專利名稱：包含免疫調(diào)節(jié)化合物的組合物及使用該組合物治療和控制骨髓增生性疾病的方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生性疾病與相關(guān)綜合癥的方法，包括單獨(dú)或與其它治療劑聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物。
2.發(fā)明背景2.1MPD的病理學(xué)骨髓增生性疾病(MPD)是指一組以造血干細(xì)胞克隆異常為特征的病癥。參見例如，Current Medical Diagnosis & Treatment，(當(dāng)代醫(yī)學(xué)診斷與治療)pp.499(第37版，Tierney等人，編，Appleton& Lange，1998)。由于干細(xì)胞可生成脊髓細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板細(xì)胞，在所有這些細(xì)胞系中可以看到性質(zhì)上和數(shù)量上的變化。Id.
根據(jù)骨髓細(xì)胞的主要增生種類，可以將MPD進(jìn)一步細(xì)分。將紅細(xì)胞過量歸類為“真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia rubra vera)(PRV)”或“奧斯勒氏病”，血小板過量為“原發(fā)性(或自發(fā)性)血小板增多(PT)”，而粒細(xì)胞過量為“慢性骨髓性白血病(CML)”。MPD的第四種子類是“原因不明的骨髓組織異生(AMM)”，其特征為骨髓纖維化和骨髓外造血。Cecil Textbook of Medicine，pp.(醫(yī)學(xué)教材)922(第20版，Bennett和Plum編，W.B.Saunders Company，1996)。因?yàn)樵摷膊】梢詮囊环N形式演變?yōu)榱硪环N形式，同時因?yàn)橥ǔＫ吹降氖请s化病癥，所以將這些病癥歸為一組。Tierney等人，上文，pp.499。所有脊髓增生病可以自然地或由于致突變的治療而發(fā)展為急性白血病。Id.
大多數(shù)患有PRV的患者呈現(xiàn)出與血容量擴(kuò)大和血粘度增加有關(guān)的癥狀。Id.pp.500.常見的毛病包括頭痛，眩暈，耳鳴，視力模糊和疲勞。Id.在75％的病例中，可摸得出脾增大，但當(dāng)造影時，幾乎總是呈現(xiàn)出脾腫大。Id.血栓癥是PRV的最常見的并發(fā)癥，并且在這種病癥中是發(fā)病和死亡的主要原因。血栓癥似乎與血粘度增加和血小板功能異常有關(guān)。Id.百分之六十患有PRV的患者是男性，目前中間年齡值是60歲。40歲以下的成人很少發(fā)病。Id.
血栓癥在患有PT的患者中也是一種常見的并發(fā)癥。CecilTextbook of Medicine，pp.922(第20版，Bennett和Plum編，W.B.Saunders Company，1996)。已經(jīng)確定血小板計(jì)數(shù)≥6×105每微升，可確診為PT。Tefferi等人，Mayo Clin Proc 69651(1994)。當(dāng)確診為PT時，大多數(shù)患者是無癥狀的，一般是因?yàn)榕既话l(fā)現(xiàn)周圍血液血小板計(jì)數(shù)增加而確診。Bennett和Plum，上文，pp.922。然而，大約四分之一具有血栓形成或出血的現(xiàn)象。Id.PT很少轉(zhuǎn)變成急性白血病或AMM，并且大多數(shù)患者具有正常的預(yù)期壽命。Id.在pp.923.然而，至少三分之一患有PT的患者最終發(fā)生嚴(yán)重的血栓性出血并發(fā)癥。Id.
AMM特征為骨髓纖維化，脾腫大和帶有淚狀紅細(xì)胞異形、成白紅細(xì)胞增多的外周血象。Id.在pp.502。AMM在年齡超過50歲的成人中形成，并且在起始時一般是隱伏的。Id.在疾病的后期，因?yàn)楣撬柚饾u地變得更加纖維化，發(fā)生骨髓衰竭。Id.貧血變得嚴(yán)重。Id.出現(xiàn)痛苦的脾梗塞發(fā)作。AMM的晚期也出現(xiàn)嚴(yán)重的骨疼痛和肝功能衰竭。Id.從診斷的時間開始，存活時間中間值大約是5年。Id.pp.503。
MPD的準(zhǔn)確病因還不清楚。目前資料提示某些生長因子參與其中。例如，在PRV和PT二者中，與正常的紅色祖細(xì)胞相反，由于對胰島素樣生長因子I的高敏感性，在缺少紅細(xì)胞生成素的情況下，真性紅細(xì)胞增多癥的紅色祖細(xì)胞可以在體外生長。Harrison′sPrinciples of lnternal Medicine，pp.701(15thed.，Braunwald等人，編，McGraw-Hill，2001)。在AMM中，已經(jīng)將III型膠原的過量生成歸因于血小板衍生生長因子或轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)。Id.pp.703；還參見，Martyr，Leuk Lymphoma 61(1991)。
在一些MPD形式中，可看到特定染色體的改變。例如，已有文獻(xiàn)記載了在小部分未經(jīng)治療的PRV患者中存在非隨機(jī)的染色體異常，例如20q-，三體性8或9，且在AMM患者中20q-，13q-，三體性1q是常見的。Harrison′s Principles of lnternal Medicine，pp.701-3(15thed.，Braunwald等人，編，McGraw-Hill，2001)。超過90％的患有典型CML的患者和一些患有PRV的患者骨髓細(xì)胞中存在費(fèi)城染色體。參見例如，Kurzrock等人，N Engl J Med319990(1988)。費(fèi)城染色體是由染色體9和22的長臂之間物質(zhì)的平衡易位引起的。出現(xiàn)在染色體9長臂的染色帶q34處的斷裂，使細(xì)胞癌基因C-ABL轉(zhuǎn)移至被稱為斷裂點(diǎn)簇集群區(qū)(bcr)的染色體22上的位置。這兩個遺傳排序的并列產(chǎn)生了新的雜交基因(BCR/ABL)，其編碼一種分子量210,000kD的新蛋白質(zhì)(P210)。P210蛋白質(zhì)是一種酪氨酸激酶，可以在引發(fā)CML細(xì)胞的不受控制增殖中起一定作用。參見例如，Daley等人，Science 247824(1990)。
MPD發(fā)病率的變化取決于疾病的形式。每年確診的PRV在每1,000,000人中有5-17人。Cecil Textbook of Medicine，pp.920-926(20thed.，Bennett和Plum編，W.B.Saunders Company，1996)。PT和AMM的真實(shí)發(fā)病率不太清楚，因?yàn)樵谶@些病癥方面的流行病學(xué)研究是不充分的。Id.國際上，據(jù)報道PRV在日本較低，即每年每1,000,000人中有2人。Id.
2.2MPD的治療對于PRV所選擇的治療是靜脈切開術(shù)。Current MedicalDiagnosis & Treatment，pp.501(37thed.，Tierney等人，編，Appleton & Lange，1998)。每周除去一定單位的血液(大約500毫升)，直至紅細(xì)胞比容小于45％。Id.因?yàn)橹貜?fù)的靜脈切開術(shù)會產(chǎn)生缺鐵癥，要求靜脈切開術(shù)必須逐漸地降低。Id.重要的是要避免醫(yī)學(xué)的鐵補(bǔ)充，因?yàn)檫@可以使靜脈切開術(shù)實(shí)施計(jì)劃的目標(biāo)受阻。Id.
在更加嚴(yán)重的PRV病例中，使用骨髓抑制療法。Id.一種普遍使用的骨髓抑制劑是羥基脲。Id.羥基脲是一種抑制核糖核苷酸還原酶的口服試劑。Bennett和Plum，上文，在pp.924。常用量是口服500-1500mg/d，調(diào)節(jié)保持血小板＜500,000/ul而沒有降低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)至＜2000/ul。Tierney等人，上文，pp.501.羥基脲的副作用包括輕微的胃腸毛病，可逆的中性白細(xì)胞減少和皮膚粘膜損傷。Bennett和Plum，上文，pp.924.也可以以4-6mg/d的劑量使用白消安，使用4-8周。Tierney等人，上文，pp.501.已經(jīng)表明α干擾素了具有某種控制該疾病的能力。常用量是2-5百萬單位，每周皮下使用3次。Id.也批準(zhǔn)使用阿那格雷來治療血小板增多癥。Id.一些骨髓抑制劑，例如烷基化劑和放射性磷(32p)，已經(jīng)顯示了其能夠增加PRV轉(zhuǎn)化為急性白血病的危險。Id.長時間使用骨髓抑制劑可以引起長期的嚴(yán)重骨髓抑制。
大多數(shù)權(quán)威人士認(rèn)為PT的治療應(yīng)該針對于降低在具有血栓癥歷史、以及那些具有心血管危險因子的患者中的血小板水平。Bennett和Plum，上文，pp.923。然而，還沒有證實(shí)特定療法的好處，人們還存在對于現(xiàn)有的治療劑引起白血病的可能性的擔(dān)憂。Id.當(dāng)決定治療時，初始藥物是羥基脲或阿那格雷。Id.pp.924.阿那格雷是一種可以包括抑制巨核細(xì)胞發(fā)育成熟的口服試劑。Id.開始劑量是0.5毫克，一天給予四次。Id.其在患有心臟病的年長患者中相對地存在禁忌。Id.還可以使用α干擾素治療PT。Id.
目前，對于AMM沒有特效療法。Tierney等人，上文，pp.502。AMM的處理法是針對于癥狀的。在輸血法中用紅血球維持貧血患者。Id.雄激素例如康復(fù)龍，每日口服200毫克，或睪酮在三分之一的病例中幫助降低輸血需求，但婦女耐受性差。Id.對于引起周期性的痛苦狀況、嚴(yán)重的血小板減少、或無法接受的高紅血球輸血要求的脾腫大，建議使用脾切除術(shù)。Id.α干擾素(2-5百萬單位，每周皮下使用3次)有時候會導(dǎo)致好轉(zhuǎn)。Id.
