它們在C5a的C-端中的來源。這些肽C5aR拮抗劑或部分激動劑的實例可以在下列專利和專利申請中發(fā)現US 4,692,511，US 5,663,148，WO 90/09162，WO 92/11858，WO 92/12168，WO 92/21361，WO 94/07518，WO 94/07815，WO 95/25957，WO 96/06629，WO 99/00406和WO 99/13899，WO 03/033528。在De Martino等.(1995 Journal of Biological Chemistry 27015966-15969)中，進行了肽C5aR拮抗劑中C-端精氨酸重要性的結構解釋的首次嘗試。在15967頁上表明，C-端精氨酸對于所述肽的親和性和活性是非常重要的。指出，正電荷胍鹽基團和羧基的負電荷對于精氨酸的親和性改善性質是重要的。還表征了兩種殘基的影響(15966頁)，其中胍鹽基團對與所述受體的能量釋放接觸負責，而游離的羧基消除了所述受體的Arg-206的干擾。
幾乎全部迄今為止描述的C5aR結合肽在C端具有正電荷的氨基酸精氨酸。這些肽的序列發(fā)表在科學文獻(Finch等.1999 Journal of MedicinicalChemistry 421965-1974；Wong等.1999 IDrugs 2686-693；Psczkowski等.1999 Pharmacology 1281461-1466)和上面列舉的專利申請和專利中。
在WO 90/09162 38中，提出了肽抑制劑連同它們的IC50值(實施例2，13，23，31，91，106，111，117，131，150，165，182，188，202，213，220，229，245，247，249，279，282，295，296，305，316，338，348，377，402，404，409，421，424，432，445，455，460)。這些肽中，37種肽具有C-端精氨酸并且只有一種肽具有不同的C-端氨基酸(酪氨酸，實施例305)。WO 90/09162的實施例305的氨基酸序列是Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH并且對于結合顯示IC50值為0.17μM。相比于所述的具有C端Arg的其它肽，這在親和性上下降超過10倍(例如，IC50值分別為0.012μM和0.011μM的Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(實施例296)和(N-Ethyl)Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala-Arg-OH(實施例402))。在該申請所用的功能測定中，含有酪氨酸的化合物顯示IC50值為1.3μM。功能測定對于體內活性一般比結合測定更具預言性。因而變清楚的是，酪氨酸作為C-端氨基酸的使用不產生可以用于開發(fā)藥物上可使用的C5aR拮抗劑的肽。這對于作者也可能是不進一步描述含有酪氨酸的肽和它們的活性值的原因。
在WO 92/12168中，描述了另外20種肽以及它們的IC50值(結合到C5aR)。這些肽中的19種具有可以是D或L形式的末端精氨酸。一種肽具有可以經由疏水性相互作用而相互作用的C端苯基丁酰基殘基。該肽(實施例170)具有序列(N-甲基)Phe-Lys-Pro-cha-Phe-苯基丁酰基并且據說具有僅2.6μM的IC50值，其看起來不足以用作藥物。由此申請的C端精氨酰和苯基丁?；g的直接比較是不可能的，因為直接可比較的結構不是公開的。WO92/12168的實施例105((N-甲基)Phe-Lys-Pro-cha-ψ{CH2-N(CH2CH2C6H5)}-Arg-OH)是與實施例170相比最適合的化合物。該六聚物的IC50值是0.36μM。這指的是Arg的置換也導致該實施例中的活性減少。
在WO 94/07518的22個提供IC50值的實施例之中，全部肽具有C端精氨酸。
在WO 90/09162、WO92/12168、和WO 94/07518中顯示的IC50值是由用來自多形核嗜中性粒細胞的離析膜(PMN膜)的測量獲得的，因為在這些實驗進行時，不能產生C5a超表達的細胞。來自這些測量的結果不反映所述化合物對于全部細胞的親和性。所述化合物對于全部細胞上的受體具有減少的親和性(Kawai等.1991 Journal of Medicinal Chemistry 342068-71；Rollins等.1988 Journal of Biological Chemistry 263520-526)。然而，測量生物活性是更有意義的，而不是測量拮抗劑對于受體的結合。通常這樣的功能測定法用于G蛋白質偶聯的受體。
在國際專利申請WO 95/25957和WO 96/06629中介紹的IC50值已知的實施例，無任何例外地是含有C端精氨酸的肽。這對于Wong等(Wong等.1998 Journal ofMedicinal Chemistry 413417-3425)和Finch等(Finch等.1999 Journal ofMedicinal Chemistry 421965-1974)的論文也是正確的。在這些論文6和31中，分別描述了直鏈的環(huán)狀的6或7-聚物的肽。
在WO 99/00406中，描述了許多環(huán)狀的和直鏈的肽抑制劑。它們的共同特征是C端精氨酸。描述在WO 99/00406中的藥效團的模型直接對著所需要的由精氨酸實現的正電荷(WO 99/00406第12頁，13ff行)。
C端精氨酸對于天然產生的C5a中的活性也是至關重要的。取決于使用的測定系統，當該精氨酸由羧肽酶裂解去時(C5a-desArg)，激動效力減少10至1000倍(Gerard und Gerard 1994 Annual Reviews in Immunology12775-808)。
在WO 03/033528中報道了分子Ac-Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg](化合物1)中的多種氨基酸的單替換。對于用高精氨酸(化合物44)、瓜氨酸(化合物45)、賴氨酸(Verbindung 47)、或刀豆氨酸(化合物47)置換Arg，描述了對C5aR親和性的減少和拮抗效力的減少。報道的作為親和性量度的IC50值分別是1.36μM(44)、6μM(45)、和24μM(47)。對于刀豆氨酸沒有報道IC50值。這指出由于這些精氨酸取代，對于C5a受體親和性顯著減少(1的IC50是0.45μM)。除帶電荷的精氨酸取代(高精氨酸和賴氨酸)之外，特別是，在由無電荷的瓜氨酸(6μM)交換帶電荷的精氨酸(0.45μM)時結合強度的強烈減少是顯著的。拮抗活性減少得更多(Arg0.028μM，Cit0.690μM)。因而由下列事實強調了正電荷的重要性，胍鹽基團(Arg)和脲基團(Cit)是生物電子等排體并且需要可比較的空間。這也反映了，側鏈尺寸本身不足以作為預測活性的判據。WO 03/033528提出了，精氨酸(1)置換成瓜氨酸(45)產生具有據說顯著拮抗性質的化合物(第44頁，28ff行)。然而，對于顯著的替代的截止比率(cut off rate)是任意選擇的，顯著的24倍活性下降強調了現有技術中肽C5aR拮抗劑的C端精氨酸的眾所周知的重要性。順便地，含有瓜氨酸的肽45是唯一的在生理條件下沒有正凈電荷的肽，并且對于所述肽，在WO 03/033528中報道了結合值和拮抗活性。
在Morikis和Lambris的綜述(2002 Biochemical Society Transactions301026-1036)中，強調了精氨酸對于激動劑和拮抗劑對C5a受體親和性的重要性。
很明顯，現有技術的教導，對于具有顯著抑制活性的肽和肽模擬的C5a配體(IC50＜200nM)需要位于C-末端的正電荷。該電荷通常由精氨酸實現。
本申請涉及的問題是提供C5aR拮抗劑。本發(fā)明涉及的另一個問題是提供可以用于疾病治療的藥物，其中C5a受體以構成原因的、間接的和構成癥狀的方式參與。
在本發(fā)明的第一方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構
其中， X1是質量(mass)約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、和R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、取代的?；⑼檠趸?、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組， X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團， X3和X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組， X5是模仿環(huán)己基丙氨酸或高亮氨酸單元的生物結合特征的基團， X6是模仿色氨酸單元的生物結合特征的基團， X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團， 在X3和X7之間形成化學鍵，并且 式(I)中的線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
在一個實施方案中，X3和X7各自是氨基酸、氨基酸類似物或氨基酸衍生物，其中在X3和X7的至少一個部分參與下在X3和X7之間形成化學鍵，并且X3和X7的部分各自并獨立選自包含所述氨基酸的C端、N端和各自側鏈的組。
在一個實施方案中，X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、 R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基和取代的芳基的組； X2和X6各自并獨立是芳族氨基酸，其衍生物或類似物； X5和X7各自并獨立是疏水性氨基酸，其衍生物或類似物。
在一個實施方案中X2、X5、X6和X7各自并獨立具有下列結構
其中 X是C(R4)或N， R1是任選存在的，并且如果R1存在則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組； R2是任選存在的，并且如果R2存在則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞S＝O、＞C＝NH、＞C＝N-CN、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團； R4是基團，其中所述基團選自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的組； 結構(III)與分子X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X3的部分的結合優(yōu)選經由R1和R2進行； 各自并獨立地對于X2和對于X6，R3是基團，其中所述基團包括芳族基團并且選自包含芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基；和 各自并獨立地對于X5和對于X7，R3是基團，其中所述基團包括脂肪族或芳族基團并且優(yōu)選選自包含烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。
在一個優(yōu)選實施方案中，在R3和R4參與下形成環(huán)。
在一個實施方案中，各自并獨立地對于X2和對于X6，R3選自包含苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、1，1-二苯甲基、取代的1，1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基、和取代的吲哚基甲基。
在一個實施方案中，各自并獨立地對于X5和對于X7，R3選自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、取代的C5-C7-環(huán)烷基、C5-C7-環(huán)烷基甲基、取代的C5-C7-環(huán)烷基甲基、環(huán)烷基乙基、取代的環(huán)烷基乙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
在一個實施方案中，X1選自包含H、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺?；?，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基的組。
在一個實施方案中，X2是氨基酸的衍生物，其選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自的衍生物的組；或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-； X6是氨基酸的衍生物，其選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；X5是氨基酸的衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；和 X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的組。
在一個實施方案中，X1和/或X4包含一個或多個改善水溶性的基團，其中所述水溶性改善基團選自包含羥基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的組。
在本發(fā)明的第二方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構
其中X1-X3和X5-X7根據第一方面所限定并且其中 X4是環(huán)狀或非環(huán)狀的氨基酸，其中所述環(huán)狀氨基酸選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-碳酸、四氫異喹啉-1-碳酸、八氫吲哚-2-碳酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、順-Hyp和反-Hyp的組，并且所述非環(huán)狀氨基酸選自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自的衍生物和其各自的類似物的組；并且 式(I)中的線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
在第二方面的一個實施方案中，由X4表示的氨基酸優(yōu)選選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-碳酸、四氫異喹啉-1-碳酸、八氫吲哚-2-碳酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的組。
在第二方面的一個實施方案中，X2是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自的衍生物的組； 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-； X6是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的組； X5是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；和 X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的組。
在本發(fā)明的第三方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構
其中X1-X2和X4-X7根據本發(fā)明的第一和/或第二方面所限定，并且其中X3具有下列結構
其中 X是C(R4)或N， R1是任選存在的并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組； R2是任選存在的，并且如果R2存在，則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團；R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的組； 結構(IV)與部分X2和X4的結合優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生； R3是一個基團，其中所述基團選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基的組； Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是選自包含-N(YB)-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-、-C＝N-O-、CO-N(YB)-和

的組的基團，其中YB、YB1和YB2各自并獨立地選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組。
在第三方面的一個實施方案中，R3是一個基團，其中所述基團選自包含甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和

的組；Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是一個基團，其中所述基團選自包含-N(YB)-、-O-、-S-和-S-S-的組，并且YB優(yōu)選如在前實施方案中所限定。
在第三方面的一個實施方案中，X2是選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸的衍生物；或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-； X6是選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物； X5是選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物；和 X7是選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物。
在本發(fā)明的第一至第三方面的任一個的實施方案中，X3是選自包含α-氨基甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鳥氨酸、賴氨酸、高賴氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的組的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在側鏈修飾的。
在本發(fā)明的第四方面中，由一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物優(yōu)選根據本發(fā)明第一至第三方面的任一個，具有下列結構