由于在MPD治療中使用的大多數(shù)療法僅僅以癥狀作為靶向，并且使用的大多數(shù)試劑具有嚴(yán)重的副作用，具有導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制或?qū)⒉“Y轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〉奈ｋU，因而存在較大的、發(fā)現(xiàn)新的MPD治療法的需求，這種新療法能夠針對病癥的根本原因、或提高現(xiàn)行療法的效果和安全性。
2.3可用于治療疾病的沙利度胺及其它化合物沙利度胺是一種以商品名稱Thalomid出售的外消旋化合物，化學(xué)名稱為α-(N-苯二酰亞氨基)戊二酰亞胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。沙利度胺最初是在20世紀(jì)50年代研制的，用于治療孕婦懷孕初期的反應(yīng)，但由于它的致畸效應(yīng)而退出使用。在美國已經(jīng)批準(zhǔn)將沙利度胺用于治療麻瘋病中麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的急性皮膚癥狀。Physicians′Desk Reference，1154-1158(56thed.，2002)。因?yàn)閷⑵浣o予孕婦可以引起生育缺陷，所以沙利度胺的銷售被嚴(yán)格地控制。Id.據(jù)報道已經(jīng)研究用沙利度胺治療其它疾病，例如慢性移植物抗宿主反應(yīng)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)病，若干炎癥性皮膚病，和炎癥性腸病。通常參見，Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還參見，Moller，D.R.，等人，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.，等人，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.，等人，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。已經(jīng)進(jìn)一步宣稱沙利度胺可以與其它藥物結(jié)合，治療與冠狀動脈和大腦梗塞有關(guān)的局部缺血/再灌注。參見美國專利US 5,643915,將其引入本文中作為參考。
近年來，發(fā)現(xiàn)沙利度胺在各種疾病狀態(tài)、AIDS的惡病質(zhì)和AIDS的機(jī)會感染中發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)和抗炎藥作用。在確定沙利度胺的生理學(xué)靶點(diǎn)的研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物具有除鎮(zhèn)靜作用外的多種生物學(xué)活性，包括神經(jīng)毒性、致畸性、抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞TNF-α產(chǎn)生、和高水平TNF-α相關(guān)的伴隨炎性毒性、和抑制血管形成和新血管形成。
另外，在下列各種皮膚學(xué)的病癥中已經(jīng)觀察到有益的作用潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，Bechets′s綜合癥，系統(tǒng)紅斑狼瘡，口瘡性潰瘍和狼瘡。在體內(nèi)模型中沙利度胺的抗血管生成素性質(zhì)已經(jīng)有了報道。D′Amato等人，Tlaalidornide Is An Inhibitor OfAngiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。
沙利度胺的一種治療學(xué)最重要的可能用途是治療癌癥。已經(jīng)在治療各種形式的癌癥中研究了該化合物，例如難治療的多發(fā)性骨髓瘤，腦，乳腺，結(jié)腸，和前列腺癌癥，黑素瘤，間皮瘤，和腎細(xì)胞惡性腫瘤。參見，例如，Singhal，S.，等人，NewEngland J Med.341(21)1565-1571(1999)；和Marx，G.M.，等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18454a(1999)。據(jù)報道，沙利度胺還可以用來預(yù)防大鼠中由阿霉素所引起的慢性心肌病的形成。Costa，P.T.，等人，Blood 92(10suppl.1)235b(1998)。其它涉及沙利度胺在治療特定癌癥中的用途的報道包括，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中其與卡鉑的聯(lián)用。McCann，J.，Drug Topics 41-42(June21，1999)。據(jù)報道使用沙利度胺與地塞米松的聯(lián)用，可有效用于治療患有多發(fā)性骨髓瘤的患者，作為支持療法，這些患者還接受了人類的粒細(xì)胞集落刺激因素(G-CSF)、環(huán)丙沙星和不可吸收的抗真菌藥。Kropff，M.H.，Blood 96(11part1)168a(2000)；還參見，Munshi，N.等人，Blood 94(10part1)578a(1999)。其它包括沙利度胺的化學(xué)治療聯(lián)用藥公開在國際申請PCT/US01/15326(R.Govindarjan和A.Zeitlan)和國際申請PCT/US 0115327(J.B.Zeldis等人)中。
在努力提供比沙利度胺具有更大治療安全性和效果的過程中，研究人員已經(jīng)開始研究大量的其它化合物，其中一些是沙利度胺的衍生物。參見，例如，Marriott，J.B.，等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller，等人，Journal of MedicinalChemistry 39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 82669-2674(1998)。例子包括但不局限于，取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)phthalimies和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，在美國專利US 6,281,230和6,316,471(G.W.Muller，等人)中作出了描述。
已經(jīng)研究了所選擇的一組化合物的、通過LPS刺激PBMC而有效抑制TNF-α生成的性質(zhì)。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。被稱為IMiDsTM或免疫調(diào)節(jié)藥物的這些化合物，不僅顯示了對于TNF-α的有效抑制作用，而且表明了對于LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12產(chǎn)生的明顯抑制作用。IMDS也抑制LPS誘導(dǎo)的IL6生成，雖然是部分抑制。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的強(qiáng)刺激劑，增加IL10水平200至300％。Id.
同時許多這樣的化合物已經(jīng)有希望作為治療劑，它們的作用機(jī)理和效果還在研究中。此外，還有治療MPD及其相關(guān)病癥的治療劑的需求。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療和預(yù)防骨髓增生性疾病(“MPD”)的方法，包括給予需要的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。本發(fā)明也包括控制MPD的方法(例如，延長癥狀緩解的時間)，包括給予需要這種控制的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案包括，一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物在與目前用于治療、預(yù)防或控制MPD的常規(guī)治療劑例如但不局限于羥基脲、阿那格雷、干擾素、激酶抑制劑、癌癥化療、干細(xì)胞移植及其它移植的聯(lián)用中的用途。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括降低或預(yù)防與MPD治療有關(guān)的副作用的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者足以降低與MPD治療法有關(guān)的副作用的量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。該實(shí)施方案包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物在防止或治療與使用MPD治療法有關(guān)的副作用中的用途。該實(shí)施方案包括提高患者對于MPD治療法的耐受性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括提高M(jìn)PD治療法的治療效果的方法，包含給予需要這種增加治療效能的患者足以增加MPD治療法的治療效果的量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括適合用于治療、預(yù)防和/或控制MPD的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物。
4.發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的第一個實(shí)施方案包括治療或預(yù)防MPD的方法，包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。該實(shí)施方案包括治療、預(yù)防或控制具體的MPD的亞型，例如但不局限于，真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia rubra vera)(PRV)，原發(fā)性血小板增多(PT)和原因不明的骨髓組織異生(AMM)。
作為本文中使用的術(shù)語“骨髓增生性疾病”，或“MPD”，是指具有下列一個或多個特征的造血干細(xì)胞病癥伴有一種或多種血液形成成分超量生產(chǎn)(例如，紅血細(xì)胞數(shù)升高，白血細(xì)胞數(shù)升高，和/或血小板計(jì)數(shù)升高)的多效造血祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)張，出現(xiàn)費(fèi)城染色體或bcr-abl基因，在外周血液涂片上的淚狀紅細(xì)胞異形，成白紅細(xì)胞增多的血象(pictuer)，巨型的異常血小板，網(wǎng)狀或膠原纖維化的細(xì)胞過多性骨髓，具有低前髓細(xì)胞和母細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的明顯左移的脊髓系列，脾腫大，血栓癥，發(fā)展至急性白血病或具有損傷形態(tài)的細(xì)胞性骨髓的危險。術(shù)語“骨髓增生性疾病”或“MPD”，除非另作說明，包括真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)，原發(fā)性血小板增多(PT)和原因不明的骨髓組織異生(AMM)。在一個具體的實(shí)施方案中，術(shù)語“骨髓增生性疾病”或“MPD”不包括白血病。MPD的具體類型是PRV，PT和AMM。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括控制MPD的方法，包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括藥物組合物，該藥物組合物包含免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。
本發(fā)明還包括包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物的單一單位劑型。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和治療或預(yù)防有效量的第二活性劑。
第二活性劑的例子包括但不局限于，細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，疫苗，抗癌癥試劑，抗真菌劑，消炎劑，免疫抑制劑或骨髓抑制劑，和常規(guī)的MPD治療劑。
不需受理論的限制，據(jù)信本發(fā)明的某些免疫調(diào)節(jié)化合物可以以互補(bǔ)或協(xié)同的方式，在治療或控制MPD的過程中與常規(guī)的及其它療法一起起作用。還認(rèn)為本發(fā)明的某些免疫調(diào)節(jié)化合物，是通過與常規(guī)的及其它療法不同的機(jī)理，在治療或控制MPD的過程中起作用。另外，據(jù)信本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物在對于常規(guī)治療以及使用沙利度胺治療骨髓增生性疾病而難以治療的患者進(jìn)行給藥時其是有效的。本文中使用的術(shù)語“難治療的”意味著該患者對于MPD治療的應(yīng)答根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)不令人滿意，例如，表現(xiàn)為癥狀或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)沒有或只有一點(diǎn)改進(jìn)。
還相信某些療法可以降低或消除與一些免疫調(diào)節(jié)化合物有關(guān)的具體的副作用，從而允許給予患者較大量的免疫調(diào)節(jié)化合物和/或提高患者的依從性。進(jìn)一步相信一些免疫調(diào)節(jié)化合物可以降低或消除與其它MPD治療劑有關(guān)的具體的副作用，從而允許給予患者較大量的這種治療劑和/或提高患者的依從性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括試劑盒，其包括包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物的藥物組合物，和第二活性劑和/或使用說明書。本發(fā)明進(jìn)一步包括包含單一單位劑型的試劑盒。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括，逆轉(zhuǎn)、降低或避免與給予患有MPD的患者用于治療MPD的活性劑有關(guān)的副作用的方法，包括給予具有這種需要的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物?；钚詣┑睦影ǖ痪窒抻诒疚闹忻枋龅牡诙钚詣?參見4.2部分)。
與用于治療MPD的活性劑有關(guān)的副作用的例子包括，但不局限于轉(zhuǎn)化為急性白血??；嚴(yán)重的骨髓抑制；胃腸道毒性例如但不局限于，早期及后期形成的腹瀉和胃腸氣脹；胃腸道出血；惡心；嘔吐；厭食；白細(xì)胞減少癥；貧血；中性白細(xì)胞減少；衰弱；腹部痙攣；發(fā)燒；疼痛；體重減輕；脫水；脫發(fā)；呼吸困難；失眠；眩暈，粘膜炎，口干癥，皮膚粘膜損傷，和腎衰竭。
當(dāng)白血病轉(zhuǎn)化在某些MPD階段逐步顯示出來時，周圍血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓的移植是必要的。勿須被理論所限制，人們相信，在患有MPD的患者中，免疫調(diào)節(jié)化合物與干細(xì)胞移植的聯(lián)合使用，可以提供獨(dú)特和意想不到的增效作用。尤其是，人們相信，本發(fā)明的某些免疫調(diào)節(jié)化合物，當(dāng)與移植治療同時給予時，顯示出可以提供輔助或增強(qiáng)效應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可以與移植治療聯(lián)合作用，以減少與移植的侵入過程有關(guān)的并發(fā)癥和相關(guān)的移植物抗宿主疾病(GVHD)的危險。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，包括在移植治療之前、期間或之后給予患者(例如，人類)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物，第二種活性組分和/或用于移植治療的血液或細(xì)胞。例如，試劑盒可以含有一種或多種本發(fā)明的化合物，用于移植的干細(xì)胞和免疫抑制劑，和抗生素或其它藥物。
4.1免疫調(diào)節(jié)化合物用于本發(fā)明的化合物包括外消旋的、立體異構(gòu)富集的或立體異構(gòu)純的免疫調(diào)節(jié)化合物，和其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前體藥物。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是分子量小于約1000g/摩爾的小有機(jī)分子，且不是蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
本文中所使用術(shù)語“立體異構(gòu)純的”，除非另有陳述，是指包括化合物的一種立體異構(gòu)體的成分，且基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物的相反的對映體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物的其它非對映體。典型的立體異構(gòu)純的化合物包括按重量大于約80％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量小于約20％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選按重量大于約90％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量小于約10％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，更優(yōu)選按重量大于約95％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量小于約5％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體，且最優(yōu)選按重量大于約97％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量小于約3％的該化合物的另一種立體異構(gòu)體。本文中所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)富集的”，除非另有陳述，是指包括按重量大于約60％的化合物的一種立體異構(gòu)體的成分，優(yōu)選按重量大于約70％，更優(yōu)選按重量大于約80％的該化合物的一種立體異構(gòu)體。本文中所使用術(shù)語“對映體純的”，除非另有陳述，是指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的成分。類似地，術(shù)語“立體異構(gòu)富集的”，除非另有陳述，是指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)富集的成分。
本文中使用的且除非另有陳述，本文中使用的術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)化合物”、或“IMiDsTM”(Celgene Corporation)，包括能夠顯著地抑制TNF-α、LPS引起的單核細(xì)胞IL1β和IL12、并部分地抑制IL6生成的小分子有機(jī)分子。在下面將討論具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。
TNF-α是在急性炎癥期間、通過巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥性細(xì)胞因子。TNF-α在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。TNF-α可以在癌癥中起病理學(xué)作用。不受具體理論的限制，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物產(chǎn)生的生物學(xué)作用之一是降低TNF-α的合成。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物增加了TNF-α mRNA的降解。
進(jìn)一步的，不受具體理論的限制，用于本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物也是T細(xì)胞的強(qiáng)效共激活劑，并以劑量依賴性方式顯著地提高細(xì)胞增殖。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，在CD8+T細(xì)胞亞群上，也可以具有比在CD4+T細(xì)胞亞群上更大的協(xié)同刺激效應(yīng)。另外，化合物優(yōu)選具有抗炎性能，并高效地協(xié)同刺激T細(xì)胞。
本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的具體例子，包括但不局限于，取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物，例如在美國專利US 5,929,117公開的；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚，例如在美國專利US5,874,448中所描述的；在美國專利US 5,798,368中所描述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異二氫吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚(例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生物)，包括但不限于，那些在美國專利US5,635,517中所公開的；和在美國專利US 5,698,579和5,877,200中所公開的非多肽環(huán)酰胺類；沙利度胺的類似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，例如在美國專利US5,593,990，5,629,327，和6,071,948(D′Amato)中描述的那些；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二甲酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如在美國專利US 6,281,230和6,316,471中描述的那些；異吲哚-酰亞胺化合物，例如在2001年10月5日申請的美國專利申請?zhí)?9/972,487、2001年12月21日申請的美國專利申請?zhí)?0/032,286、和國際申請?zhí)朠CT/US01/50401(國際公開號WO02/059106)中描述的那些。將本文中標(biāo)識的每個專利的全部引入本文中作為參考。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。
其它本發(fā)明的特定免疫調(diào)節(jié)化合物包括，但不局限于，在苯并環(huán)中被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚，如引入本文中的美國專利US 5,635,517中所描述的。這些化合物具有結(jié)構(gòu)式I 其中X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，且R2是氫或低級烷基，尤其是甲基。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括，但不局限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚。
本發(fā)明的其它特定免疫調(diào)節(jié)化合物屬于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，例如在美國專利US 6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052，和國際專利申請?zhí)朠CT/US97/13375(國際公開號WO 98/03502)中描述的那些類型，將其每個都引入本文中。
此類代表性的化合物是下式化合物
其中R1是氫或甲基。在一個單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用對映體純形式(例如旋光純(R)或(S)對映體)的這些化合物。
在美國專利申請?zhí)朥S 10/032,286和US 09/972,487和國際申請?zhí)朠CT/US 01/50401(國際公開號WO02/059106)中公開的，還有其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，將其每個引入本文中作為參考。代表性的化合物是式II的化合物 和其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，溶劑化物，包合物，對映體，非對映體，消旋體，和立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y中的一個是C＝O，而另一個是CH2或C＝O；R1是H，(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，C(O)R3，C(S)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(O)NHR3，C(S)NHR3，C(O)NR3R3＇，C(S)NR3R3’，或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H，F(xiàn)，芐基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，或(C2-C8)炔基；R3和R3’獨(dú)立地是(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，(C0-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5，或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基-OR5，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，或(C0-C4)烷基(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，或(C2-C5)雜芳基；每個出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C2-C5)雜芳基，或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或該R6基團(tuán)可以連接形成雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在具體的式II化合物中，當(dāng)n是0時，則R1是(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，C(O)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(S)NHR3，或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5，或C(O)OR5；且其他變量具有相同的定義。
在其它具體的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或芐基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是H，(C1-C8)烷基，芐基，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，或 在另一個式II化合物的實(shí)施方案中，R1是 或 其中Q是O或S，且每個出現(xiàn)的R7獨(dú)立地是H，(C1-C8)烷基，芐基，CH2OCH3，或CH2CH2OCH3。
在其它具體的式II化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具體的式II化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，(C1-C8)烷基，芳基，或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II化合物中，雜芳基是吡啶基，呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具體的式II化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以用(C1-C4)烷基、芳基或芐基置換。
在美國專利申請?zhí)朥S 09/781,179、國際公開號WO98/54170和美國專利US 6,395,754中公開的，還有其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，將其每個引入本文中作為參考。代表性的化合物是式III的化合物 和其藥學(xué)可接受的鹽，水合物，溶劑化物，包合物，對映體，非對映體，消旋體，和立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y中的一個是C＝O，且另一個是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)每個R1、R2、R3或R4，獨(dú)立于其它基團(tuán)，是鹵素、1至4個碳原子的烷基、或1至4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4中的一個是硝基或-NHR5，且余下的R1、R2、R3或R4是氫；R5是氫或1至8個碳的烷基；R6是氫，1至8個碳原子的烷基，苯并，氯，或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n具有0至4的值；每個R8和R9獨(dú)立于另一個，是氫或1至8個碳原子的烷基，或R8和R9合起來是四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，或-CH2CH2[X]X1CH2CH2，其中[X]X1是-O-，-S-，或-NH-R10是氫，具有1到8個碳原子的烷基，或苯基；和*表示手性碳中心。
最優(yōu)選的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮?；衔锟梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)合成方法得到(參見例如，美國專利US 5,635,517，引入本文中作為參考)。該化合物可由Celgene Corporation，Warren NJ.得到。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
本發(fā)明的化合物可以商業(yè)上購買，或按照本文中公開的專利或?qū)＠霭嫖镏兴枋龅姆椒▉碇苽?。進(jìn)一步的，旋光純的化合物可以使用已知的拆分試劑或手性色譜柱、以及其它標(biāo)準(zhǔn)的合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)，進(jìn)行不對稱地合成或拆分。
除非另有陳述，本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”包括術(shù)語涉及的化合物的無毒的酸和堿加成鹽。可接受的無毒的酸加成鹽包括那些衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的鹽，酸包括，例如，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，馬來酸，山梨酸，烏頭酸，水楊酸，鄰苯二甲酸，embolic酸，庚酸，等等。
本質(zhì)上是酸性的化合物能夠與各種藥學(xué)可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)可接受的、這種酸性化合物的堿加成鹽的堿，是那些形成無毒的堿加成鹽的堿，即，鹽含有藥理學(xué)可接受的陽離子例如但不局限于，堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉或鉀鹽。合適的有機(jī)堿包括，但不局限于，N，N-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，meglumaine(N-葡甲胺)，賴氨酸，和普魯卡因。