其中 A選自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH?；蚈H的組， B選自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(雜芳基)、取代的CH2(芳基)、芳基、取代的芳基和雜芳基的組， C1和C2各自并獨立選自包含烷基和取代的烷基的組，其中可以在C1和C2之間任選形成鍵， D選自包含烷基、環(huán)烷基、CH2(環(huán)烷基)、CH2CH2(環(huán)烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的組， E選自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(雜芳基)的組，F選自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的組，Z1選自包含具有n＝1、2、3、4的(CH2)nNH，(CH2)3O，(CH2)2O，(CH2)4，(CH2)3，CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的組，和 Z3是任選存在的，并且如果Z3存在則Z3選自包含CO和CH2的組。
如式(V)中所描述的根據本發(fā)明的化合物的該實施方案的單獨部分，可以結合到如下面式(I)的根據本發(fā)明的化合物的部分 X1-X2是
X3是
X4是
X5是
X6是
和X7是
在第四方面的實施方案中，A選自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的組， B選自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基、CH2萘基、苯基、Ph(4-F)和噻吩基的組， C1選自包含H和甲基的組，C2選自包含甲基和CH2OH的組，或者如果C1和C2由一個鍵連接，得到的結構選自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的組， D選自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2CH2環(huán)己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的組，E選自包含CH2Ph、CH2Ph(2-Cl)、CH2Ph(3-Cl)、CH2Ph(4-Cl)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的組， F選自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和環(huán)己基的組， Z1選自包含具有n＝1，2，3，4的(CH2)nNH、(CH2)3O、CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的組，和 Z3是任選存在的，并且如果Z3存在，則Z3選自包含CO和CH2的組。
在本發(fā)明的第五方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，其中所述化合物具有下列結構
其中d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一種能量上可獲得的構象異構體中構成A、B、C和D的距離并且具有下列值 d1＝5.1±1.0_ d2＝11.5±1.0_ d3＝10.0±1.5_ d4＝6.9±1.5_ A和C各自并獨立是疏水性基團，其中所述疏水性基團選自包含烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的組； B和D各自并獨立是芳族或雜芳族基團，其中所述芳族基團優(yōu)選是芳基，并且優(yōu)選所述雜芳族基團是雜芳基。
在第五方面的實施方案中，A和C各自并獨立選自包含C3-C6-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、甲硫乙基、甲硫基-叔-丁基、吲哚基、苯基、萘基、噻吩基、丙烯基、丙炔基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組； B選自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羥苯基、吲哚基、和咪唑基的組；和 D選自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組。
在本發(fā)明的第六方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構
其中 A、B、C和D構成氨基酸、氨基酸類似物或氨基酸衍生物中的C-α原子， d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一種能量上可獲得的構象異構體中構成A、B、C和D的距離并且具有下列值 d1＝3.9±0,5_ d2＝3.9±0,5_ d3＝9.0±1,5_ d4＝9.0±1,5_； 其中α-原子由A和C構成的氨基酸各自并獨立具有疏水性氨基酸側鏈，所述側鏈結合烷基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或甲硫基-叔-丁基基團； 其中α-原子由B和D構成的氨基酸各自并獨立具有芳族或雜芳族氨基酸側鏈，所述側鏈包含芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基基團。
在第六方面的實施方案中，其α-原子由A構成的氨基酸選自包含C3-C6-烷基、甲硫乙基、丙烯基、丙炔基、R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含C5-C7-環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、羥苯基、吲哚基、咪唑基、萘基和噻吩基的組； 其中α-原子由B構成的氨基酸選自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組的基團； 其中α-原子由C構成的氨基酸選自包含C3-C6-烷基、R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含C5-C7-環(huán)烷基、苯基、1-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基和S-tBu的基團；和 其中α-原子由D構成的氨基酸選自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組的基團。
在本發(fā)明的第七方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) 其中 X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；⑷〈孽；?、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組， X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團， X3和X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組， X5是模仿環(huán)己基丙氨酸或高亮氨酸單元的生物結合特征的基團， X6是模仿色氨酸單元的生物結合特征的基團， X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團， X8是任選存在于結構II中的基團，并且如果存在它選自包含H、NH2、OH、NH-OH、NH-O烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸類似物的組； 式(II)中的連接線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
在第七方面的實施方案中，X1是質量約為1-300的基團，其中所述基團優(yōu)選選自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的組，其中優(yōu)選R5和R6各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基和取代的芳基的組； X2和X6各自并獨立是芳族氨基酸、其衍生物或類似物； X5和X7各自并獨立地是疏水性氨基酸、其衍生物或類似物。
在第七方面的一個實施方案中，X2、X5、X6和X7各自并獨立具有下列結構
其中 X是C(R4)或N， R1是任選存在的，并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組； R2是任選存在的并且如果R2存在則R2是選自包含＞C＝O，＞C＝S，＞SO2，＞S＝O，＞C＝NH，＞C＝N-CN，＞PO(OH)，＞B(OH)，＞CH2，＞CH2CO，＞CHF和＞CF2的組的基團； R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的組； 并且結構(III)結合至X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X8的部分優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生； 各自并獨立地對于X2和對于X6，R3是一個基團，其中所述基團包含芳族基團并且選自包含芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基的組；和 各自并獨立地對于X5和對于X7，R3是一個基團，其中所述基團包含脂肪族或芳族基團并且選自包含烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基的組。
在第七方面的一個實施方案中，在R3和R4的參與下形成環(huán)。
在第七方面的一個實施方案中，各自并獨立地對于X2和對于X6，R3選自包含苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、1，1-二苯甲基、取代的1，1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
在第七方面的一個實施方案中，各自并獨立地對于X5和對于X7，R3選自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、取代的C5-C7-環(huán)烷基、C5-C7-環(huán)烷基甲基、取代的C5-C7-環(huán)烷基甲基、環(huán)烷基乙基、取代的環(huán)烷基乙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
在本發(fā)明的任何在前方面并且更優(yōu)選第七方面的一個實施方案中，X8選自包含H、OR1和NR1R2的組，其中R1和R2各自并獨立選自包含H、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳基烷基的組。
在第七方面的一個實施方案中，X1選自包含H、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；⒎谆驶?、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺酰基、2，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-羰基和甲基-磺?；?br> 在第七方面的一個實施方案中，X1和/或X4包含一個或多個改善水溶性的基團，其中所述水溶性改善基團選自包含羥基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的組。
在本發(fā)明的第八方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II)， 其中X1-X3和X5-X8根據本發(fā)明的第七方面所限定，并且其中 X4是環(huán)狀或非環(huán)狀氨基酸，其中所述環(huán)狀氨基酸選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-羧酸、四氫異喹啉-1-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、順-Hyp和反-Hyp的組，并且所述非環(huán)狀氨基酸選自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自衍生物及其各自類似物的組；并且 式(I)中的連接線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
在本發(fā)明第八方面的一個實施方案中，由X4表示的氨基酸優(yōu)選選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-羧酸、四氫異喹啉-3-羧酸、四氫異喹啉-1-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的組。
在本發(fā)明的第九方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑解決所述問題，所述化合物具有下列結構 X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8(II)， 其中X1-X2和X4-X8根據本發(fā)明的第七和第八方面所限定，并且其中 X3具有下列結構
其中 X是C(R4)或N， R1是任選存在的并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組； R2是任選存在的，并且如果R2存在，則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團；R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的組； 結構(IV)與部分X2和X4的結合優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生；R3是選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基、取代的?；?、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巰基烷基、取代的巰基烷基、羥烷基、取代的羥烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的組的基團； Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是選自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C＝N-O-YB1的組的基團，其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組。
在第九方面的一個實施方案中，R3是具有結構-(CH2)m-Y (VII)或-(CH2)m-C6H4-Y (VIII)ist的基團， 其中 m是1、2、3或4； Y是N(R3b)(R3c)或N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，其中R3b、R3c、YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN和烷基的組。
在第九方面的一個實施方案中，在所述化合物的兩部分之間形成環(huán)，其中所述化合物的部分各自并獨立選自包含YB1、YB2、YB3和YB4的組。
在第九方面的一個實施方案中，在YB2和YB3的參與下形成所述環(huán)。
在第九方面的一個實施方案中，Y是 -NH2或
在本發(fā)明第七至第九方面的任一個的實施方案中，X2是選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸的衍生物； 或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-； X6是選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物； X5是選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物；和 X7是選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物。
在本發(fā)明的任何方面并優(yōu)選第七至第九方面的實施方案中，X3是選自包含α-氨基-甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鳥氨酸、賴氨酸、高賴氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的組的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在側鏈衍生的。
在本發(fā)明的第十方面中，由一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑，優(yōu)選第七至第九方面任一項的化合物解決所述問題，所述化合物具有下列結構
其中 A選自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH?；?、取代的NH?；蚈H的組， B選自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(雜芳基)和取代的CH2(芳基)的組，C1和C2各自并獨立選自包含烷基和取代的烷基的組，其中在C1和C2之間可以任選形成一個鍵， D選自包含烷基、環(huán)烷基、CH2(環(huán)烷基)、CH2CH2(環(huán)烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的組， E選自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(雜芳基)的組，F選自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的組，和Z2是-R3-y-，其中R3選自包含H、烷基、和芳基烷基的組，并且Y任選存在的，并且如果Y是存在的，則Y選自包含H，N(YB1)(YB2)，N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，

和

的組， 其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN和烷基的組，并且任選在YB1、YB2、YB3和YB4的至少兩個參與下形成環(huán)，和G選自包含H、OR1和NR1R2的組，其中R1和R2各自并獨立選自包含H、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳基烷基的組。