除非另有陳述，本文中使用的術(shù)語“前體藥物”是指可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或其他反應(yīng)以提供該化合物的衍生物。前體藥物的例子包括，但不局限于，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物，包括生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺，生物可水解的酯，生物可水解的氨基甲酸鹽，生物可水解的碳酸鹽，生物可水解的酰脲，和生物可水解的磷酸鹽類似物。前體藥物的其它的例子包括包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前體藥物典型地可以使用熟知的方法制備，例如在1 Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff主編，第五版，1995)和Designof Prodrugs(H.Bundgaard主編，Elselvier，New York 1985)中所描述的。
除非另有陳述，本文中使用的術(shù)語“生物可水解的酰胺”、“生物可水解的酯”、“生物可水解的氨基甲酸鹽”、“生物可水解的碳酸鹽”、“生物可水解的酰脲”、“生物可水解的磷酸鹽”分別指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸鹽、碳酸鹽、酰脲或磷酸鹽可以1)不防礙化合物的生物活性，但可以給予化合物有益的體內(nèi)性質(zhì)，例如攝取，作用時間，或作用開始；或2)是生物學(xué)非活性的，但可以體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性化合物。生物可水解的酯的例子包括，但不局限于，低級烷基酯，低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、戊酰氧基甲基和戊酰氧基乙酯)，內(nèi)酯基酯(例如酞基和硫基酞基酯)，低級烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基和異丙氧基羰基氧基乙酯)，烷氧基烷基酯，膽堿酯，和酰氨基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)。生物可水解的酰胺的例子包括，但不局限于，低級烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰胺，和烷基氨基烷基羰基酰胺。生物可水解的氨基甲酸鹽的例子包括，但不局限于，低級烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羥基烷基胺，雜環(huán)的和雜芳環(huán)的胺，和聚醚胺。
應(yīng)注意到，如果在描述的結(jié)構(gòu)與所給結(jié)構(gòu)名稱間存在差異，則更側(cè)重于所描述的結(jié)構(gòu)。另外，如果結(jié)構(gòu)或一部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)不用例如黑體或虛線標(biāo)明，則將結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)理解為包括其所有的立體異構(gòu)體。
4.2第二活性劑可將一種或多種活性組分與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物聯(lián)合使用。優(yōu)選第二種活性組分或試劑能夠抑制造血干細(xì)胞的過量繁殖，或改善一種或多種MPD癥狀。
第二活性劑可以是，但不局限于，小分子(例如，合成的無機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)，大分子，合成藥物，肽，多肽，蛋白質(zhì)，核酸，抗體等等。已知有用的、或已經(jīng)使用的、或目前用于預(yù)防、治療或改善一種或多種MPD癥狀的任何試劑，可將其在與本發(fā)明聯(lián)合使用。具體的試劑包括，但不局限于抗癌劑(例如，抗代謝物，抗生素，烷基化劑，微管抑制劑，甾體激素，DNA-修復(fù)酶抑制劑，激酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，免疫調(diào)節(jié)劑，抗體，疫苗，和腺苷脫氨酶抑制劑)，全反式視黃酸(例如，三氧化二砷)，血小板抑制劑(例如，阿斯匹林，雙嘧哌胺醇，氯芐噻哌啶，阿那格雷)，抗凝劑(例如，依諾肝素，肝素，華法林)，血栓溶解試劑(例如，阿替普酶(tPA)，阿尼普酶，鏈激酶，尿激酶)，抗纖維化試劑(例如，青霉胺，蘇拉明，clochicine)，用于治療出血的試劑(例如，氨基己酸，硫酸魚精蛋白，維生素K)，和用于治療貧血的試劑(例如，維生素K，葉酸)。
本發(fā)明也包括使用未加修飾的、天然存在的和重組蛋白質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步包括天然存在的蛋白質(zhì)的突變株和衍生物(例如，改性形式)，其在體內(nèi)顯示至少一些以其為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)的藥理學(xué)活性。突變株的例子包括，但不局限于，具有一種或多種氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，這種氨基酸殘基不同于在天然存在的蛋白質(zhì)形式中的相應(yīng)殘基。術(shù)語“突變株”同樣包括，缺少通常存在于它們天然存在的形式(例如，非糖基化的形式)中的碳水化合物部分的蛋白質(zhì)。衍生物的例子包括，但不局限于，PEG化的衍生物和融合蛋白，例如通過IgG1或IgG3融合至感興趣的蛋白部分或蛋白質(zhì)活性部分而形成的蛋白質(zhì)。參見，例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括使免疫細(xì)胞或血液和骨髓干細(xì)胞的移植。例如，CML患者可以通過注入抑制白血病細(xì)胞生長的供體的白細(xì)胞來治療。Slavin等人，Transfus Apheresis Sci 27(2)159-66(2002)。
可用于本發(fā)明的各種實(shí)施方案包括本發(fā)明的方法、給藥方案、雞尾酒型混合物、藥物組合物和劑型和試劑盒中的抗癌癥藥物的例子包括但不局限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；本發(fā)明的氨基glutethan免疫調(diào)節(jié)化合物；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡他胺；比生群鹽酸鹽；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；硫酸爭光霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司?。畸}酸卡柔比星；卡折來辛；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右氯胺鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；達(dá)卡巴嗪；泰索帝；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈落昔芬；檸檬酸屈落昔芬；屈他雄酮丙酸酯；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩絡(luò)鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸酯鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托林(etoprine)；鹽酸法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；5-氟脫氧尿苷；磷酸氟達(dá)拉賓；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重組體白介素II，或rIL2)，干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；伊立替康；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；環(huán)己亞硝脲；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦新；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；苯丙氨酸氮芐；美諾立爾；巰基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤鈉；美托普令(metoprine)；美妥替派；米丁度胺；米托凱星(mitocarcin)；米托羅明；米托潔林；米托馬星；自力霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾加拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；佩里霉素；新硝脲；硫酸培洛霉素；全膦胺；哌泊溴烷；哌泊消安；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司汀；鹽酸甲基芐肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌羅霉素；吡唑呋林；利波腺苷；本發(fā)明的rogletan免疫調(diào)節(jié)化合物；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司??；辛曲秦；司巴膦酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司?。宦葶K；鏈黑菌素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；泰索帝；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替羅昔??；睪內(nèi)酯；硫咪嘌呤；2-硫鳥嘌呤-6-硫醇；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；曲西磷酸立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；長春硫酸匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅辛；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；僧尼鉑；凈司他丁；鹽酸佐柔比星。其它抗癌癥藥物包括，但不局限于20-epi-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌籥decypenol；阿多來新；阿地流津；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷?。话被阴１?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗dorsalizing形態(tài)發(fā)生的蛋白質(zhì)-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸酯；細(xì)胞程序死亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞程序死亡調(diào)節(jié)劑；無嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司瓊；阿托毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯佐利定；苯甲酰十字孢堿(benzoylstaurosporine)；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡他胺；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布多鈦；丁基硫因(buthionine)磺基肟；卡泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯地酚胺類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；那托；自念珠藻環(huán)肽8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；環(huán)戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯ocfosfate；溶細(xì)胞因子；cytostatin；達(dá)昔單抗(dacliximab)；地西他濱；脫氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉酚，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多烯紫杉醇；二十二醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈落昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；度他雄胺；雌氮芥類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那甾胺；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟柔紅霉素；福酚美克；福美坦；磷曲星；福莫司??；德卟啉釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐bisacetamide；金絲桃素；依班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物偶氮吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘阿霉素；甘薯醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide f；層狀素-N三乙酸酯；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；蘑菇多糖硫酸鹽；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體素；亮丙瑞林；左旋四咪唑；利阿唑；線型聚胺類似物；親脂二糖肽；親脂鉑化合物；噻唑啉海洋.環(huán)肽7；樂鉑；胍乙基磷酸絲氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；镥德卟啉；lysofylline；溶菌肽；美坦辛；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)溶素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴??；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶(methioninase)；滅吐靈；MIF抑制劑；米非司酮；米特福辛；米立司亭；錯配雙鏈RNA；丙脒腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰基脂質(zhì)A+myobacterium細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇；多重耐藥基因抑制劑；基于多發(fā)性腫瘤抑制劑1的療法；芥末抗癌劑；印度洋海綿B；分支桿菌細(xì)胞壁提取液；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+鎮(zhèn)痛新；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；06-芐基鳥嘌呤；oblimersen；奧曲肽；okicenone；寡聚核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普汀；培門冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸鈉；噴司他??；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌(picibanil)；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑；鉑包合物；鉑化合物；鉑-三胺配合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；強(qiáng)的松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻(microalgal)；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普??