在第十方面的一個實施方案中，A選自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的組， B選自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基和CH2萘基的組，C1選自包含H和甲基的組，C2選自包含甲基和CH2OH的組，或者如果C1和C2由一個鍵連接，則得到的結構選自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的組， D選自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2CH2環(huán)己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的組， E選自包含CH2Ph、CH2Ph(2-C1)、CH2Ph(3-C1)、CH2Ph(4-C1)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的組， F選自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和環(huán)己基的組， Z2是-R3-y-，其中R3選自包含CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和CH2-C6H4的組，并且Y選自包含NH2、NHEt、N(Et)2、NH-C(NH)-NH2和

的組，和 G選自包含NH2、NHMe、OH、和H組。
在本發(fā)明的該方面中，式(VI)中顯示的分子的部分以下列方式與根據式(II)的分子的部分有關 X1-X2是
X3是
X4是
X5是
X6是
X7是
并且X8是G。
在本發(fā)明第一至第十方面任一項的一個實施方案中，所述化合物是下列化合物的一種 本發(fā)明的第十一方面中，通過包含根據本發(fā)明任一方面的至少一種化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物解決所述問題。
在本發(fā)明的第十二方面中，通過利用本發(fā)明第一至第十方面任一項的至少一種化合物用于制造藥物而解決所述問題。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于預防和/或治療與補體激活有關的病癥和/或其中補體系統抑制導致癥狀緩解的病癥。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于預防和/或治療其中C5a受體單獨的抑制或與其它治療劑組合導致癥狀緩解的病癥。
在第十二方面的一個實施方案中，要治療的病癥和/或癥狀選自包含自身免疫疾病、急性炎性疾病、損傷、局部炎癥、休克和燒傷的組。
在第十二方面的一個實施方案中，要治療的病癥選自包含結節(jié)病、感染性休克、出血性休克、全身炎性響應綜合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、哮喘、脈管炎、心肌炎、皮肌炎、炎性腸病(IBD)、天泡瘡、腎小球腎炎、急性急性呼吸功能不全、卒中、心肌梗死、再灌注損傷、神經認知功能障礙、燒傷、眼部炎性疾病、全身疾病的局部表現、脈管的炎性疾病、和中樞神經系統的急性損傷的組。
在第十二方面的一個優(yōu)選實施方案中，眼部的炎性疾病選自包含葡萄膜炎、年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性斑點浮腫、眼天皰瘡、角膜結膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、和格雷夫斯眼病的組。
在第十二方面的一個備選實施方案中，所述病癥是全身性疾病的局部表現，其中所述全身性疾病選自包含類風濕性關節(jié)炎、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的組。
在第十二方面的一個更優(yōu)選實施方案中，所述表現選自包含在眼部、在腦部或腦中、在脈管、在心臟、在肺部、在腎、在肝、在胃腸道、在脾、在皮膚、在骨骼系統、在淋巴系統中、和在血液中的表現的組。
在第十二方面的一個實施方案中，自身免疫疾病選自包含下列疾病的組斑禿、冷凝集素免疫溶血性貧血、溫型抗體免疫溶血性貧血、惡性貧血(比爾默病、艾迪生貧血)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自身免疫腎上腺炎(艾迪生病)、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、慢性炎性多發(fā)性神經病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體相關的腎小球腎炎)、急性熱病性多神經炎(GBS；多發(fā)性神經根性神經病)、橋本甲狀腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性內耳耳聾(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型類風濕關節(jié)炎、自身免疫性心肌癥、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、紅斑狼瘡、萊姆關節(jié)炎、膠原性疾病、格雷夫斯病、貝赫切特病、局限性回腸炎、類風濕性脊椎炎、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性自身免疫(PGA)綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病(貝-伯-紹病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、口炎性腹瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)、系統性紅斑狼瘡、大動脈炎、暫時性麩質耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風。
在第十二方面的一個優(yōu)選實施方案中，脈管的炎性疾病選自包含脈管炎、脈管滲漏和動脈粥樣硬化的組。
在第十二方面的一個更優(yōu)選實施方案中，所述脈管炎選自包含原發(fā)性和繼發(fā)性脈管炎的組。
在第十二方面的一個實施方案中，所述原發(fā)性脈管炎選自包含韋格納病、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎的組。
在第十二方面的一個實施方案中，所述繼發(fā)性脈管炎選自通過藥物使用誘導的脈管炎和由其它疾病誘導的脈管炎的組。
在第十二方面的一個實施方案中，所述疾病選自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨細胞病毒感染的組。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于影響適應性和先天免疫系統或用于這樣一種目的。
在第十二方面的一個實施方案中，所述影響是加強，優(yōu)選是免疫系統的加強。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于外科操作的預防和/或支持。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于預防、支持和/或外科操作的術后治療，其中所述外科操作選自包含CABG、PACT、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、和脈管鉗合的組。
在第十二方面的一個實施方案中，將所述藥物用于溶解血栓的治療。
在第十二方面的一個實施方案中，在所述治療優(yōu)選透析治療之前、期間、和/或之后，使用所述藥物或將其用在透析的裝置中。
在一個實施方案中，將所述藥物用于預防移植器官或將要移植器官的器官損害。
在一個實施方案中，將所述藥物用于預防或治療移植排斥反應。
在更進一步的方面中，本發(fā)明涉及用于患者治療的方法，其中所述方法包括根據本發(fā)明的一種或數種化合物的施用。所述治療可以是狹義上的治療，然而，也可以包括預防性治療。在所述方法的一個實施方案中，所述方法是CPB(心肺分流術)患者的治療，通過根據本發(fā)明的抑制劑的預防性給藥保護所述患者免于神經認知功能障礙。
要治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，更優(yōu)選馴養(yǎng)的農業(yè)動物、運動動物和寵物，并且最優(yōu)選人。在優(yōu)選實施方案中，所述患者是需要這樣治療的患者。在進一步的優(yōu)選實施方案中，所述患者正在遭受上面提到的可以使用根據本發(fā)明的化合物治療的疾病之一。
本發(fā)明首次提供這樣的對于C5a受體的拮抗劑，其克服含有正電荷的現有技術的拮抗肽的固有藥理學缺點。
本發(fā)明基于與現有技術的技術教導相反的意外發(fā)現，在生理條件下，特別是在pH為7.4，也可以獲得C5a受體的拮抗劑，其在生理條件下不具有正的凈電荷和/或其C端氨基酸不具有正電荷。
根據本發(fā)明人的理解，從藥理學觀點，肽中的正電荷是非常不利的。例如，正電荷可以導致組胺釋放并引起更低的膜滲透性(見實施例15)。因此，特別需要開發(fā)一種不具有正的凈電荷的肽拮抗劑(在下文中也稱為化合物)。
另外，C端正電荷的避免可以具有進一步的積極作用例如，可以積極影響受體專一性或重要的體內參數像藥動學、血漿蛋白質結合或誘變性。
將本發(fā)明中公開的化合物在功能測定系統中以初級測定法測試它們的IC50值。優(yōu)選地，認為全部化合物、肽和肽模仿物具有顯著的本發(fā)明意義上的抑制活性，在如實施例1中所描述的功能測定系統中，其具有小于200nM的IC50值。
特別地，本發(fā)明的化合物是C5a受體拮抗劑。更優(yōu)選地的是，它們是肽或肽模仿物。而且，本發(fā)明基于下列意外發(fā)現，根據本發(fā)明作為C5a受體使用的化合物具有不帶電荷的C端氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸類似物。
根據本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物和拮抗劑是下列環(huán)狀化合物。
然而，與本發(fā)明有關，也意外發(fā)現直鏈的，因而結構可彎曲的肽可以如結構固定的環(huán)狀肽同樣是有效的抑制劑。對此的原因可能是C端帶電荷的精氨酸由疏水性氨基酸、氨基酸衍生物或氨基酸類似物的取代。
根據本發(fā)明的這樣的直鏈肽抑制劑的實施例特別是下表中所示的化合物 從現有技術諸如Finch等.1999 Journal of Medicinical Chemistry 421965-1974；Wong等.1999 IDrugs 2686-693，US 4,692,511，US 5,663,148，WO 90/09162，WO 92/11858，WO 92/12168，WO 92/21361，WO 94/07518，WO 94/07815，WO 95/25957，WO 96/06629，WO 99/00406，和WO 99/13899已知的直鏈肽相比于WO 99/00406(例如Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]，Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-Arg])中描述的環(huán)狀肽，一般是顯著更差的C5a拮抗劑。按照拮抗活性，WO 99/00406中描述的大多數活性直鏈肽具有序列Me-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-arg和0.085μM的IC50(用細胞髓過氧物酶釋放測定法用人PMNs測量)。與此相反，可比較的環(huán)狀肽Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg](也來自WO 99/00406)具有0.012μM的IC50。在WO 99/00406中提到，環(huán)狀肽的結構柔性減少導致IC50的減少，即改善。這反映在環(huán)狀-意味著最低的柔性——抑制劑像Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg]和Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg]的開發(fā)中。
因而，本發(fā)明人有意背離現有技術關于本發(fā)明至少一個方面的理解，并因此提供了可以用作C5aR拮抗劑的新類別化合物。
本發(fā)明首次描述了具有IC50＜200nM的肽和肽模仿的C5aR拮抗劑，其在生理pH值(pH7.4)下不具有正的凈電荷和/或其C端氨基酸不攜帶正電荷。利用功能測定法確定IC50值(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.InDodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，ComplementA Practical Approach.Oxford，pp.135-163)。根據本發(fā)明的化合物因此可以用作C5aR拮抗劑，尤其是在生理條件下。
根據本發(fā)明的化合物確實強調了所述發(fā)現，脂肪族、芳族或雜芳族種類的適合的疏水性取代可以代替C5aR結合肽的C端精氨酸。
根據本發(fā)明的化合物特別是肽和肽模仿物的另一個特征是直到至少1430nM的濃度在細胞測定中沒有激動活性。實施例12顯示實施例的結果，所述結果來自利用確定C5aR激動活性的方法測量根據本發(fā)明選擇的肽。顯然，根據本發(fā)明的化合物直到最高的使用濃度也不顯示任何激動活性。在本發(fā)明中，依照本發(fā)明的下列化合物是依照本發(fā)明的作為純拮抗劑的肽的實例HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-cha-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。
為了詳細分析C5aR拮抗作用和開發(fā)化合物Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的藥效團模型，將氨基酸Phe、Trp和Arg用L-丙氨酸取代，將Pro用NMe-丙氨酸取代并且將cha用D-丙氨酸取代(單取代)。將得到的肽用功能測定法分析它們的C5aR拮抗活性(實施例11)。由此方法顯而易見的是，Trp、cha、和Phe由甲基的氨基酸側鏈的取代導致顯著的活性損失(IC50值＞30μM)。與之相反，拮抗劑Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的活性對于具有由NMeAla取代的分子的活性是可比較的(相比于25nM的IC50＝20nM)。Ala對于Arg的取代也導致顯著的活性損失(IC50＝20nM至IC50＝5.6μM)，盡管如此，這也顯著小于對于Trp和Phe的取代。
在肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]和類似化合物的另外取代分別產生許多肽和肽模仿物，預料不到的是，其具有顯著的活性(實施例11)。尤其是下列肽顯示顯著的抑制活性Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Paf]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ppa]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi]，H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe]，HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONHCH2COH(OH)CH2OH)-cha-Trp-Phe]，Phenylpropionyl-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2。
肽的口服吸收受多種因素像尺寸、電荷、和疏水性影響。盡管如此，也不能先驗預測肽的口服可用性。通常，認為肽具有不良的口服可用性(Burton等.1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 851337-1340)。估計口服吸收的模型是通過單層的腸上皮細胞(例如CaCo2或TC-7)測量AB滲透性(實施例15，Lennern_s 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49627-38)。根據本發(fā)明的可以用作C5aR拮抗劑的化合物顯示顯著增加的AB滲透性，原因是C端精氨酸的疏水性取代。例如，相比于帶電荷的拮抗劑Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]的0.52×10-6的不良滲透性，拮抗劑Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]具有14.3×10-6cm/s的意外高的滲透性。關于圖的高滲透性在接近于經口充分可用的化合物的滲透性的范圍之內。經口充分可用的化合物的實例是Propanolol，在由Lennern_s的該測試中其顯示AB滲透性為31.1×10-6cm/s。
在本發(fā)明之內的是，在一個實施方案中，根據本發(fā)明的化合物在X1和/或X4引入增強并優(yōu)選改善水溶性的基團。特別是對于改善水溶性有用的是能與水具有強相互作用并且強烈溶劑化的基團的引入。經常使用的基團是羥基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基、羧基?？梢栽赬1和/或X4的全部位置明確地引入公開的基團，并且可以引入一個和數個水溶性增加的基團。數個基團的引入的實例是糖類殘基和乙二醇的結合。
因此，本發(fā)明特別也包括肽和肽模仿的C5aR拮抗劑，特別是根據本發(fā)明，通過另外的修飾增加其溶解度。這樣的修飾對于本領域技術人員是已知的，并且包括，例如，上述溶解度增加的基團的引入。這是有效的方法并且，分別產生高活性的拮抗劑，如通過下列實施例所證實。
依照實施例13，化合物1在HEPES水性緩沖液(pH7.4)中顯示8％的溶解度。與此相反，化合物40在HEPES緩沖液中具有94％的溶解度。相比于化合物1的具有另外OH基團的化合物2顯示13％的溶解度。通過增加如對于化合物4所示的更多復雜的親水基團，溶解度從22％(化合物28)增加至84％(化合物4)。雖然化合物4不帶電荷，但是這是真實的。因而確保，根據本發(fā)明的肽和肽模仿物，盡管它們的疏水性特征，可以被轉變成充分水溶性的形式。
在下文中，陳述了一些術語，其含義將用于本發(fā)明的實施方案，特別是在這里更詳細陳述的那些。雖然這些術語有時稱為定義，但是多種術語的含義不必限制于此。
在優(yōu)選實施方案中，術語“包含”是指包括各自的結構元件，但是所述結構不局限于它。
在優(yōu)選實施方案中，術語“取代的”是指基團或化合物的一個或數個氫原子被不同的原子、原子組、分子或分子組替代。與此有關，將這樣一個原子、原子組、分子和分子組本身稱為取代基或取代。任何取代的先決條件是不超過原子的正?；蟽r，而且所述取代產生穩(wěn)定化合物。通過兩個氫原子的取代，可以產生羰基(C＝O)。優(yōu)選在芳族部分中不存在羰基。
取代基或取代可以優(yōu)選地獨立或以任何組合選自包含羥基、烷氧基、巰基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基、芳氧基、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、疊氮基、氨基、氨基烷基、甲酰氨基、-C(O)、H、?；?、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、三烷基甲硅烷基、磺?；?、砜酰胺和磺酰的組。每個取代基本身可以進一步由一個或數個另外的取代基取代。這特別適用于烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和芳氧基。而且，在這里陳述的任何定義也可以適用于取代基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術語“烷基”指的是包含一至十個碳原子的飽和脂肪族基團或包含二至十二個碳原子和至少一個雙和/或三鍵的單-或多不飽和脂肪族烴基團。術語“烷基”包括支鏈的和直鏈的烷基。優(yōu)選具有一至八個碳原子的直鏈烷基。具有一至六個碳原子的直鏈烷基和具有三至六個碳原子的支鏈烷基是特別優(yōu)選的。應當理解，術語“烷基”包含可以從前綴“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”的組合術語裝配的任何類似物。
例如，術語“烷氧基”或“烷硫基”是指通過氧或硫原子連接的烷基?！巴轷；敝傅氖怯婶驶?C＝O)連接或連接至羰基(C＝O)的烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術語“環(huán)烷基”指的是如上所限定的烷基的環(huán)狀衍生物，其任選是不飽和和/或取代的。飽和的環(huán)烷基是優(yōu)選的，特別是具有三至八個碳原子的那些。特別優(yōu)選的是具有三至六個碳原子的環(huán)烷基基團。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術語“芳基”指的是具有6至14個碳原子芳族基團，其中“取代的芳基”指的是含有一種或多種取代基的芳基。
每一種上面限定基團“烷基”、“環(huán)烷基”、和“芳基”包含各自的鹵化衍生物，其中所述鹵化衍生物可以包含一個或數個鹵素原子。所述鹵化衍生物包含如下文中限定的任何鹵素基團。
在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，術語“鹵素”指的是選自氟、氯、溴、和碘。優(yōu)選的鹵素基團是氟、氯和溴。
在本發(fā)明一個實施方案中，術語“雜芳基”指的是穩(wěn)定的5-至8-元的，優(yōu)選地5-或6-元的單環(huán)或8-至11-元雙環(huán)的芳族雜環(huán)基團，其中每個雜環(huán)可以由碳原子和選自包含氮、氧、和硫的組的1至4個雜原子組成。可以通過產生穩(wěn)定結構的環(huán)的任何原子連接所述雜環(huán)。在本發(fā)明之內的是，優(yōu)選的雜芳基是，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘(naphthridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術語“雜環(huán)基”指的是穩(wěn)定的5-至8-元的，優(yōu)選地5-或6-元的單環(huán)或8-至11-元的雙環(huán)雜環(huán)基團，其可以是飽和的或者不飽和的，但是不是芳族的。每個雜環(huán)包含碳原子和選自包含氮，氧和硫的組的1至4個雜原子。所述雜環(huán)可以由產生穩(wěn)定結構的環(huán)的任何原子連接。在本發(fā)明之內優(yōu)選的雜環(huán)基團包括，例如，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氫吲哚基、吖丁啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、2，5-二氧代-六氫-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-哌啶-4-基、2-氧代-六氫-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-基、3，6-二氧代-哌嗪-2-基、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基胺、二氫-噁唑基、1，2-噻嗪烷(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷(thiadiazinanyl)-1，1-二氧化物、異噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。
當術語“雜環(huán)基”、“雜芳基”和“芳基”與其它表達和術語一起使用時，以上定義還是可適用的。例如，“芳?；敝傅氖沁B接到羰基(C＝O)的苯基或萘基。
每個芳基或雜芳基化合物也包括它的部分或完全氫化的衍生物。例如，喹啉基也可以包括十氫喹啉基和四氫喹啉基，萘基也可以包括氫化的衍生物諸如四氫萘基。
在本發(fā)明之內的是，術語“氮”或“N”和“硫”或“S”包括任何氮的氧化衍生物像硝酮類，硫的N-氧化物像亞砜類、砜類和任何堿性氮的季銨形式像HCl或TFA的鹽。
基團可以是單-、二-、三-、和四-基團。因為這個，多種術語的含義可以稍微改變。例如，如“丙基”所描述的二-基團，不可避免地是指“丙烯”(例如-(CH2)3-)。
表示范圍界限的任何措辭諸如，“1至5”指的是1至5的任何整數，即，1、、3、4和5。換言之，由兩個整數限定的任何范圍包含限定所述定義界限的兩個整數和包含在所述范圍中的任何整數。
本發(fā)明也包含所述化合物原子的全部同位素。同位素是具有相同原子數但是不同質量數的原子。例如，氘和氚是氫的同位素。碳同位素的實施例是11C、13C和14C。
術語“能量上可獲得的構象異構體”指的是屬于超過最低能量構象約20千卡/摩爾窗的化合物的任何構象異構體。與此相關，例如，可以使用Monte Carlo或利用MM2、MM3、或MMFF力場的系統構象搜索，如在分子模型軟件諸如MacroModel_v7.0，Schr_dinger Inc.Portland，Oregon，美國(http://www.schrodinger.com)等所執(zhí)行。
氨基酸對于本領域技術人員是眾所周知的并且由下列事實所限定，一個分子同時含有氨基和羧基?？梢允侵柑烊坏暮头翘烊坏陌被帷嵗铅?、β-、和ω-氨基酸，其中優(yōu)選使用α-氨基酸，更優(yōu)選α-L-氨基酸。在不更詳細地說明氨基酸的情況下(例如“色氨酸”)，是指L-和D-形式。
天然的氨基酸是選自包含甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天門冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、賴氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和組氨酸的組的L-氨基酸。
非天然的氨基酸是非蛋白原的氨基酸，其包括，但不局限于，D-氨基酸類、N-烷基-氨基酸類、高氨基酸類、α，α-雙取代的氨基酸類和脫氫氨基酸類。
氨基酸衍生物是由氨基酸通過修飾N和/或C端產生的化合物。非限制性的實例是羧基到鹽、酯、?；ｋ隆惲u肟酸或酰胺的轉化，和氨基到酰胺類、脲類、硫脲類、硫代酰胺類、磺酰胺類、磷酸酰胺類、硼酸酰胺類或烷基胺類的轉化?；衔锏牟糠?Parts)或部分(moiety)，由氨基酸在C和/或N端的修飾產生，還可以稱為氨基酸單位。而且，所述氨基酸還可以在它們的側鏈衍生化。如果衍生化的氨基酸是其側鏈衍生化一次或數次的氨基酸，則該種類的衍生作用通常在這里具體地表明?？梢赃M行所述側鏈的優(yōu)選衍生作用，特別是其中所述側鏈具有官能團。優(yōu)選的官能團是，例如，氨基、羧基、硫羥基或醇基。
氨基酸類似物是由氨基酸通過由可以模仿它們的其它基團替代氨基和/或羧基而產生的化合物。非限制性實例是硫代酰胺類、脲類、硫脲類、?；ｋ骂悺Ⅴヮ?、烷基胺類、磺酰胺類、磷酸酰胺類、酮類、醇類、硼酸酰胺類、苯并二氮雜_類及其它芳族或非芳族雜環(huán)的結合(對于綜述見M.A.Estiarte，D.H.Rich in Burgers Medicinal Chemistry，6th edition，volume1，part 4，John Wiley & Sons，New York，2002)。
芳族氨基酸是含有芳基或雜芳基基團的氨基酸。非限制性實例是苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯-苯丙氨酸、3-氯-苯丙氨酸、4-氯-苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、高苯丙氨酸、高酪氨酸、高組氨酸、高色氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、呋喃丙氨酸、噻唑丙氨酸、吡啶丙氨酸、四氫異喹啉-2-羧酸、2-氨基茚滿-2-羧酸、聯苯丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸和相應的D-和β-氨基酸類。
疏水性氨基酸是含有疏水性烷基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團的氨基酸。非限制性的實例是亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(iPr)、半胱氨酸(tBu)、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、高亮氨酸、環(huán)己基丙氨酸、環(huán)戊基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、2-甲基-苯丙氨酸、3-甲基-苯丙氨酸、4-甲基-苯丙氨酸、高環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基甘氨酸、正-環(huán)己基甘氨酸、八氫吲哚-2-羧酸和相應的D-和β-氨基酸類。
氨基酸單元的生物結合特征是由各自的氨基酸在與生物分子相互作用期間所顯示的那些結合特征。生物分子尤其是發(fā)揮生物學功能的分子。這樣的生物分子的非限制性實例是蛋白質-或肽-基的受體。
將模仿或仿造氨基酸生物結合特征的基團或單位或部分限定為可以與受體或相互作用伴侶建立的基團，優(yōu)選生物學受體或生物學相互作用伴侶，相互作用相同或類似于所述氨基酸本身。對于這樣基團的選擇，優(yōu)選考慮按照各自氨基酸與生物學受體的最優(yōu)選相互作用的最普遍的那些。例如，氨基酸的羰基的氧原子可以作為氫鍵受體起作用，因此NH質子可以建立相互作用作為氫鍵供體。氨基酸可以經由它們的側鏈另外與受體相互作用。苯丙氨酸和色氨酸可以建立經由亞甲基側鏈或芳族基團的疏水相互作用和經由芳族基團的π-π-相互作用。另外，色氨酸的吲哚基可以經由它的NH基團作為氫鍵供體。原則上，環(huán)己基丙氨酸和正亮氨酸可以經由它們的烷基和/或環(huán)烷基側鏈建立與生物學受體的疏水相互作用。不僅氨基酸的全部側鏈，而且所述側鏈的部分可以建立重要的相互作用。
如果模仿或仿造氨基酸生物結合特征或顯示該特征的基團、單元或部分能夠建立至少一種上述各自氨基酸的相互作用，則該基團或單元可以模仿它的生物結合特征。
如這里所用，關于所述基團的定義，術語“及其各自的衍生物”指的是下列事實，單獨化合物、化合物基團、分子的部分(parts)或部分(moieties)、如各自基團中敘述的基團或化學基團的全部衍生物可以各自作為衍生物存在。
如這里所用，術語“各自并獨立”指的是下列事實，提到的兩個或更多取代基可以如各自段落中所描述而設計。術語“各自并獨立”僅避免不必要的重復并且公開了任一種提到的取代基可以顯示所描述的安排，其中對于每個取代基的安排是獨立進行的或者是獨立存在的并且不受一個或數個其它取代基選擇的影響。
一般在本發(fā)明范圍內的是，對于根據本發(fā)明的單獨化合物特別是對于一般結構描述的取代基，如果不相反表明，也適用于具有相應取代基的全部通式。
如這里所用的間隔基，如果對于單獨情況不相反表明，在優(yōu)選實施方案中是分子量近似1-300的有機基團，其允許不同化學基團之間的共價連接。實例是簡單的基團，像
或更復雜的單元，像
其中R各自并獨立地是，對于每個取代，接近1-300分子量的殘基。優(yōu)選地，R是選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巰基烷基、取代的巰基烷基、羥烷基、取代的羥烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基、氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基、和取代的胍基烷基的組的基團。
間隔基優(yōu)選選自包含下列的組
其中R優(yōu)選是選自包含H、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基的組的基團。
攜帶正凈電荷的肽可以引起組胺釋放(Jasani等.1979 BiochemicalJournal 181623-632)。特別是皮下給藥和/或皮下長效制劑的植入不可以含有這樣的化合物。在經口施用藥物的情況下，所述藥物的吸收是特別重要的。帶電荷分子的吸收通常低于不帶電荷分子在另外相同條件下的吸收。(Veber等.2002 Journal of Medicinal Chemistry 452615-2623)。由于失去根據本發(fā)明的化合物的凈電荷，它們也適于用作口服藥物。
根據本發(fā)明的化合物可以用于藥物的制造，特別是預防和/或治療免疫炎性的和/或另外用于急性炎性疾病和/或局部炎癥的藥物的制造。特別是，下列疾病屬于免疫炎性疾病的組自身免疫疾病、急性炎性疾病、損傷、局部炎癥、感染性休克和出血性休克。在優(yōu)選實施方案中，這些疾病選自由下列疾病組成的組感染性休克，哮喘，腸的炎性疾病(IBD炎性腸病)，天泡瘡，腎小球腎炎，急性呼吸功能不全，腦卒中，心臟梗塞形成，再灌注損傷，神經認知功能障礙，燒傷，眼的炎性疾病諸如葡萄膜炎、年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病，全身疾病的局部表現諸如類風濕性關節(jié)炎，SLE，眼、腦、脈管系統、心、肺、腎、肝、胃腸道、脾、皮膚或其它的器官系統的糖尿病，脈管系統的炎性疾病例如脈管炎、動脈硬化、和中樞神經系統的急性損傷。全部這些疾病和/或臨床特征主要分別從免疫炎性的和炎性的疾病的組獲得，其中這些疾病的炎性響應或者可能是原因或者是其次級反應。
可以用根據本發(fā)明的化合物治療的其它疾病是自身免疫疾病、損傷、休克和燒傷損傷。
根據本發(fā)明的化合物也適于治療自身免疫疾病，因為C5a受體不僅在先天免疫系統的細胞上發(fā)現，而且在例如T-細胞上發(fā)現。另外，抗原呈遞細胞(APCs)，所述細胞具有C5a受體并且由它刺激，釋放一套修飾的細胞因子。例如，這導致T細胞離散分化成Th1或Th2細胞。用這個用C5a抑制-影響淋巴細胞介導的免疫反應影響淋巴細胞和APC的新方面成為可能。這樣一種方法便于難于用另外方式治療的廣譜自身免疫疾病的治療。自身免疫疾病的組包含，例如，下列疾病斑禿、冷凝集素免疫溶血性貧血、溫型抗體免疫溶血性貧血、惡性貧血(比爾默病、艾迪生貧血)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自身免疫腎上腺炎艾迪生病、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、慢性炎性多發(fā)性神經病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體相關的腎小球腎炎)、急性熱病性多神經炎(GBS；多發(fā)性神經根性神經病)、橋本甲狀腺炎、自身免疫性自免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性內耳耳聾(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型類風濕關節(jié)炎、自身免疫性心肌癥、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、紅斑狼瘡、萊姆關節(jié)炎、膠原性疾病、格雷夫斯病、貝赫切特病、局限性回腸炎、類風濕性脊椎炎、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性自身免疫(PGA)綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病(貝-伯-紹病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、口炎性腹瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)、系統性紅斑狼瘡、大動脈炎、暫時性麩質耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風。
脈管炎是一組不同的疾病，其可以用根據本發(fā)明的化合物治療或預防?？梢詫⒚}管炎看作特殊形式的自身免疫疾病。更詳細地脈管炎是脈管的不同的炎性疾病。原發(fā)和繼發(fā)的脈管炎是脈管炎的亞組。原發(fā)脈管炎由在患者中發(fā)現的自身抗體引發(fā)?？梢杂酶鶕景l(fā)明的化合物治療的一種形式的脈管炎是由細胞質抗嗜中性抗體(ANCA)引發(fā)的這種脈管炎。該組包含，例如，韋格納病、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎。例如，繼發(fā)性脈管炎是藥物誘導的脈管炎和脈管炎，其通過疾病像AIDS、乙型或丙型肝炎、或巨細胞病毒感染誘導。
在原發(fā)疾病形成的過程中，可以發(fā)生白色體脈管炎和/或用嗜曙紅細胞的組織滲透(丘-施綜合征)。所述疾病的特征在于，例如，免疫復合物的沉積和補體系統的激活。另外，針對中性粒細胞的自身抗體激活它們，導致反應性氧氣的產生和釋放。這另外導致例如內皮細胞的損傷。中性粒細胞及其它白血球攜帶C5a受體并且可以由C5a的結合激活。C5a是在補體激活過程中釋放的并且是強促炎試劑。
在沒有治療的情況下，韋格納病可以是致命的。大部分患者死于急性肺或腎衰竭。其當前的治療包括用藥物像環(huán)磷酰胺、糖皮質激素、甲氨蝶呤、麥考酚酸鹽、嗎乙、咪唑硫嘌呤或來氟米特的非特異性免疫抑制。這些治療與許多副作用像增加的感染、和白血細胞數減少有關。因此，對于該適應證需要更靶向的治療，并且可以通過用根據本發(fā)明的化合物治療提供。
對于本領域技術人員容易理解的是，在某種術語或一般術語下概述不同的疾病。這些概述沒有限制性，并且每個疾病可以在它自身上觀察到，并且可以用根據本發(fā)明的化合物治療或預防。本領域技術人員應當理解，括號中的術語是同義語或某一疾病的特殊形式。