；依替膦酸錸Re186；利索新；核糖酶(ribozymes)；RII retinamide；本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物rogletan；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarcnu；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模擬物；司莫司??；衰老起源抑制劑1(senescence derived inhibitor 1)；正義寡核苷酸(sense oligonucleotides)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼[10B]卡鈉(sodiumborocaptate)；苯基乙酸鈉；solverol；促生長因子結(jié)合蛋白；索納明；冬膦酸；spicamycin D；螺莫司??；splenopentin；spongistatin1；squalamine；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfinosine；強(qiáng)效血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成氨基多糖；他莫司?。蝗窖醢芳椎饣铮慌；悄就?；維生素A酸(tazarotene)；tecogalansodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫；替拉扎明；二氯二茂鈦；topsentin；枸櫞酸托瑞米芬；全能性干細(xì)胞生長因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-起源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；傳病媒介系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；veramine；韋爾丹(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆(zanoterone)；僧尼鉑(zeniplatin)；亞芐維(zilascorb)；和凈司他丁斯酯。優(yōu)選的抗癌藥物是已經(jīng)在MPD患者中顯示出具有治療好處的那些，例如，干擾素-α，羥基脲，白消安，阿那格雷，道諾紅菌素，cincristine，皮質(zhì)甾類激素(例如，強(qiáng)的松，倍氯米松，可的松，地塞米松，氟氫可的松，氫化可的松，甲基強(qiáng)的松龍)，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，疫苗和反義核苷酸。
激酶抑制劑的例子包括，但不局限于，化合物ST1571，甲磺酸伊馬替尼(Kantarjian等人，Clin Cancer Res.8(7)2167-76(2002))，和在下列美國專利中公開的化合物US 6,245,759，6,399,633，6,383,790，6,335,156，6,271,242，6,242,196，6,218,410，6,218,372，6,057,300，6,034,053，5,985,877，5,958,769，5,925,376，5,922,844，5,911,995，5,872,223，5,863,904，5,840,745，5,728,868，5,648,239，5,587,459，所有這些在此引入作為參考。優(yōu)選的激酶抑制劑包括，但不局限于，直接靶向包含在MPD病理生理學(xué)中的BCR/ABL激酶或其它激酶的抑制劑，例如ST1571和甲磺酸伊馬替尼。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的例子包括，但不局限于，喜樹堿；依立替康；SN-38；拓?fù)涮婵担?-氨基喜樹堿；GG-211(GI 147211)；DX-8951f；IST-622；魯比替康；pyrazoloacridine；XR-5000；saintopin；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；和rebeccamycin；bulgarein；DNA小溝結(jié)合劑例如Hoescht染色劑33342和Hoechst染色劑33258；兩面針堿；fagaronine；表小檗堿；康尼堿；β-lapachone；BC-4-1；和其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，包合物，和前體藥物。參見，例如，Rothenber g，M.L.，Annals of Oiicology 8837-855(1997)；和Moreau，P.，等人，J.Med.Chem.411631-1640(1998)?？捎糜诒景l(fā)明的方法和組合物的喜樹堿衍生物的例子通過例如下列美國專利公開US 6,043,367；6,040,313；5,932,588；5,916,896；5,889,017；5,801,167；5,674,874；5,658,920；5,646,159；5,633,260；5,604,233；5,597,829；5,552,154；5,541,327；5,525,731；5,468,754；5,447,936；5,446,047；5,401,747；5,391,745；5,364,858；5,340,817；5,244,903；5,227,380；5,225,404；5,180,722；5,122,606；5,122,526；5,106,742；5,061,800；5,053,512；5,049,668；5,004,758；4,981,968；4,943,579；4,939,255；4,894,456；和4,604,463，將每篇引入到本文中作為參考。優(yōu)選的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括，但不局限于，DX-8951f，依立替康，SN-38，和其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，包合物，和前體藥物。
法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的例子包括，但不局限于R115777，BMS-214662，(對于綜述，參見，Caponigro，Anticancer Drugs 13(8)891-897(2002))，和那些通過例如下列美國專利所公開的US6,458,935，6,451,812，6,440,974，6,436,960，6,432,959，6,420,387，6,414,145，6,410,541，6,410,539，6,403,581，6,399,615，6,387,905，6,372,747，6,369,034，6,362,188，6,342,765，6,342,487，6,300,501，6,268,363，6,265,422，6,248,756，6,239,140，6,232,338，6,228,865，6,228,856，6,225,322，6,218,406，6,211,193，6,187,786，6,169,096，6,159,984，6,143,766，6,133,303，6,127,366，6,124,465，6,124,295，6,103,723，6,093,737，6,090,948，6,080,870，6,077,853，6,071,935，6,066,738，6,063,930，6,054,466，6,051,582，6,051,574，6,040,305，所有這些在此引入作為參考。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，第二活性劑是用于MPD的基因治療的試劑。例如，反義寡核苷酸可以阻斷癌基因的編碼指令，以使它不能直接形成相應(yīng)的、導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性細(xì)胞的癌基因蛋白質(zhì)。反義寡核苷酸的例子包括，但不局限于，在下列美國專利中所公開的那些US 6,277,832，5,998,596，5,885,834，5,734,033，和5,618,709，所有這些在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，第二活性劑是一種蛋白質(zhì)，其融合蛋白，或分泌蛋白質(zhì)的疫苗，其中蛋白質(zhì)是IL-2，IL-10，IL-12，IL18，G-CSF，GM-CSF，EPO，或其藥理學(xué)活性突變株或衍生物。在對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的一些情況下，G-CSF、GM-CSF和EPO不是優(yōu)選的。例如，G-CSF、GM-CSF和EPO優(yōu)選在不利用干細(xì)胞移植的方法中不被使用。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)是抗體、或與靶向并殺死MPD患者中的特定過量繁殖細(xì)胞的化學(xué)試劑毒素或放射性同位素有關(guān)系的抗體。這樣的抗體包括，但不局限于，美羅華(Rituxan)，刺孢霉素(Mylotarg)，ibritumomabtiuxetan(Zevalin)，和tositumomab(Bexxar)。
在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，第二活性劑是可以在MPD患者中引起抗惡性細(xì)胞免疫反應(yīng)的具體抗原的疫苗。這種疫苗的一個非限制性實(shí)例在美國專利US 6,432,925中得到了公開，將其引入本文中作為參考。
在本發(fā)明的又一個的實(shí)施方案中，第二活性劑能夠逆轉(zhuǎn)在MPD患者中的多耐藥性。細(xì)胞在MPD患者中的過量增殖，可以使它們避開化療的殺傷作用的。正在研究新的試劑，以降低對于治療白血病的、重要化學(xué)治療藥物的耐藥性。這種試劑的非限制性實(shí)例在美國專利US 6,225,325中得到了公開，將其引入本文中作為參考。
可在與本發(fā)明組合使用的其它試劑包括，但不局限于，在下列美國專利中公開的那些US 6,096,300，6,420,391，6,326,205，5,866,332，6,458,349，6,420,378，6,399,664，6,395,771，6,346,246，6,333,309，6,331,642，6,329,497，6,326,378，6,313,129，6,306,393，6,303,646，6,265,427，6,262,053，6,258,779，6,251,882，6,231,893，6,225,323，6,221,873，6,218,412，6,204,364，6,187,287，6,183,988，6,183,744，6,172,112，6,156,733，6,143,738，6,127,406，6,121,320，6,107,520，6,107,457，6,075,015，和6,063,814，所有這些在此引入作為參考。
4.3治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制各種類型MPD的方法。除非另作說明，本文中使用的術(shù)語“治療”和“預(yù)防”包括抑制或降低與MPD有關(guān)的一種或多種癥狀或?qū)嶒?yàn)結(jié)果的嚴(yán)重度或嚴(yán)重性。與MPD有關(guān)的癥狀包括，但不局限于，頭痛，眩暈，耳鳴，視力模糊，疲勞，盜汗，低燒，全身瘙癢，鼻出血，視力模糊，脾腫大，腸痹，血栓癥，出血增加，貧血，脾梗塞，嚴(yán)重的骨疼痛，肝中的血細(xì)胞生成，腹水，食道靜脈曲張，肝功能衰竭，呼吸困難，和陰莖異常勃起。與MPD有關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果包括，但不局限于，伴有一種或多種血液形成成分超量生產(chǎn)(例如，紅血細(xì)胞數(shù)升高，白血細(xì)胞數(shù)升高，和/或血小板計(jì)數(shù)升高)的多效造血祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)張，出現(xiàn)費(fèi)城染色體或bcr-abri基因，在周圍血液涂片上的淚狀紅細(xì)胞異形，成白紅細(xì)胞增多的血像(pictuer)，巨型的異常血小板，網(wǎng)狀或膠原纖維化的細(xì)胞過多性骨髓，具有低前髓細(xì)胞和胚細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的明顯左移的脊髓系列。除非另作說明，本文中使用的術(shù)語“治療”是指在MPD的癥狀開始之后給予組合物，而“預(yù)防”是指在癥狀開始之前給予組合物，特別對于處于MPD危險之中的患者。除非另作說明，本文中使用的術(shù)語“控制”包括在已經(jīng)患有MPD的患者中預(yù)防MPD的重復(fù)出現(xiàn)，延長患有MPD患者的保持癥狀緩解的時間，和/或在處于患有MPD危險中的患者中，預(yù)防出現(xiàn)MPD。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防患有原發(fā)性和繼發(fā)性MPD的患者的方法。它進(jìn)一步包括治療先前已經(jīng)進(jìn)行了MPD治療的患者、以及先前沒有進(jìn)行MPD治療的患者的方法。因?yàn)榛加蠱PD的患者具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，依照患者的預(yù)后來給患者分階段就變得顯而易見了，并且根據(jù)嚴(yán)重度和階段來治療的方法是必要的。實(shí)際上，可將本發(fā)明的方法和組合物用于患有一種或多種類型MPD的患者的各種階段的治療，MPD的類型包括但不限于，真性紅細(xì)胞增多癥(PRV)，原發(fā)性血小板增多(PT)和原因不明的骨髓組織異生(AMM)。
本發(fā)明包括的方法，包括給予患有或可能患有MPD的患者(例如人)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物或前體藥物。具體患者人群包括老年人，即60歲和60歲以上的人群以及超過35歲的人群。對于預(yù)防方案，具有MPD或白血病家族史的患者也是優(yōu)選的候選者。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物是口服給予的，并以約0.10至約150毫克/天的量以單一或分開的日劑量給予。在一個具體的實(shí)施方案中，以約0.1至約5毫克每天的量給予4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)?；蛎刻旒s0.1至約1毫克，或者每隔一天從約1至約10毫克，或每隔一天約5毫克。
優(yōu)選以約2.5至約25毫克每天的量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。或每天約5毫克至約10毫克，或者每隔一天從約5至約50毫克，或每隔一天約10至約20毫克。化合物的其它給藥方案對熟練的技術(shù)人員是顯而易見的，并可以包含本領(lǐng)域已知的其它給藥時間表，例如但不局限于，用本發(fā)明的化合物每日治療，持續(xù)一周，而后中止一周。
4.3.1與第二活性劑的聯(lián)合治療本發(fā)明的具體方法包括給予1)免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和2)第二活性劑或活性組分。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的例子在本文中得到了公開(參見，例如，4.1部分)；第二活性劑的例子也在本文中得到了公開(參見，例如，4.2部分)。
在具體的實(shí)施方案中，一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物是與一種或多種用于治療、控制或預(yù)防骨髓增生性疾病的療法聯(lián)合用藥的。在與給予抗癌癥雞尾酒方案的聯(lián)用中使用本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)的化合物的一個非限制性實(shí)例，例如但不局限于，包括阿糖胞苷和蒽環(huán)霉素(例如，柔紅霉素或伊達(dá)比星)的方案。
給予患者免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性劑，可以通過相同或不同的給藥途徑，同時或依次給予。對于具體的活性劑所采用的具體給藥途徑的適宜性，將取決于活性劑本身(例如，在進(jìn)入血液液流之前沒有分解，是否可以口服給予)和所治療的疾病。免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明的第二活性劑或組分的優(yōu)選給藥途徑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。參見，例如，Physicians′DeskReference，1755-1760(第56版，2002).
在一個實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)或皮下給予第二活性劑，從約1至約1000毫克、從約5至約500毫克、從約10至約350毫克、或從約50至約200毫克的量，每日一或兩次。第二活性劑的具體量將取決于所使用的具體試劑、所治療或控制的MPD的類型、MPD的嚴(yán)重度和階段、和同時給予患者的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與任一任選的額外活性劑的量。在一個具體的實(shí)施方案中，第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，三氧化二砷，ST1571，伊馬替尼甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松或其組合。從2至5百萬單位的量，每周3次皮下給予干擾素-α。從約500至約1500mg/d的量，口服給予羥基脲，在沒有降低嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)至＜2000/μL的前提下，調(diào)節(jié)劑量使得血小板保持＜500,000/μL。
4.3.2與移植療法一起使用在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，包括給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，與移植療法結(jié)合使用。如本文中其它地方所討論的，MPD的治療是基于疾病的階段和機(jī)理。當(dāng)在MPD的某個階段中不可避免地轉(zhuǎn)化成白血病時，周圍血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓的移植是必要的。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與移植療法的聯(lián)合使用，提供了獨(dú)特和意想不到的增效作用。尤其是，當(dāng)在患有MPD的患者中與移植療法同時給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物時，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物顯示出可以提供加合或增效作用的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可以與移植治療聯(lián)合操作，以減少與移植侵入過程有關(guān)的并發(fā)癥和相關(guān)的移植物抗宿主疾病(GVHD)的危險。本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MPD的方法，包括在臍帶血液、胎盤血、周圍血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓的移植之前、期間或之后給予患者(例如，人類)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。適合用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞的例子在2002年4月12日由R.Hariri等人申請的美國臨時專利申請?zhí)?0/372,348中得到了公開。
4.3.3周期療法在某些實(shí)施方案中，周期性地給予患者本發(fā)明的預(yù)防或治療劑。周期療法包括給予一段時間的活性劑以后，休息一段時間，而后依次重復(fù)給予。周期療法可以降低對于一種或多種療法的耐藥性的形成，避免或降低一種療法的副作用，和/或提高治療效果。
因此，在一個本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物以單一或分開的劑量每天給予，進(jìn)行四至六周的周期，其間休息約一周或兩周。本發(fā)明進(jìn)一步使給藥周期的頻率、數(shù)目和持續(xù)時間得到了提高。由此，本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案包括比典型的單獨(dú)給予周期更長的周期，給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。在又一個本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，給予更多周期數(shù)的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，這個周期數(shù)在沒有給予第二種活性組分的患者中將會典型地產(chǎn)生受劑量限制的毒性。
在一個實(shí)施方案中，每天給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，并從約0.1至約150mg/d，連續(xù)地給予3或4周，而后中斷1或2周。只要能夠忍受這種療法，優(yōu)選，以0.1至5mg/d的首次劑量、隨著劑量從1至10mg/d至50mg/d的最大劑量的逐步上升(每周)，每天并連續(xù)地給予ActimidTM。在一個具體的實(shí)施方案中，在四或六周的周期中，以約5、10或25毫克/天的量、優(yōu)選以約10毫克/天的量，給予RevimidTM3至4周，而后休息一周或兩周。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在4至6周的周期期間，口服給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性組分，在給予第二種活性組分之前30至60分鐘，給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，通過每周期約90分鐘的靜脈輸注，給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與第二種活性組分的聯(lián)用藥。在一個具體實(shí)施方案中，一個周期包括每天給予RevimidTM約10至約25mg/天，和每天給予第二種活性組分約50至約200mg/m2/天，持續(xù)3至4周，然后休息一或兩周。在另一個具體實(shí)施方案中，每個周期包括給予ActimidTM約5至約10mg/天，和給予第二種活性組分約50至約200mg/m2/天，持續(xù)3至4周，而后休息一或兩周。典型地，在給予患者聯(lián)合治療期間的周期數(shù)目將從約1至約24個周期，更典型地從約2至約16個周期，并且最典型地從約4至約8個周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可被用于單獨(dú)的、單一單位劑型的制備。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物。本發(fā)明的藥物組合物和劑型可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包括一種或多種額外的活性組分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包括本文中公開的活性組分(例如，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物，和第二種活性組分)。任選的額外活性組分的例子在本文中公開(參見，例如，5.2部分)。
本發(fā)明的單一單位劑型適合于口服、粘膜(例如，鼻的，舌下的，陰道的，口腔，或直腸)、或腸胃外(例如，皮下的，靜脈內(nèi)的，快速濃注，肌肉內(nèi)的，或動脈內(nèi)注射)、透皮或經(jīng)皮膚給予患者。劑型的例子包括，但不局限于片劑；囊片；膠囊，例如軟的彈性膠囊；扁囊劑；藥片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末；氣霧劑(例如，鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適合于口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括懸浮液(例如，水溶液或非水液體懸浮液，水包油乳化劑，或油包水液體乳劑)，溶液，和酏劑；適合于腸胃外給予患者的液體劑型；和可以還原成能夠提供適合于腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如，結(jié)晶的或無定形固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀和類型將典型地根據(jù)其用法而變化。例如，用于急性疾病治療的劑型，比用于慢性的同樣疾病治療的劑型，可以含有更大量的一種或多種活性組分。類似地，腸胃外的劑型可以比用于治療相同疾病的口服劑型，含有更少量的一種或多種活性組分。在這些及其它方法中，本發(fā)明所包括的具體劑型將彼此不同，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是更顯而易見的。參見，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，且本文中提供了合適賦形劑的非限制性實(shí)例。具體的賦形劑是否適合于加入藥物組合物或劑型中，取決于本領(lǐng)域熟知的各種因素，包括但不限于，以何種方式給予患者劑型。例如，口服劑型例如片劑可以含有不適于在腸胃外劑型中使用的賦形劑。具體賦形劑的適宜性還取決于劑型中的具體活性組分。例如，一些賦形劑例如乳糖或與水接觸會促進(jìn)一些活性組分的分解。包含伯或仲胺的活性組分對于這種加速分解方式特別敏感。因此，本發(fā)明包括即使有也是很少的乳糖或其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。本文中使用的術(shù)語“無乳糖”是指乳糖呈現(xiàn)的量，如果有的話，不足以顯著提高活性組分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖組合物可以包含本領(lǐng)域熟知的賦形劑，并被列舉在例如美國藥典(USP)25-NF20(2002)中。一般說來，無乳糖組合物以藥學(xué)相容性與藥學(xué)可接受的量，包含活性組分，粘結(jié)劑/填料，和潤滑劑。優(yōu)選的無乳糖劑型包含活性組分，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，和硬脂酸鎂。
本發(fā)明進(jìn)一步包括包含活性組分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗梢源龠M(jìn)一些化合物的降解。例如，為了確定特征例如貯藏期限或制劑隨著時間的穩(wěn)定性，作為模擬長期保存的方法，加入水(例如，5％)在制藥領(lǐng)域被普遍地接受。參見，例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80.實(shí)際上，水和加熱促進(jìn)一些化合物的分解。因此，由于在制劑的制備、加工、包裝、貯存、裝運(yùn)和使用期間通常會遇到水份和/或濕氣，水分對制劑的影響非常重要。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用含有無水或低水分的組分、在低水分或低濕度條件下制備。如果在制備、包裝和/或貯存期間可能發(fā)生與水份和/或濕氣有相當(dāng)多的接觸，包含乳糖和至少一種包含伯或仲胺的活性組分的藥物組合物和劑型優(yōu)選無水的。
應(yīng)該制備并存儲無水藥物組合物，這樣可以保持其無水的性質(zhì)。相應(yīng)地，無水組合物優(yōu)選使用已知的、可以防止與水接觸的材料包裝，這樣可以將它們包括在合適的配方試劑盒內(nèi)。合適的包裝的例子包括，但不局限于，密封箔，塑料，單位劑量容器(例如，小瓶)，泡罩包裝，和窄條包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步包括包含一種或多種化合物的藥物組合物和劑型，這些化合物可以降低活性組分的分解速度。本文中涉及的作為“穩(wěn)定劑”的這種化合物，包括，但不局限于，抗氧化劑例如抗壞血酸，pH值緩沖液，或緩沖鹽。
如同賦形劑的用量和類型，活性組分在劑型中的用量和具體類型可以不同，取決于各種因素例如但不局限于，給予患者的途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型以約0.10至約150mg的量包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物。典型的劑量包括以約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，溶劑化物，水合物，立體異構(gòu)體，包合物，或前體藥物。在一個具體的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含以約1、2、5、10、25或50mg的量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一個具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含約5、10、25或50毫克量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的劑型包含1至約1000毫克、從約5至約500毫克、從約10至約350毫克、或從約50至約200毫克量的第二種活性組分。當(dāng)然，第二種活性組分的具體量將取決于所使用的具體試劑、所治療或控制的MPD類型、和本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的量，以及同時給予患者的任選額外活性劑。
4.4.1口服劑型適合于口服的本發(fā)明的藥物組合物，可以以分散的劑型提供，例如，但不局限于，片劑(例如，咀嚼片)，囊片，膠囊，和液體(例如，加香的糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性組分，并可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥學(xué)方法來制備。通常參見，Remington′sPharmaceutical Scierzces，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990).