本發(fā)明也涉及劑型，特別是藥物劑型，其包含至少一種根據本發(fā)明的化合物。通常，藥物活性化合物與其它藥學上可接受的成分相結合，以便保證改善的功效，像改善的輸送、貨架壽命、隨時間的釋放行為等。對于本領域技術人員，已知多種這樣的適當劑型。其中，這樣的劑型成分是惰性稀釋劑、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉、淀粉、藻酸鹽、明膠、硬脂酸鎂和滑石。可以增加某些成分，以便允許藥物活性化合物的延遲釋放。各自的實例是單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。對于口服施用，特別使用硬質明膠膠囊，其中用碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合藥物活性成分。對于軟質明膠膠囊，例如用油劑(花生油、液體石蠟、橄欖油)混合所述藥物活性化合物。對于水溶液中的施用，可以特別將藥物活性成分與下列組分混合羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，烯化氧和脂肪酸的聚合物產品，至于實例為聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。為了防腐，可以使用不同的添加劑。各自的實例是乙基或正-丙基-對-羥基苯甲酸酯。
為了允許特別的給藥路線，使用某些劑型。根據本發(fā)明化合物的給藥路線實例是經口的、皮下的、靜脈內的、局部的、肌肉內的、直腸的和吸入給藥。根據本發(fā)明的化合物可以作為藥物可接受的鹽存在。
現在通過參考下列附圖和實例進一步說明本發(fā)明，由此可以得到進一步的優(yōu)勢、特征和實施方案。


圖1顯示一個直方圖，表明和單獨載體給藥對比，化合物149給藥時，與免疫復合物介導的腹膜炎有關的中性粒細胞，表示為多形核的細胞/域的平均數量。
圖2顯示一個直方圖，表明分別在化合物149的給藥和單獨載體給藥時，大鼠中C5a-誘導的中性粒細胞減少癥，表示為隨時間的中性粒細胞的百分數。
實施例 實施例1材料和方法 通過下列實施例進一步說明材料和方法以及一般方法 溶劑 將溶劑以指定的品質使用，而不進一步純化。
乙腈(梯度等級，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，Merck Eurolab)；二乙醚(用于合成，Merck Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，Merck Eurolab)；二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，Merck Eurolab)。
水Milli-Q Plus，Millipore，脫鹽的。
試劑 使用的試劑購自Advanced ChemTech(Bamberg，德國)，Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德國)，Bachem(Heidelberg，德國)，J.T.Baker(Phillipsburg，美國)，Lancaster(Mühlheim/Main，德國)，MerckEurolab(Darmstadt，德國)，Neosystem(Strassburg，法國)，Novabiochem(Bad Soden，德國，from 2003 on Merck Biosciences，達姆施塔特，德國)和Acros(Geel，比利時，分裝Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德國)，Peptech(Cambridge，MA，美國)，Synthetech(Albany，OR，美國)，Pharmacore(High Point，NC，美國)，Anaspec(San Jose，CA，美國)并且以指定品質使用，而不進一步純化。
市場上可買到的用于N-端修飾的非天然氨基酸或羧酸是根據標準規(guī)程制備的。例如，Fmoc-順-Hyp-OH是通過h-順-Hyp-OH與Fmoc OSu的反應制備的[Paquet等.1982 Canadian Journal of Chemistry 60976-980A]。Fmoc-Phe(4-STrt-脒基)-OH是根據文獻中描述的方法合成的[Pearson等.1996 Journal ofMedicinal Chemistry 391372-1382]。側鏈修飾的半胱氨酸衍生物是通過Fmoc半胱氨酸-OH與烷基鹵化物的烷基化制備的。
如果沒有不同說明，將濃度給定為體積百分比。
RP-HPLC-MS分析 對于分析色譜法，使用Hewlett Packard 1100-system(脫氣裝置G1322A，四元泵G1311A，自動樣品轉換器G1313A，柱加熱器G 1316A，可變的UV檢測器G1314A)連同ESI-MS(Finnigan LCQ離子阱質譜儀)。將所述系統用“navigator ver.1，1sp1”軟件(Finnigan)控制。將氦氣用作離子阱中的沖擊氣體。對于色譜分離，在30℃和0.3ml/min的流動對于全部色譜利用線性梯度(5-95％B達25min，線性的，A水中的0.05％TFA和BCH3CN中的0.05％TFA)使用RP-18-柱(Vydac 218 TP5215，2.1×150mm，5μm，C18，300 A具有預柱(Merck))。UV檢測是在λ＝220nm。將保留時間(Rt)以十進制指示(例如1.9min＝1min 54s)并且指的是質譜儀中的檢測。注入和UV檢測的死時間(HPLC)是1.65min，并且在UV檢測和質量檢測之間的死時間是0.21min。質譜儀的準確度大約是±0.2amu。
經由HPLC/MS的分析通過5μl的注入進行，利用9.5min內從95∶5至5∶95的線性梯度(A水中的0.05％TFA和B乙腈中的0.05％TFA)，RP來自公司Phenomenex，(Typ Luna C-18，3μm，50×2.00mm，流動0.3ml，在室溫HPLC)；質譜儀ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(都是離子阱)，ESI電離，氦氣用作離子阱中的沖擊氣體。將Excalibur版本1.3和/或1.2用作軟件。將保留時間(Rt)以十進制指示(例如1.9min＝1min 54s)。
制備的HPLC 制備的PLC分離利用Vydac R18-RP柱用下列柱溶劑進行0.05％H2O中的FA和BCH3CN中的0.05％TFA 表1縮寫 AAV 一般程序 Ac乙酰基 Acm 乙酰氨基甲基 Ac乙?；? d 雙峰 DCM二氯甲烷 DIC二異丙基碳二亞胺 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMEM Dulbecco改性的eagle培養(yǎng)基 DMSO 二甲基亞砜 eq.當量 Fig. 圖 Fmoc 9-芴基甲氧基羰基 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 HEPES N-2-2-羥乙基-1-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜 m 多重峰 Me 甲基 min分鐘 ml 毫升 NMIN-甲基咪唑 NMPN-甲基吡咯烷酮 NMR核磁共振 Ph 苯基 s 單峰 tBu叔丁基 THF四氫呋喃 TFA三氟乙酸 表2對于蛋白原的氨基酸，使用3-字母編碼 表3對于非蛋白原的氨基酸，使用3-字母編碼，其中第一個字母表示C-α-原子的立體化學。大寫的第一個字母代表L-形式，小寫的第一個字母代表相應氨基酸的D-形式。
將化合物的活性基于下列慣例分類 IC50＜5nM A 5nM＜IC50≤10nMB 10nM＜IC50≤20nM C 20nM＜IC50≤50nM D 50nM＜IC50≤200nM E 200nM＜IC50≤2000nMF 2000nM＜IC50 G 一般程序(AAV)1直鏈肽的合成 利用Fmoc-tBu-策略在分批模式中合成直鏈肽。所述合成或者在聚丙烯注射器中人工進行或者經由自動合成儀(Syro from Multisyntech，Wittenor Sophas from Zinsser，Frankfurt)進行。
為了制備攜帶C端羧酸的肽，將C端氨基酸或者結合到三苯甲基氯樹脂(大約200mg樹脂；反應性基團的裝填大約1.5mmol/g；用0.8eq.Fmoc-氨基酸和3.0eq.DIPEA在CH2Cl2中偶聯2h；第一氨基酸的裝填大約0.2-0.4mmol/g)或者結合到Wang樹脂(200-500mg樹脂；反應性基團的裝填大約0.6mmol/g；用4eq.Fmoc-氨基酸，4eq.DIC和3eq.NMI在DMF中偶聯3h；第一氨基酸的裝填大約0.2-0.6mmol/g)。
為了制備攜帶C端羧基酰胺的肽，將第一氨基酸經由Fmoc-Rink酰胺樹脂的Fmoc去保護結合到所述樹脂(大約200mg樹脂；用20％哌啶在DMF中Fmoc去保護20min)并隨后偶聯Fmoc氨基酸(用5eq.Fmoc氨基酸；5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反應30-60min，重復一次或數次)。
根據需要，在偶聯第一個氨基酸以后，通過由Fmoc去保護和相應的Fmoc氨基酸或羧酸的偶聯組成的步驟的重復順序進行肽的合成。為了Fmoc去保護，將所述樹脂與20％哌啶在DMF中反應20 min。氨基酸的偶聯經由與5eq.氨基酸、5eq.HBTU和15eq.DIPEA在DMF中反應30-60min，重復一次或多次來進行。為了引入N端乙?；瑢⒔Y合到所述樹脂的N端游離肽用DMF中的10％乙酸酐和20％DIPEA的溶液溫育20min。
為了將肽從樹脂裂解和側鏈保護基的裂解，加入95％TFA、2.5％H2O、2.5％TIPS的混合物或類似溶液。最后，利用旋轉蒸發(fā)器蒸發(fā)TFA或者通過在0℃加入甲基-叔丁基-醚沉淀所述肽并通過殘留溶液的離心或傾析而離析。為了將最終形成的TFA-鹽轉化成相應的HCl-鹽，將所述肽溶解在2N的HCl和MeCN中并凍干。
具有C端羧基酰胺的肽是經由HPLC直接純化的。在AAV2之后，將作為粗產物的攜帶C端羧酸的肽環(huán)化。
一般程序(AAV)2攜帶C端羧酸的肽的環(huán)化 為了環(huán)化，將大約80mg按照AAV1合成的直鏈肽溶解在5ml的DMF和5ml CH2Cl2中。隨后，通過加入N-乙基嗎啉接著是1eq.的HOBt連同10eq.的DIC將pH調節(jié)到大約8。在室溫下攪拌2-16h之后，將溶劑蒸發(fā)并且經由HPLC純化粗產物。
一般程序(AAV)3樹脂結合的含有游離N端的肽的還原烷基化 將按照AAV1合成的具有游離N-端的直鏈肽在從所述樹脂裂解以前用10eq.相應的醛在THF中的5％乙酸和5％三甲基原甲酸酯中溫育。在大約4h后，將得到的亞胺用5eq.的氰基硼氫化鈉還原過夜。
在從所述樹脂裂解按照AAV1合成的肽之后，按照AAV2將粗產物環(huán)化。通常，由于經由次級N端胺的環(huán)化，觀察到不想要的副產物?？梢酝ㄟ^HPLC容易地將該副產物除去。
實施例2Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe](1)的合成 在按照AAV1的直鏈肽合成、按照AAV2的環(huán)化、和隨后經由HPLC的純化之后，獲得了50.9mg作為白色固體的所需產物Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]。
MS(ESI)m/z＝888.3[(M+H)+]. 實施例3Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)的合成 按照AAV 1獲得直鏈肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-OH并且按照AAV2環(huán)化。由于相比于醇類，胺類的更高親核性，通過將游離Hyp-OH基團與C端羧酸偶聯，沒有觀察到副產物，以及所需的環(huán)化產物。獲得的粗產物經由HPLC的純化產生26.9mg所需的白色固體Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe](2)。
MS(ESI)m/z＝903.5[(M+H)+]. 實施例4Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](56)的合成 按照AAV1獲得樹脂結合的肽H-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲基-樹脂并隨后將其用苯甲醛在還原的烷基化條件下溫育。按照AAV2的環(huán)化以及隨后的經由HPLC的純化產生0.9mg作為白色固體的所需產物56。
MS(ESI)m/z＝753.4[(M+H)+]. 實施例5HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](3)的合成 按照AAV1獲得直鏈的肽H-Aoa-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH。將它溶解在24ml的1∶1的MeCN/乙酸鈉緩沖液(0.2M，pH＝4)中并用58mg(10eq.)D-葡萄糖溫育。攪拌5天之后，加入2.4ml丙酮用于猝滅未轉化氨基氧乙酸-肽，并且在5min后蒸發(fā)所述溶劑。將獲得的粗產物經由HPLC純化，并隨后按照AAV2環(huán)化。粗產物經由HPLC的純化產生1.9mg所需的白色固體3。
MS(ESI)m/z＝1 046.5[(M+H)+]. 實施例62-乙酰氨基-1-甲基-葡糖苷酸基-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](4)的合成 將按照AAV1獲得的樹脂結合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-三苯甲基-樹脂與39.8mg(2.0eq.)2-乙酰氨基-1-甲基-葡糖醛酸(Sch_mann等.2003 European Journal of Organic Chemistry351-358)、60.8mg(2.0eq.)HATU和105.7μl(10eq.)2，4，6-可力丁(collidine)在1.6ml DMF中溫育。在攪拌1.5h之后，將所述樹脂用DMF(5x)、MeOH(5x)和CH2Cl2(3x)洗滌并利用95％TFA、2.5％H2O和2.5％TIPS將所述肽從樹脂裂解。按照AAV2的環(huán)化，以及HPLC的純化產生29.0mg作為白色固體的所需產物4。
MS(ESI)m/z＝1043.0[(M+H)+]. 實施例7 Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle](5)的合成 將按照AAV1獲得的直鏈肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH按照AAV2環(huán)化并經由HPLC純化得到的環(huán)狀肽Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。將35.4μl(40eq.)2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸在40℃用50.3μl(120eq.)亞硫酰氯溫育15min。在溶劑的蒸發(fā)之后，加入78.8ml(80eq.)DIPEA、1ml CH2Cl2和5.0mg化合物Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。將攪拌在室溫下繼續(xù)3并且經由HPLC進行純化，產生1.6mg的所需白色固體5。
MS(ESI)m/z＝1029.6[(M+H)+]. 實施例8Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle](6)的合成 按照AAV1合成直鏈肽Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH，按照AAV2環(huán)化，并經由HPLC純化得到的環(huán)狀肽Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]。隨后，將5.0mg的肽與26.1mg 4-異氰酸根合甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)和1.88μl(2.0eq.)DIPEA在0.3ml MeCN溫育。在40℃攪拌3天后，蒸發(fā)溶劑并且經由HPLC純化得到的粗產物。獲得0.22mg的所需白色固體6。
MS(ESI)m/z＝986.5[(M+H)+]。
實施例9Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)](7)的合成 按照AAV 1合成直鏈肽Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Orn-OH，按照AAV2環(huán)化，并且經由HPLC純化得到的環(huán)狀肽Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Orn]。隨后，將2.6mg的肽用22.6mg(30 eq.)2-(甲基甲硫基)-2-咪唑啉-碘化氫和29.7μl(60eq.)DIPEA在260μl MeOH中溫育。在50℃攪拌2天后，蒸發(fā)溶劑并且將得到的粗產物經由HPLC純化。獲得0.86mg所需白色固體7。
MS(ESI)m/z＝922.8[(M+H)+]. 實施例10Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle](41)的合成 將含有3-苯基丙酸作為N端羧酸的肽Ph-CH2-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH按照AAV1合成。按照AAV2環(huán)化直鏈的肽，并將粗產物經由HPLC純化。獲得3.13mg所需白色固體41。
MS(ESI)m/z＝796.5[(M+H)+]. 實施例11酶釋放測定中IC50值的確定 測定程序由K_hl(K_hl 1997 The Anaphylatoxins.InDodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，ComplementA Practical Approach.Oxford，pp.135-163)描述。將表達人C5aR(CD88)的來自大鼠的嗜堿白血病細胞(RBL)培養(yǎng)在含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM谷胺酰胺的DMEM(培養(yǎng)基的全部組分來自Biochrome，柏林)中以在37℃和10％CO2融合。下列說明指的是具有75cm2面積的單細胞培養(yǎng)燒瓶。將培養(yǎng)基從細胞傾析。將細胞用10ml PBS(Dulbecco’s PBS，Biochrome)洗滌并隨后用3ml CellDissociation Solution(CDS，Sigma)覆蓋。將細胞在室溫下溫育1min。隨后，除去CDS并將所述細胞在37℃進一步溫育10-15min用于離解。在測定中，使用20μl含有待測化合物的溶液。該溶液不應當含有超過2.8％的DMSO。對于稀釋過程，將化合物在1/3或1/2步驟中稀釋。向20μl化合物溶液加入75μl的RBL-細胞，將其處理如下在離解之后，將細胞分離并在37℃溫熱在10ml HAG-CM(20mM HEPES；125mM NaCl，5mMKCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，0,5mM葡萄糖，0,25％BSA.HEPES-制備2.3g/l HEPES-鹽+2.66g/l HEPES酸)中。將細胞計數并離心(200×g，10min)。將細胞塊重懸在預熱的HAG-CM(即含有鈣和鎂的Hepes-緩沖液NaCl-葡萄糖-溶液)中，并將細胞密度調節(jié)到2×106細胞/ml。將細胞在37℃溫育5min。每ml細胞懸浮液加入27μl松胞菌素B-溶液(在DMSO中的100μg/ml，Sigma)。將所述細胞在37℃溫育另外3min。將75μl細胞懸浮液加入到20μl化合物溶液，產生每孔95μl的體積。在細胞溫育在37℃溫育10min后，加入每孔10μl的hrC5a(HAG-CM中10.5nM，Sigma)。將細胞在37℃溫育另外5min。然后將mtp轉移到冰中并且在4℃以1200×g離心3min。將75μl懸浮液加入到100μl底物溶液(42.5mM乙酸鈉中的2.7mg/ml p-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma)，pH 4.5)中。將mtp在37℃溫育另外60min。每孔加入75μl 0.4 M甘氨酸pH 10.4。將mtp轉移到閱讀器中并在405nm測量吸光度。按照方程y＝((A-D)/(1+(x/C)B))+D獲得IC50-值。