本發(fā)明的典型口服劑型是通過將活性組分以與至少一種賦形劑的直接混合物的形式、按照常規(guī)的制藥混合技術(shù)來制備的。賦形劑可以采用多種形式，這取決于希望給予的制劑的形式。例如，適合用于口服的液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括，但不局限于，水，二醇類，油類，醇類，增香劑，防腐劑，和著色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末，片劑，膠囊和囊片)的賦形劑的例子包括，但不局限于，淀粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑。
由于片劑和膠囊易于給予，它們代表最方便的口服劑量單位形式，在這樣的情況下采用固體賦形劑。如果需要的話，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)的含水或無水技術(shù)進(jìn)行包衣。這種劑型可以通過任何藥學(xué)方法來制備。一般說來，藥物組合物和劑型是通過將活性組分與液體載體、細(xì)碎的固體載體、或這兩種載體均勻且緊密地混合來制備的，如果需要的話，然后將產(chǎn)品做成目標(biāo)外觀的形狀。
例如，片劑可以通過壓制或模制來制備?？梢栽诤线m的機(jī)械中，擠壓自由流動形式例如粉末或微粒狀的活性組分來制備壓制片劑，任選與賦形劑混合。模制片劑可以通過在合適的機(jī)器中，將粉末狀的濕潤化合物與惰性液體稀釋劑的混合物加以模制來制備。
可被用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括，但不局限于，粘合劑，填料，崩解劑和潤滑劑。適合于在藥物組合物和劑型中使用的粘合劑包括，但不局限于，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，或其它淀粉，凝膠，天然的和合成的樹膠例如阿拉伯膠，海藻酸鈉，海藻酸，其它海藻酸鹽，粉末狀黃芪膠，瓜爾豆膠，纖維素和它的衍生物(例如，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，預(yù)膠化淀粉，羥基丙基甲基纖維素，(例如，第2208，2906，2910號)，微晶纖維素，與其混合物。
微晶纖維素的合適形式包括，但不局限于，以AVI CEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(得自于FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA)這些名稱銷售的材料，與其混合物。具體的粘合劑是以AVICEL RC-581的名稱銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適合在藥物組合物和劑型中使用的填料的例子，在本文中得到了公開，包括，但不局限于，滑石粉，碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?，微晶纖維素，粉末纖維素，葡萄糖結(jié)合劑，高嶺土，甘露醇，硅酸，山梨糖醇，淀粉，預(yù)膠化淀粉，和其混合物。在本發(fā)明的藥物組合物的粘合劑或填料，典型地以藥物組合物或劑型的約50至約99的重量百分?jǐn)?shù)而存在。
在本發(fā)明的組合物中，使用崩解劑以提供那些暴露于含水相環(huán)境而能崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑可以在貯存過程中崩解，而那些含有太少崩解劑的片劑，未必在所需條件下或所需速率崩解。因此，應(yīng)該使用足夠的崩解劑的量，這個量既不能太多也不能太少，以免不利地改變活性組分的釋放，能夠形成本發(fā)明的口服劑型即可。崩解劑的使用量基于制劑的類型而變化，并且對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易辨別。典型的藥物組合物包含約0.5％至約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％至約5％重量的崩解劑。
可在本發(fā)明的藥物組合物和劑型中使用的崩解劑包括，但不局限于，瓊脂，海藻酸，碳酸鈣，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，鉀型甲基丙烯酸離子交換樹脂，羥乙酸淀粉鈉，馬鈴薯或木薯淀粉，其它淀粉，預(yù)膠化淀粉，其它淀粉，粘土，其它褐藻膠，其它纖維素，樹膠，和其混合物。
可在本發(fā)明的藥物組合物和劑型中使用的潤滑劑包括，但不局限于，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，礦物油，輕質(zhì)礦物油，甘油，山梨糖醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，氫化植物油(例如，花生油，棉子油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂，和其混合物。額外的潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制備)，合成硅膠的凝結(jié)氣霧劑(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)，CAB-O-SIL(熱解的二氧化硅產(chǎn)品，由Cabot Co.of Boston，MA銷售)，和其混合物。如果要使用，潤滑劑的使用量典型地小于其被引入的藥物組合物或劑型的1％重量。
優(yōu)選的本發(fā)明固體口服劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，無水乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，膠體無水氧化硅和明膠。
4.4.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性組分可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的控制釋放的方法或遞送裝置給予。例子包括，但不局限于，在下列美國專利中所描述的那些US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；and 4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556，和5,733,566，將每篇引入到本文中作為參考。這種劑型可被用于提供一種或多種活性組分的緩慢的或受控制的釋放，使用例如，羥丙基甲基纖維素，其它聚合基質(zhì)，凝膠劑，滲透膜，滲透體系，多層包衣，微粒，脂質(zhì)體，微球，或其組合，以不同的比例提供目標(biāo)釋放特性。為了與本發(fā)明的活性組分一起使用，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的、合適的控釋制劑，包括本文中所描述的那些，可以很容易地選擇。因此本發(fā)明包括適合于口服的、適合于控釋的單一單位劑型，例如但不局限于，片劑，膠囊，膠囊錠，和囊片。
所有控釋藥劑具有比它們的非控釋對應(yīng)物所實(shí)現(xiàn)的藥物治療改進(jìn)的藥物治療的共同目標(biāo)。理論上，在醫(yī)學(xué)治療中使用最佳設(shè)計(jì)的控釋制劑，其特征為使用最少的藥物，用最少的時間治愈或控制病癥。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括延長藥物的活性，降低給藥次數(shù)，和提高患者的依從性。另外，可使用控釋制劑影響作用的開始時間或其它特征，例如藥物的血液濃度，并可以因此影響副作用(例如，有害的)的出現(xiàn)。
將大多數(shù)的控釋制劑設(shè)計(jì)成開始時能夠釋放立即產(chǎn)生目標(biāo)治療作用的藥物(活性組分)量，并逐漸地和不斷地釋放藥物的其它的量，以在延長的時間期限內(nèi)保持治療或預(yù)防作用的這種水平。為了保持藥物在身體內(nèi)的這種恒定水平，必須以能夠補(bǔ)充新陳代謝、和從身體排泄出的藥物量的速度從劑型中釋放藥物?；钚越M分的控制釋放可以通過各種條件包括但不限于，pH值、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物來促進(jìn)。
4.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑包括但不限于，皮下、靜脈注射(包括快速濃注)、肌肉內(nèi)、和動脈內(nèi)注射給予患者。因?yàn)檫@些給藥方式典型地避開了患者針對污梁物的天然防御，所以腸胃外劑型優(yōu)選是無菌的或能夠在給予患者之前進(jìn)行消毒的。腸胃外劑型的例子包括但不局限于，便于注射的溶液，用于注射的、便于溶解或懸浮在藥學(xué)可接受的賦形劑中的干燥產(chǎn)品，便于注射的懸浮液和乳狀液。
可用于提供腸胃外劑型的本發(fā)明合適賦形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例子包括，但不局限于USP注射用水；含水賦形劑例如，但不局限于，氯化鈉注射液，Ringer′s注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸鹽Ringer′s注射液；水溶性賦形劑例如，但不局限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和非水賦形劑例如，但不局限于，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，十四烷酸異丙酯，和苯甲酸芐酯。
可提高本文中公開的、一種或多種活性組分溶解度的化合物，還可以將其并入本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可使用環(huán)糊精和它的衍生物提高本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和它的衍生物的溶解度。參見例如，美國專利U.S.5,134,127，將其引入本文中作為參考。
4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括，但不局限于，噴霧劑，氣霧劑，溶液，乳狀液，懸浮液，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。參見，例如，Rernington′s Pharmaceutical Sciences，16th and 18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；and Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適合于在口腔內(nèi)治療粘膜組織的劑型可以配制成嗽口液或口服凝膠。
包括在本發(fā)明中的可用于提供局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)及其它材料是對于制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并取決于所給藥物組合物或劑型所要施用的具體的組織。著眼這種事實(shí)，典型的賦形劑包括，但不局限于，水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，丁烷-1，3二醇，十四烷酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，礦物油，和其混合物以形成溶液、乳液或凝膠，其是無毒的和藥學(xué)可接受的。如果需要的話，還可以向藥物組合物和劑型中加入增濕劑或濕潤劑。這樣的額外的組分的例子是本領(lǐng)域所熟知的。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18th版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)。
也可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值，以增加一種或多種活性組分的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性，它的離子強(qiáng)度，或張力，以改善遞送。還可以向藥物組合物或劑型中加入化合物例如硬脂酸酯，以有益地改變一種或多種活性組分的親水性或親油性，以便改善遞送。在這方面，硬脂酸酯可以起制劑的脂類載體的作用，作為乳化劑或表面活性劑，和作為增加遞送或提高滲透的藥劑?？墒褂没钚越M分的不同的鹽，水合物或溶劑化物以進(jìn)一步調(diào)節(jié)得到的組合物的性能。
4.4.5試劑盒典型地，優(yōu)選不將本發(fā)明的活性組分同時或通過相同的給藥途徑給予患者。因此本發(fā)明包括試劑盒，當(dāng)由執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用時，其可以使給予患者合適量的活性組分的過程簡化。
本發(fā)明的典型的試劑盒包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物的劑型。本發(fā)明所包括的試劑盒可以進(jìn)一步包含其他的活性組分，例如但不局限于，干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，三氧化二砷，ST1571，伊馬替尼甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)活性突變株或衍生物，或其組合。其他活性組分的例子包括不局限于，那些在本文中所公開的(參見，例如，4.2部分)。
本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包括用于給予活性組分的裝置。這種裝置的例子包括但不局限于，注射器，靜脈滴注袋，貼片和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包括用于移植的細(xì)胞或血液，以及可用于給予一種或多種活性組分的藥學(xué)可接受的賦形劑。例如，如果活性組分以固體形式提供，而為了腸胃外給藥，該固體形式必須經(jīng)過重構(gòu)，那么試劑盒可以包括合適賦形劑的密封容器，在密封容器中，可以將活性組分溶解成適合于腸胃外給藥的無顆粒的無菌溶液形式。藥學(xué)可接受的賦形劑的例子包括，但不局限于USP注射用水；含水賦形劑例如，但不局限于，氯化鈉注射液，Ringer′s注射劑，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液，和乳酸鹽Ringer′s注射劑；水溶性賦形劑例如，但不局限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和非水賦形劑例如，但不局限于，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，十四烷酸異丙酯，和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例下列研究是用來進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，而沒有限制它的范圍。
5.1藥理學(xué)和毒理學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)行了一系列的非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，以支持本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物在人類患者中的臨床評價。除非另作說明，這些研究是按照研究設(shè)計(jì)的國際公認(rèn)準(zhǔn)則、并遵照藥品安全性試驗(yàn)規(guī)范(GLP)來進(jìn)行的。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學(xué)性質(zhì)，包括與沙利度胺的活性比較，已經(jīng)在體外試驗(yàn)中作出了說明。研究檢驗(yàn)了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺在各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生中的作用。在所有的研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮至少比沙利度胺有效50倍。另外，已經(jīng)在狗中進(jìn)行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全性藥理學(xué)研究，并在靈長類中以三個重復(fù)劑量的毒性研究的一部分進(jìn)一步檢驗(yàn)了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對心電圖(ECG)參數(shù)的影響。這些研究的結(jié)果描述如下。
5.2細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)對3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺抑制人PBMC及人全血經(jīng)LPS刺激后TNF-α生成的作用進(jìn)行了體外研究(Muller等人，Bioorg Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制LPS刺激后PBMC和人全血產(chǎn)生TNF-α的IC50值分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM 103.6ng/mL)。相反，沙利度胺具有對于LPS刺激后TNF-α生成抑制的IC50值為～194μM(50.2μg/mL)。
5.3毒理學(xué)研究在麻醉的狗中研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在心血管和呼吸機(jī)能上的作用。使用兩組Beagle狗(2/性別/組)。一組只接受三個劑量的賦形劑，而另一組接受三個升序劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2，10，和20mg/千克)。在所有情況下，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或賦形劑依次通過頸靜脈輸液給藥，間隔至少30分鐘。
在此研究中沒有動物死亡。當(dāng)與賦形劑對照組相比時，由3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮引起的心血管和呼吸的改變在所有劑量中都極小。在給予小劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮后，在賦形劑和試驗(yàn)組之間唯一的統(tǒng)計(jì)上顯著的差別是動脈血壓的少量增加(由94mmHg至101mmHg)。該作用持續(xù)大約15分鐘，且在較高劑量下未觀察到。在股骨血流、呼吸參數(shù)和Qtc間隔方面的偏差為對照組和治療組二者所共有，且不認(rèn)為是與治療相關(guān)的。
在本文中引用的所有專利將其全部引入作為參考。在這里描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案僅僅是本發(fā)明范圍的一個范例。本發(fā)明的全部范圍將參考所附的權(quán)利要求得以更好地理解。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防骨髓增生性疾病的方法，包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物。
2.控制骨髓增生性疾病的方法，包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物。
3.治療或預(yù)防骨髓增生性疾病的方法，包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性劑。
4.控制骨髓增生性疾病的方法，包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性劑。
5.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中患者用常規(guī)骨髓增生性疾病治療法是難以治療的。
6.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中患者用包含沙利度胺的骨髓增生性疾病治療法是難以治療的。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中第二活性劑能夠抑制造血干細(xì)胞的過量增殖，或改善骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀。
8.權(quán)利要求3或4的方法，其中第二活性劑是細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，抗凝劑，溶栓劑，抗纖維化藥劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，抗體，用于逆轉(zhuǎn)多耐藥性的藥劑，疫苗，骨髓抑制劑或抗癌劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，伊馬替尼甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)活性突變株或衍生物，或其聯(lián)合。
10.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中骨髓增生性疾病是真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性血小板增多，或原因不明的骨髓組織異生。
11.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中骨髓增生性疾病是原發(fā)或繼發(fā)性的。
12.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
13.權(quán)利要求12的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是對映體純的。
14.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
15.權(quán)利要求14的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是對映體純的。
16.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，且R2是氫或低級烷基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是對映體純的。
18.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu) 其中X和Y中的一個是C＝O，且另一個是CH2或C＝O；R1是H，(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，C(O)R3，C(S)R3，C(O)OR4，(C1-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，C(O)NHR3，C(S)NHR3，C(O)NR3R3’，C(S)NR3R3’，或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H，F(xiàn)，芐基，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，或(C2-C8)炔基；R3和R3’獨(dú)立地是(C1-C8)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基，(C0-C8)烷基-N(R6)2，(C1-C8)烷基-OR5，(C1-C8)烷基-C(O)OR5，(C1-C8)烷基-O(CO)R5，或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基-OR5，芐基，芳基，(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基，或(C0-C4)烷基(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，或(C2-C5)雜芳基；每個出現(xiàn)的R6獨(dú)立地是H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)鏈烯基，(C2-C8)炔基，芐基，芳基，(C2-C5)雜芳基，或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團(tuán)可以連接形成雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
19.權(quán)利要求18的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是對映體純的。
20.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是取代的苯乙烯、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚、或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異二氫吲哚的氰基或羧基衍生物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中免疫調(diào)節(jié)化合物是對映體純的。
22.治療、預(yù)防或控制骨髓增生性疾病的方法，包括在給患者移植臍帶血液、胎盤血、周圍血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓之前、期間或之后給予需要這種治療、預(yù)防或控制的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物。
23.降低或避免與給予患有骨髓增生性疾病患者的第二活性劑有關(guān)的副作用的方法，包括給予具有這種降低或避免需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中第二活性劑能夠抑制造血干細(xì)胞的過量增殖，或改善骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀。
25.權(quán)利要求23的方法，其中第二活性劑是細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，抗凝劑，溶栓劑，抗纖維化藥劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，抗體，用于逆轉(zhuǎn)多耐藥性的藥劑，疫苗，骨髓抑制藥劑或抗癌劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中第二活性劑是干擾素-α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，伊馬替尼甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)活性的突變株或衍生物。
27.權(quán)利要求的23方法，其中副作用是轉(zhuǎn)化為急性白血病；嚴(yán)重的骨髓抑制；胃腸毒性；胃腸出血；惡心；嘔吐；厭食；白細(xì)胞減少癥；貧血；中性白細(xì)胞減少；衰弱；腹部痙攣；發(fā)燒；疼痛；體重減輕；脫水；脫發(fā)；呼吸困難；失眠；眩暈；粘膜炎；口干癥；皮膚粘膜損傷；或腎衰竭。
28.提高骨髓增生性疾病治療的治療效果的方法，包括給予需要這種治療效能提高的患者治療有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和治療或預(yù)防有效量的第二活性劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中治療有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，是在給予第二活性劑之前給予患者的。
30.權(quán)利要求28的方法，其中治療有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，是在給予第二活性劑期間給予患者的。
31.權(quán)利要求28的方法，其中治療有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，是在給予第二活性劑之后給予患者的。
32.藥物組合物，包括能有效治療、預(yù)防或控制骨髓增生性疾病的量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物，和載體。
33.藥物組合物，包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物、和第二活性劑。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中第二活性劑能夠抑制造血干細(xì)胞的過量增殖，或改善骨髓增生性疾病的一種或多種癥狀。
35.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中第二活性劑是細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，抗凝劑，溶栓劑，抗纖維化藥劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，抗體，用于逆轉(zhuǎn)多種耐藥性的藥劑，疫苗，骨髓抑制劑或抗癌劑。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中第二活性劑是干擾素α，羥基脲，阿那格雷，白消安，三氧化二砷，ST1571，伊馬替尼甲磺酸鹽，DX-8951f，R115777，長春新堿，柔紅霉素，強(qiáng)的松，或其藥理學(xué)活性的突變株或衍生物，或其組合。
37.試劑盒，包括包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物的藥物組合物；和包含能夠抑制造血干細(xì)胞過量增殖的第二活性劑的藥物組合物。
38.試劑盒，包括包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物的藥物組合物；和臍帶血液，胎盤血，外周血液干細(xì)胞，造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
39.試劑盒，包括包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前體藥物的藥物組合物；包含第二活性劑的藥物組合物，其中第二活性劑是細(xì)胞因子，皮質(zhì)甾類，核糖核苷酸還原酶抑制劑，血小板抑制劑，抗凝劑，溶栓劑，抗纖維化藥劑，全反式視黃酸，激酶抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸，抗體，用于逆轉(zhuǎn)多耐藥性的藥劑，疫苗，骨髓抑制劑或抗癌劑；和臍帶血液，胎盤血，周圍血液干細(xì)胞，造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
40.權(quán)利要求37至39的任一項(xiàng)的試劑盒，進(jìn)一步包括用于給予藥物組合物或單一單位劑型的裝置。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防和/或控制骨髓增生性疾病的方法。具體的方法包括給予免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物，可單獨(dú)給予或與第二活性劑、和/或血液或細(xì)胞的移植聯(lián)合給予。特定的第二活性劑能夠抑制造血干細(xì)胞的過量生成，或改善一種或多種骨髓增生性疾病的癥狀。還公開了適合用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號C07D401/04GK1720045SQ03825761
公開日2006年1月11日 申請日期2003年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月6日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細(xì)胞基因公司