IC50-值測定的結果表示在表4中。
表4根據本發(fā)明選擇的化合物的拮抗活性數據。
實施例12酶釋放檢驗中EC50-值的測定 根據實施例11中給出的程序進行EC50-值的測定，不同之處在于30μl的試驗化合物需要與75μl的實施例11中提到的細胞懸浮液混合。不需要預溫育也不需要加入C5a用于刺激酶釋放。測試化合物的結果表示在表5中。
表5根據本發(fā)明選擇的化合物的激動活性數據 實施例13選擇的C5aR-拮抗劑的溶解度測定 化合物的溶解度通過下列程序確定將DMSO中的20μl的10mM儲備溶液在980μl所選緩沖體系中稀釋。在室溫在振蕩器中溫育24h并在11,000rpm離心之后除去上清液，并且測量上清液的UV-吸收并與溶解在60％MeOH中的對照樣品的吸收相關，所述對照樣品用作溶解度計算的參比。隨后將選擇的緩沖體系和對照體系中顯示類似溶解度的化合物用于測試最大溶解度。因此，將所述化合物以10mg/ml懸浮在選擇的溶劑體系中。24h后通過離心除去不溶的部分。測量上清液的UV-吸收并和60％MeOH中的化合物參比溶液對比。根據本發(fā)明的一些化合物的溶解度表示在表6中。
表6一些選擇的肽的溶解度 實施例14基于拮抗劑的藥效團模型的開發(fā) 在化合物40中用丙氨酸(39)交換精氨酸強調了該位置側鏈對于所述肽的抑制活性的重要性。用正電荷的氨基酸賴氨酸(22)替換精氨酸意外導致IC50值的增加(從20nM至8700nM)。這意味著單獨的正電荷不負責所述拮抗活性。4-氨基苯丙氨酸(Paf)引入到C端位置(14)產生30nM的IC50值。有趣的是，和Lys中的氨基對比，Paf中的氨基對于Cα-原子具有類似的距離。用不帶電荷的非常疏水性的苯丙氨酸交換化合物40中精氨酸產生化合物1，其意外地顯示與化合物40類似的IC50值(23 nM)。這顯然顯示，不是Arg或Paf側鏈的正電荷負責與C5aR的重要相互作用，而是Paf、Phe或Arg的脂肪族側鏈的疏水性部分負責。可以用其它的，疏水性部分，代替精氨酸，和40對比沒有顯著的活性損失。這些類型取代的實例表示在化合物1、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38中。
用Ala、N-Me-Ala、或D-Ala在40中交換其它氨基酸表明下列氨基酸的側鏈對于拮抗活性是重要的Phe、cha、Trp。
基于這些和另外的肽的結構-活性關系開發(fā)了藥效團模型。對于活性重要的殘基(兩個疏水性和兩個芳族基團)的距離由下列方法提出 基于化合物28的分子動態(tài)模擬開發(fā)藥效團模型(持續(xù)2 ns增加2 fs)。利用AMBER 94-力場和水-模型(TIP3)在周期框架工作下進行模擬。來自軌跡的最后納秒快照的靜態(tài)分析(1000結構)給出質量中心的藥效團基團之間的距離(見下文)。
分子動態(tài)模擬的起始結構是基于用七個環(huán)狀肽的系綜動態(tài)計算。所述肽是高度活性的(更低納摩爾范圍中的IC50)并且當相互對比時具有結構限制性質。
實施例15TC-7基的檢測系統中的AB-滲透性的測量 將篩選的化合物從100％DMSO中的10mM儲備溶液稀釋成HBSS-MES(5mM，pH 6.5)中的50μM溶液。將14C-甘露糖醇(大約4μM)加入到所述樣品。將溶液離心并將上清液加入到TC-7細胞培養(yǎng)物(傳代15，在24孔transwell板中)的頂側至最終DMSO-濃度為1％。將HBSS-HEPES(5mM，pH 7.4)放置在底部側面(basolateral side)。將細胞在37℃溫育120min。用甘露糖醇測試TC-7細胞層的完整性顯示滲透性(Papp)＜2.5 10-6cm/s。滲透性Papp[cm/s]由方程(VRXCR120)/(ΔtxAx(CD，mid-CR，mid))導出，其中VR是接收室的體積，CR120是120min后在接收室中的測試物品的濃度，Δt為溫育時間，A是TC-7細胞層的面積，CD，mid是供體室中測試物品的中點濃度以及CR，mid是接收室中測試物品的濃度。
實施例16Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(51)的合成 根據AAV1制備所述肽。通過反相HPLC的純化產生10.0mg作為白色固體的51。
MS(ESI)m/z＝904.5[(M+H)+]. 實施例17Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(52)的合成 根據AAV1制備所述肽。通過反相HPLC的純化產生10.5mg作為白色固體的52。
MS(ESI)m/z＝907.5[(M+H)+]. 實施例18Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph(72)的合成 將200mg溴-(4-甲氧苯基)甲基聚苯乙烯樹脂用5ml的THF中50體積％苯乙胺溶液在室溫溫育18h。將樹脂洗滌(DMF；3×5.0ml，MeOH；3×5.0ml，DCM；3×5.0ml)并將所述肽根據AAV1制備。通過反相HPLC的純化產生4.1mg作為白色固體的72。
MS(ESI)m/z＝861.8[(M+H)+]. 實施例19Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me(95)的合成 將4.5g 4-(4-甲酰-3-甲氧基-苯氧基)-丁基-酸-聚苯乙烯樹脂在THF中溶脹15min。將所述樹脂濾去并且加入3.04g(10eq.)鹽酸甲胺、2.7ml乙酸、2.7ml三甲基原甲酸酯和90ml THF的混合物并輕輕攪拌。一小時后，加入45ml DMF中的2.83g(10 eq.)氰基硼氫酸鈉(sodiumcyanoborhydride)。將所述混合物攪拌過夜，將樹脂濾去并用DMF(5×)，MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗滌。利用968mg(5 eq.)Fmoc-Phe-OH、950mg(5eq.)HATU和3.75ml DIPEA在10ml DMF中將氨基酸偶聯進行兩小時。將樹脂濾去并用DMF(5×)，MeOH(5×)和CH2Cl2(5×)洗滌。進一步使用200mg獲得的樹脂。根據AAV1制備所述肽。通過反相HPLC的純化產生10.0mg作為白色固體的95。
MS(ESI)m/z＝921.6[(M+H)+]. 實施例20CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2(96)的合成 根據AAV1制備所述肽。將CH3-SO2-Cl用作N端“氨基酸”。通過反相HPLC的純化產生5.5mg作為白色固體的96。
MS(ESI)m/z＝943.9[(M+H)+]. 實施例21H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(128)的合成 根據AAV1制備樹脂結合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺。將DMF中的二苯基甲基異氰酸酯(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)與N端氨基反應兩小時。用95％TFA、2.5％水和2.5％TIPS從所述樹脂的裂解和隨后用反相HPLC的純化產生0.92 mg作為白色固體的128。
MS(ESI)m/z＝922.8[(M+H)+]. 實施例22(-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(130)的合成 根據AAV1合成樹脂結合的肽H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺樹脂。將所述肽用二琥珀酰亞胺碳酸酯(3eq.)和DIPEA(3eq.)在DMF中溫育三小時。之后加入另外3當量的DIPEA并將反應在室溫進行五小時。用95％TFA、2.5％水、和2.5％TIPS從所述樹脂裂解并隨后通過反相HPLC純化，產生3.8mg作為白色固體的130。
MS(ESI)m/z＝962.9[(M+H)+]. 實施例23(-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(133)的合成 根據AAV1合成樹脂結合的肽H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-酰胺樹脂。其后，將DMF中的琥珀酸酐(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)用N端氨基溫育兩小時。將樹脂濾去并用DMF(5×)、MeOH(5×)、和CH2Cl2(5×)洗滌。最終，將所述樹脂用DMF中的HBTU(5 eq.)和DIPEA(10 eq.)溫育一天。用95％TFA、2.5％水和2.5％TIPS從所述樹脂的裂解和隨后用反相HPLC的純化產生0.47mg作為白色固體的133。
MS(ESI)m/z＝961.9[(M+H)+]. 實施例24FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(142)的合成 根據AAV1制備所述肽，其中將氟乙酸用作N端氨基酸。通過反相HPLC的純化產生0.9mg作為白色固體的142。
MS(ESI)m/z＝939.8[(M+H)+]. 實施例25Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(143)的合成 根據AAV1制備所述肽。通過反相HPLC的純化產生10.0mg作為白色固體的51。將5.0mg的肽溶解在THF中并加入1ml乙醛。在加入100mg(聚苯乙烯甲基)三甲基-氰基硼氫化銨(ammoniumcyanoborhydride)(3mmol/g)之后，將懸浮液在室溫攪拌12h。濾去樹脂并將混合物蒸發(fā)至干燥。通過反相HPLC的純化產生1.2mg的143。
MS(ESI)m/z＝960.9[(M+H)+]. 實施例26Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2(144)的合成 根據AAV1進行樹脂結合的肽H-Pro-cha-Trp-Phe-Rink-酰胺樹脂。將游離的氨基用4ml DCM中的0.4M溴乙酸酐溶液溫育(2×15min)。將樹脂洗滌(DMF；3×5.0ml，MeOH；3×5.0ml，DCM；3×5.0ml)并然后在4ml的5 M正丁胺溶液中溫育2×30min。在洗滌樹脂(DMF；3×5.0ml，MeOH；3×5.0ml，DCM；3×5.0ml)后，根據AAV1進行殘余肽的合成。
實施例27Ac-Phe-Arg(CH2CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(150)的合成 根據AAV 1的肽合成產生700mg的Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2(62)作為粗產物。將15mg的62(0.016mmol)用1ml MeCN中的39.7mg(10eq.)2-甲硫基-2-咪唑啉-碘酸和55.4μl(20eq.)DIPEA在40℃溫育24h。在真空下除去溶劑，并用HPLC純化產物。用1ml的0.1 N HCl和0.5mlMeCN冷凍干燥產生0.7mg作為白色固體的150。
MS(ESI)m/z＝960.9[(M+H)+]. 實施例28化合物149在免疫復合物介導的腹膜炎模型中的功效 免疫復合物介導的腹膜炎類似免疫復合物相關疾病像脈管炎、腎炎、關節(jié)炎、和農夫病(farmer’s disease)的病理性狀況。相關的動物模型由Heller等(1999 Journal of Immunology 163985-994)描述并且在抗原的i.v.給藥和抗體的i.p.給藥之后利用免疫復合物的促炎效應。
將BALB/c小鼠(6-8周齡)用化合物149 i.v處理(200μl載體中1mg/kg體重)15min，之后啟動相反的被動Arthus反應。通過OVA(200μl PBS中的20mg/kg i.v.)和多克隆的抗-OVA Ab(兔；800μg/Maus i.p)的給藥誘導Arthus反應。在6h后，用2ml PBS 0.1％BSA進行腹腔灌洗(peritoenallavage)。將收集的PE-細胞用DIFF-Quick染色。對于中性粒細胞的存在，分析至少20個可見區(qū)域(100×放大率)。
圖1顯示通過用149治療的促炎細胞進入腹膜的流入的減少。
實施例29化合物149在C5a誘導的中性粒細胞減少癥模型中的功效 C5a誘導的中性粒細胞減少癥是休克誘導疾病(例如感染性休克)的模型，其中C5a的系統角色(中性粒細胞減少癥，血壓降低)起重要作用。循環(huán)系統中的中性粒細胞減少的原因是由于C5a刺激的它們對于脈管壁的結合。中性粒細胞募集的這些過程在許多其它疾病如再灌注損傷中起重要作用。該模型也由Short等(1999 British Journal of Pharmacology 125551-554)描述。
將雌性Wistar大鼠用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(12mg/kg)i.p.處理。將導管引入在頸靜脈中并將動物進行下列程序 1.將大鼠用載體或根據本發(fā)明的化合物像化合物149經由i.v.輸注處理。在化合物處理之前一分鐘取血樣。
2.化合物輸注后10min，將大鼠用2μg/kg hr C5ai.v.處理(經過1min，2μg/kg)。
在C5a給藥之前和之后即刻取血樣。
3.將來自頸靜脈的鋰-肝素小瓶中的血樣(大約0.2ml)用于白細胞分類計數。
白細胞數 用血液細胞計數器測量白細胞數。
白細胞分類計數 從肝素化血樣制備血液涂片。在用甲醇染色之前將每個樣品脫水。在固定之后，將樣品用May Grünwald染色，染色5min。這之后是用蒸餾水(aqua dest.)的洗滌步驟。隨后，將Giemsa染色進行2min并再次洗滌樣品。
將白細胞分類計數確定為中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、淋巴細胞和單核細胞的總數為100個細胞。然后計算中性粒細胞關于全部白細胞的百分比。
結果表示在圖2中并且清楚顯示，化合物149的給藥顯著減少C5a-誘導的中性粒細胞減少癥。因此在該炎性模型中實現預定的抗炎性效果。
實施例30具有不同C端氨基酸的肽的活性比較 描述在實施例11中的檢驗體系用于測量化合物10和40的活性 注意，當帶電荷的精氨酸(活性類別C；＜＝20nM)由無電荷的瓜氨酸(活性類別F；＞200nM)替代時，活性下降。
Arg中的胍基和Cit中的脲基是具有類似空間填充性質的生物電子等排體。該事實指出正電荷是如何重要的，其已經描述在國際專利申請WO03/033528中。而且，該實施例表明單獨的殘基尺寸不是預測活性的適當判據。
另一方面是下列事實，在生理條件下瓜氨酸是無電荷的，但是相當極性的，即使極性不如帶電荷的胍。這成為清楚的，當計算不同氨基酸的logP-值時，如下所示
所述logP-值反映正辛醇和水之間的化合物分配系數。更極性的化合物顯示更低的logP-值。以上顯示的全部logP-值是用程序Chemdraw(Cambridge Soft，劍橋，英國)計算的。
由于當極性胍基由中等極性的脲基取代時的巨大活性損失，本領域技術人員將不在該位置使用甚至更不極性的基團，因為更少的殘留活性將是可預期的。
在上述說明書、權利要求或附圖中公開的本發(fā)明特征獨立或以任何組合對于本發(fā)明在它的多種實施方案中的實施可以是必要的。
權利要求
1.一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑，具有下列結構
其中
X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、取代的?；?、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組，
X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，
X3和X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組，
X5是模仿環(huán)己基丙氨酸或高亮氨酸單元的生物結合特征的基團，
X6是模仿色氨酸單元的生物結合特征的基團，
X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，
在X3和X7之間形成化學鍵，并且
式(I)中的線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
2.根據權利要求1的化合物，其特征在于X3和X7各自是氨基酸、氨基酸類似物或氨基酸衍生物，其中在X3和X7的至少一個部分參與下在X3和X7之間形成化學鍵，并且X3和X7的部分各自并獨立選自包含所述氨基酸的C端、N端和各自側鏈的組。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中
X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基和取代的芳基的組；
X2和X6各自并獨立是芳族氨基酸，其衍生物或類似物；
X5和X7各自并獨立是疏水性氨基酸，其衍生物或類似物。
4.根據權利要求1至3的一項的化合物，其中X2、X5、X6和X7各自并獨立具有下列結構
其中
X是C(R4)或N，
R1是任選存在的，并且如果R1存在則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組；
R2是任選存在的，并且如果R2存在則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞S＝O、＞C＝NH、＞C＝N-CN、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團；
R4是基團，其中所述基團選自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的組；
結構(III)與分子X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X3的部分的結合，優(yōu)選經由R1和R2進行；
各自并獨立地對于X2和對于X6，R3是基團，其中所述基團包括芳族基團并且選自包含芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基；和
各自并獨立地對于X5和對于X7，R3是基團，其中所述基團包括脂肪族或芳族基團并且優(yōu)選選自包含烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。
5.根據權利要求4的化合物，其特征在于在R3和R4參與下形成環(huán)。
6.根據權利要求4或5的化合物，其特征在于，各自并獨立地對于X2和對于X6，R3選自包含苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、1，1-二苯甲基、取代的1，1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基、和取代的吲哚基甲基的組。
7.根據權利要求4至6任一項的化合物，其特征在于各自并獨立地對于X5和對于X7，R3選自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、取代的C5-C7-環(huán)烷基、C5-C7-環(huán)烷基甲基、取代的C5-C7-環(huán)烷基甲基、環(huán)烷基乙基、取代的環(huán)烷基乙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
8.根據權利要求1至7任一項的化合物，特征在于X1選自包含H、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺?；?、2，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-羰基和甲基-磺酰基的組。
9.根據權利要求1至8任一項的化合物，其中X2是氨基酸的衍生物，其選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自的衍生物的組；
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；
X6是氨基酸的衍生物，其選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；
X5是氨基酸的衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；和
X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的組。
10.根據權利要求1至9任一項的化合物，其中X1和/或X4包含一個或多個改善水溶性的基團，其中所述水溶性改善基團選自包含羥基、酮類、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的組。
11.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，所述化合物具有下列結構
其中X1-X3和X5-X7如權利要求1至10的任一項所限定并且其中
X4是環(huán)狀或非環(huán)狀的氨基酸，其中所述環(huán)狀氨基酸選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-碳酸、四氫異喹啉-1-碳酸、八氫吲哚-2-碳酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、順-Hyp和反-Hyp的組，并且所述非環(huán)狀氨基酸選自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自的衍生物和其各自的類似物的組；并且
式(I)中的線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
12.根據權利要求11的化合物，其特征在于由X4表示的氨基酸優(yōu)選選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-碳酸、四氫異喹啉-1-碳酸、八氫吲哚-2-碳酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-碳酸、4-苯基-吡咯烷-2-碳酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的組。
13.根據權利要求11至12任一項的化合物，其中
X2是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自的衍生物的組；
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；
X6是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；
X5是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自的衍生物的組；和
X7是氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自的衍生物的組。
14.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，所述化合物具有下列結構
其中X1-X2和X4-X7如權利要求1至13的任一項中所限定，并且其中
X3具有下列結構
其中
X是C(R4)或N，
R1是任選存在的并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組；
R2是任選存在的，并且如果R2存在，則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團；
R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的組；
結構(IV)與部分X2和X4的結合優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生；
R3是一個基團，其中所述基團選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基的組；
Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是選自包含-N(YB)-、-O-、-S-、-S-S-、-CO-、-C＝N-O-、CO-N(YB)-和
其中YB、YB1和YB2各自并獨立地選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組。
15.根據權利要求14的化合物，其特征在于
R3是一個基團，其中所述基團選自包含甲基、乙基、丙基、丁基、芐基和
的組；
Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是一個基團，其中所述基團選自包含-N(YB)-、-O-、-S-和-S-S-的組，并且YB優(yōu)選如權利要求14中所限定。
16.權利要求14至15任一項的化合物，其中
X2是選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸的衍生物；
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；
X6是選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-碳酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸的衍生物；
X5是選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-碳酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物；和
X7是選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物。
17.根據在前權利要求任一項的化合物，其特征在于X3是選自包含α-氨基甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鳥氨酸、賴氨酸、高賴氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的組的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在側鏈修飾的。
18.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，優(yōu)選根據任一項在前權利要求，具有下列結構
其中
A選自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH?；蚈H的組，
B選自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(雜芳基)、取代的CH2(芳基)、芳基、取代的芳基和雜芳基的組，
C1和C2各自并獨立選自包含烷基和取代的烷基的組，其中可以在C1和
C2之間任選形成鍵，
D選自包含烷基、環(huán)烷基、CH2(環(huán)烷基)、CH2CH2(環(huán)烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的組，
E選自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(雜芳基)的組，
F選自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的組，
Z1選自包含具有n＝1、2、3、4的(CH2)nNH，(CH2)3O，(CH2)2O，(CH2)4，(CH2)3，CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的組，和
Z3是任選存在的，并且如果Z3存在則Z3選自包含CO和CH2的組。
19.根據權利要求18的化合物，其特征在于A選自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的組，
B選自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基、CH2萘基、苯基、Ph(4-F)和噻吩基的組，
C1選自包含H和甲基的組，C2選自包含甲基和CH2OH的組，或者如果C1和C2由鍵連接，則得到的結構選自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的組，
D選自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2CH2環(huán)己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的組，
E選自包含CH2Ph、CH2Ph(2-C1)、CH2Ph(3-C1)、CH2Ph(4-C1)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的組，
F選自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和環(huán)己基的組，
Z1選自包含具有n＝1，2，3，4的(CH2)nNH，(CH2)3O，CH2Ph(4-NH)和CH2(4-哌啶基)的組，和
Z3是任選存在的，并且如果Z3存在，則Z3選自包含CO和CH2的組。
20.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，其中所述化合物具有下列結構
其中d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一種能量上可獲得的構象異構體中構成A、B、C和D的距離并且具有下列值
d1＝5.1±1.0_
d2＝11.5±1.0_
d3＝10.0±1.5_
d4＝6.9±1.5_
A和C各自并獨立是疏水性基團，其中所述疏水性基團選自包含烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的組；
B和D各自并獨立是芳族或雜芳族基團，其中所述芳族基團優(yōu)選是芳基，并且優(yōu)選所述雜芳族基團是雜芳基。
21.根據權利要求20的化合物，其中A和C各自并獨立選自包含C3-C6-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、甲硫乙基、甲硫基-叔-丁基、吲哚基、苯基、萘基、噻吩基、丙烯基、丙炔基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組；B選自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羥苯基、吲哚基、和咪唑基的組；和
D選自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組。
22.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，具有下列結構
其中
A、B、C和D構成氨基酸、氨基酸類似物或氨基酸衍生物中的C-α原子，
d1、d2、d3和d4在所述化合物的至少一種能量上可獲得的構象異構體中構成A、B、C和D的距離并且具有下列值
d1＝3.9±0，5_
d2＝3.9±0，5_
d3＝9.0±1，5_
d4＝9.0±1，5_；
其中α-原子由A和C構成的氨基酸各自并獨立具有疏水性氨基酸側鏈，所述側鏈結合烷基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或甲硫基-叔-丁基基團；
其中α-原子由B和D構成的氨基酸各自并獨立具有芳族或雜芳族氨基酸側鏈，所述側鏈包含芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基基團。
23.根據權利要求22的化合物，
其中α-原子由A構成的氨基酸選自包含C3-C6-烷基、甲硫乙基、丙烯基、丙炔基、R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含C5-C7-環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、羥苯基、吲哚基、咪唑基、萘基和噻吩基的組；其中α-原子由B構成的氨基酸選自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含苯基、取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組的基團；
其中α-原子由C構成的氨基酸選自包含C3-C6-烷基、R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含C5-C7-環(huán)烷基、苯基、1-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基和S-tBu的基團；和
其中α-原子由D構成的氨基酸選自包含R5、甲基-R5和乙基-R5的組，其中R5是選自包含苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、羥苯基、吲哚基和咪唑基的組的基團。
24.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，具有下列結構
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(II)，
其中
X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組，
X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，
X3和X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組，
X5是模仿環(huán)己基丙氨酸或高亮氨酸單元的生物結合特征的基團，
X6是模仿色氨酸單元的生物結合特征的基團，
X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，
X8是任選存在于結構II中的基團，并且如果存在它選自包含H、NH2、OH、NH-OH、NH-O烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸類似物的組；
式(II)中的連接線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
25.根據權利要求24的化合物，其中
X1是質量約為1-300的基團，其中所述基團優(yōu)選選自包含R5、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-C(NH)-的組，其中優(yōu)選R5和R6各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基和取代的芳基的組；
X2和X6各自并獨立是芳族氨基酸、其衍生物或類似物；
X5和X7各自并獨立地是疏水性氨基酸、其衍生物或類似物。
26.根據權利要求24至25任一項的化合物，其中X2、X5、X6和
X7各自并獨立具有下列結構
其中
X是C(R4)或N，
R1是任選存在的，并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組；
R2是任選存在的并且如果R2存在則R2是選自包含＞C＝O，＞C＝S，＞SO2，＞S＝O，＞C＝NH，＞C＝N-CN，＞PO(OH)，＞B(OH)，＞CH2，＞CH2CO，＞CHF和＞CF2的組的基團；
R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CH3、CF3、烷基和取代的烷基的組；
并且結構(III)結合至部分X1和X3、X4和X6、X5和X7、以及X6和X8優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生；
各自并獨立地對于X2和對于X6，R3是一個基團，其中所述基團包含芳族基團并且選自包含芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基的組；和
各自并獨立地對于X5和對于X7，R3是一個基團，其中所述基團包含脂肪族或芳族基團并且優(yōu)選選自包含烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基的組。
27.根據權利要求26的化合物，其特征在于在R3和R4的參與下形成環(huán)。
28.根據權利要求26或27的化合物，其特征在于各自并獨立地對于X2和對于X6，R3選自包含苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、1，1-二苯甲基、取代的1，1-二苯甲基、萘甲基、取代的萘甲基、噻吩基甲基、取代的噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基、取代的苯并噻吩基甲基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
29.根據權利要求24至28任一項、特別是根據權利要求26至28任一項的化合物，其特征在于各自并獨立地對于X5和對于X7，R3選自包含C3-C5-烷基、取代的C3-C5-烷基、C5-C7-環(huán)烷基、取代的C5-C7-環(huán)烷基、C5-C7-環(huán)烷基甲基、取代的C5-C7-環(huán)烷基甲基、環(huán)烷基乙基、取代的環(huán)烷基乙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、萘甲基、噻吩基甲基、丙烯基、丙炔基、甲硫乙基、咪唑基甲基、取代的咪唑基甲基、吲哚基甲基和取代的吲哚基甲基的組。
30.根據任一項在前權利要求、特別是根據權利要求24至29任一項的化合物，其特征在于X8選自包含H、OR1和NR1R2的組，其中R1和R2各自并獨立選自包含H、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳基烷基的組。
31.根據權利要求24至30任一項的化合物，其特征在于X1選自包含H、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、苯基、氧羰基、甲基-氧羰基、苯基-氨羰基、甲基-氨羰基、苯基-磺?；?、2，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-羰基和甲基-磺?；慕M。
32.根據權利要求24至3 1任一項的化合物，其中X1和/或X4包含一個或多個改善水溶性的基團，其中所述水溶性改善基團選自包含羥基、酮、甲酰氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、氨基、取代的氨基、胍基、吡啶基和羧基的組。
33.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，具有下列結構
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(II)，
其中X1-X3和X5-X8如權利要求24至32任一項中所限定，并且其中X4是環(huán)狀或非環(huán)狀氨基酸，其中所述環(huán)狀氨基酸選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-碳酸、四氫異喹啉-3-羧酸、四氫異喹啉-1-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、順-Hyp和反-Hyp的組，并且所述非環(huán)狀氨基酸選自包含Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)、Arg、Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)、Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)及其各自衍生物以及各自類似物的組；并且
式(I)中的連接線-表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵，并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵。
34.根據權利要求33的化合物，其特征在于由X4表示的氨基酸優(yōu)選選自包含脯氨酸、2-哌啶酸、吖丁啶-2-羧酸、四氫異喹啉-3-羧酸、四氫異喹啉-1-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、1-氮雜-二環(huán)-[3.3.0]-辛烷-2-羧酸、4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、Hyp、Ser、Gln、Asn、Cys(O2CH2CH2CONH2)和Arg的組。
35.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，具有下列結構
X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8(II)，
其中X1-X2和X4-X8如權利要求24至34任一項中所限定，并且其中X3具有下列結構
其中
X是C(R4)或N，
R1是任選存在的并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1D)和＞O的組的基團，其中R1B和R1D各自并獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組；
R2是任選存在的，并且如果R2存在，則R2是選自包含＞C＝O、＞C＝S、＞SO2、＞PO(OH)、＞B(OH)、＞CH2、＞CH2CO、＞CHF和＞CF2的組的基團；R4是一個基團，其中所述基團選自包含H、F、CF3、烷基和取代的烷基的組；
結構(IV)與部分X2和X4的結合優(yōu)選經由R1和R2發(fā)生；
R3是選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巰基烷基、取代的巰基烷基、羥烷基、取代的羥烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的組的基團；
Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是選自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C＝N-O-YB1的組的基團，其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組。
36.根據權利要求35的化合物，其特征在于
R3是具有以下結構的基團，-(CH2)m-Y (VII)
或
-(CH2)m-C6H4-Y (VIII)ist
，
其中
m是1、2、3或4；
Y是N(R3b)(R3c)或-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，其中R3b、R3c、YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN和烷基的組。
37.根據權利要求35或36的化合物，其特征在于在所述化合物的兩部分之間形成環(huán)，其中所述化合物的部分各自并獨立選自包含YB1、YB2、YB3和YB4的組。
38.根據權利要求37的化合物，其特征在于在YB2和YB3的參與下形成所述環(huán)。
39.根據權利要求35至38任一項的化合物，其特征在于Y是-NH2或
40.根據權利要求24至39任一項的化合物，其中
X2是選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸的衍生物；
或X2和X1一起是PhCH2CH2CO-或PhCH2-；
X6是選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其各自衍生物的氨基酸的衍生物；
X5是選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、D-高亮氨酸、D-半胱氨酸(tBu)、D-半胱氨酸(iPr)、八氫吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物；和
X7是選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其各自衍生物的組的氨基酸衍生物。
41.根據在前權利要求任一項的化合物，其特征在于X3是選自包含α-氨基-甘氨酸、α-β-二氨基丙酸(Dap)、α-γ-二氨基丁酸(Dab)、鳥氨酸、賴氨酸、高賴氨酸、Phe(4-NH2)、2-氨基-3-(4-哌啶基)丙酸和2-氨基-3-(3-哌啶基)丙酸的組的氨基酸的氨基酸衍生物，并且所述氨基酸是在側鏈上衍生的。
42.一種化合物，優(yōu)選C5a受體拮抗劑，優(yōu)選根據任一項在前權利要求，具有下列結構
(VI)，
其中
A選自包含H、NH2、NH烷基、N烷基2、NH?；?、取代的NH?；蚈H的組，
B選自包含CH2(芳基)、CH(芳基)2、CH2(雜芳基)和取代的CH2(芳基)的組，C1和C2各自并獨立選自包含烷基和取代的烷基的組，其中在C1和C2之間可以任選形成一個鍵，
D選自包含烷基、環(huán)烷基、CH2(環(huán)烷基)、CH2CH2(環(huán)烷基)、CH2Ph(2-Me)和CH2-S-烷基的組，
E選自包含CH2(芳基)、取代的CH2(芳基)和CH2(雜芳基)的組，
F選自包含烷基、CH2-S-烷基、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH-CCH、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2Ph、CH2萘基、和CH2噻吩基的組，和Z2是-R3-Y-，其中R3選自包含H、烷基、和芳基烷基的組，并且Y是任選存在的，并且如果Y是存在的，則Y選自包含H，N(YB1)(YB2)，N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)，
和
的組，
其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN和烷基的組，并且任選在YB1、YB2、YB3和YB4的至少兩個參與下形成環(huán)，和G選自包含H、OR1和NR1R2的組，其中R1和R2各自并獨立選自包含H、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳基烷基的組。
43.根據權利要求42的化合物，其特征在于
A選自包含H、NH2、NHEt、NHAc、和OH的組，
B選自包含CH2Ph、CH2Ph(4-F)、CH(Ph)2、CH2噻吩基和CH2萘基的組，C1選自包含H和甲基的組，C2選自包含甲基和CH2OH的組，或者如果C1和C2由一個鍵連接，則得到的結構選自包含-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-CH2CH(OH)CH2-的組，
D選自包含CH2CH2iPr、CH2iPr、環(huán)己基、CH2環(huán)己基、CH2CH2環(huán)己基、CH2Ph(2-Me)、CH2-S-tBu和CH2-S-iPr的組，
E選自包含CH2Ph、CH2Ph(2-Cl)、CH2Ph(3-Cl)、CH2Ph(4-Cl)、CH2Ph(2-F)、CH2Ph(3-F)、CH2Ph(4-F)、CH2吲哚基、CH2噻吩基、CH2苯并噻吩基和CH2萘基的組，
F選自包含(CH2)3CH3、(CH2)2CH3、(CH2)2-iPr、CH2-iPr、iPr、CH2-S-Et、CH2CH2-S-Me、CH2CH＝CH2、CH2-CCH和環(huán)己基的組，
Z2是-R3-Y-，其中R3選自包含CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4和CH2-C6H4的組，并且Y選自包含NH2、NHEt、N(Et)2、NH-C(NH)-NH2和
的組，和
G選自包含NH2、NHMe、OH、和H組。
44.根據任一項在前權利要求的化合物，其中所述化合物是下列化合物的一種
45.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種根據任一項在前權利要求的化合物和藥學上可接受的載體。
46.根據上述權利要求任一項的至少一種化合物用于制備藥物的用途。
47.根據權利要求46的用途，其中將所述藥物用于預防和/或治療與補體激活有關的病癥和/或其中補體系統的抑制導致癥狀減輕的病癥。
48.根據權利要求46的用途，其中將所述藥物用于預防和/或治療其中單獨C5a受體的抑制或與其它治療劑組合導致癥狀減輕的病癥。
49.根據權利要求46、47、和48的任一項的用途，其中要治療的病癥和/或癥狀選自包含自身免疫疾病、急性炎性疾病、損傷、局部炎癥、休克和燒傷的組。
50.根據權利要求46-49任一項的用途，其中所述病癥選自包含結節(jié)病、感染性休克、出血性休克、全身炎性響應綜合征(SIRS)、多器官功能衰竭(MOF)、哮喘、脈管炎、心肌炎、皮肌炎、炎性腸病(IBD)、天泡瘡、腎小球腎炎、急性呼吸功能不全、卒中、心肌梗死、再灌注損傷、神經認知功能障礙、燒傷、眼部炎性疾病、全身性疾病的局部表現、脈管的炎性疾病、和中樞神經系統的急性損傷的組。
51.根據權利要求50的用途，其中所述眼部的炎性疾病選自包含葡萄膜炎、年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性斑點浮腫、眼天皰瘡、角膜結膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、和格雷夫斯眼病的組。
52.根據權利要求50的用途，其中所述病癥是全身性疾病的局部表現，其中所述全身性疾病選自包含類風濕性關節(jié)炎、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的組。
53.根據權利要求52的用途，其中所述表現選自包含在眼部、在腦部或腦中、在脈管、在心臟、在肺部、在腎、在肝、在胃腸道、在脾、在皮膚、在骨骼系統、在淋巴系統中、和在血液中的表現的組。
54.根據權利要求49的用途，其中所述自身免疫疾病選自包含下列疾病的組斑禿、冷凝集素免疫溶血性貧血、溫型抗體免疫溶血性貧血、惡性貧血(比爾默病、艾迪生貧血)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自身免疫腎上腺炎(艾迪生病)、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、慢性炎性多發(fā)性神經病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自身免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體相關的腎小球腎炎)、急性熱病性多神經炎(GBS；多發(fā)性神經根性神經病)、橋本甲狀腺炎、自免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自身免疫性不育、自身免疫性內耳耳聾(autoimmune innener ear deafness)(AIED)、幼年型類風濕關節(jié)炎、自身免疫性心肌癥、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、紅斑狼瘡、萊姆關節(jié)炎、膠原性疾病、格雷夫斯病、貝赫切特病、局限性回腸炎、類風濕性脊椎炎、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性自身免疫(PGA)綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病(貝-伯-紹病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、口炎性腹瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)、系統性紅斑狼瘡、大動脈炎、暫時性麩質耐受不良(transiente gluten intolerance)、自身免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風。
55.根據權利要求50的用途，其中脈管的炎性疾病選自包含脈管炎、脈管滲漏和動脈粥樣硬化的組。
56.根據權利要求55的用途，其中所述脈管炎選自包含原發(fā)性和繼發(fā)性脈管炎的組。
57.根據權利要求56的用途，其中所述原發(fā)性脈管炎選自包含韋格納病、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎的組。
58.根據權利要求56的用途，其中所述繼發(fā)性脈管炎選自通過藥物使用誘導的脈管炎和由其它疾病誘導的脈管炎的組。
59.根據權利要求58的用途，其中所述疾病選自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨細胞病毒感染的組。
60.根據權利要求46的用途，其中將所述藥物用于影響適應性和先天免疫系統或用于這樣一種目的。
61.根據權利要求60的用途，其中所述影響是所述免疫系統的加強。
62.根據權利要求46的用途，其中將所述藥物用于外科操作的預防和/或支持。
63.根據權利要求62的用途，其中所述外科操作選自包含CABG、PACT、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、和脈管鉗夾的組。
64.根據權利要求46-63的一項的用途，其中將所述藥物用于溶解血栓的治療。
65.根據權利要求46-64的一項的用途，其中在所述治療、優(yōu)選透析治療之前、期間、和/或之后，使用所述藥物或將其用在透析的裝置中。
66.根據權利要求46-65的一項的用途，其中將所述藥物用于預防移植器官或將要移植器官的器官損害。
67.根據權利要求46-66的一項的用途，其中將所述藥物用于預防或治療移植排斥反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物，優(yōu)選一種C5a受體拮抗劑，具有結構(I)，其中，X1是質量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、和R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組，X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，X3和X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組，X5是模仿環(huán)己基丙氨酸或高亮氨酸單元的生物結合特征的基團，X6是模仿色氨酸單元的生物結合特征的基團，X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結合特征的基團，在X3和X7之間形成化學鍵，并且式(I)中的連接線—表示化學鍵，其中所述化學鍵各自并獨立選自包含共價鍵、離子鍵和配位鍵的組，其中優(yōu)選所述鍵是化學鍵并且更優(yōu)選所述化學鍵是選自包含酰胺鍵、二硫鍵、醚鍵、硫醚鍵、肟鍵和氨基三嗪鍵的組的鍵，其中所述化合物對于自身免疫疾病治療用藥劑的制造是特別有用的。
文檔編號C07K7/56GK101107264SQ200680002512
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月17日 優(yōu)先權日2005年1月17日
發(fā)明者格爾德·胡梅爾, 埃爾莎·洛卡爾迪, 托馬斯·波拉科弗斯基, 迪爾克·沙恩, 卡斯滕·施納特鮑曼 申請人:捷瑞尼股份公司