專利名稱：作為gaba受體配體的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，以及更具體地涉及能夠高選擇性和/或高親和力地與GABAA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)結(jié)合的該類衍生物。本發(fā)明還涉及含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中的用途。
相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的說明GABAA受體總科(superfamily)代表一類受體，主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，γ氨基丁酸或GABA，就是通過這種受體起作用的。GABA，雖然不平均，但廣泛地分布于哺乳動(dòng)物的整個(gè)大腦，通過一種被稱為GABAA受體的蛋白質(zhì)復(fù)合物導(dǎo)致氯離子傳導(dǎo)和膜極化的改變，從而介導(dǎo)大腦功能。除了作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用位點(diǎn)以外，很多藥物包括抗焦慮藥和具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮雜類都與這種受體結(jié)合。GABAA受體包含一種氯離子通道，這種通道通常，但不始終如此，在對(duì)GABA作出反應(yīng)時(shí)開放，允許氯離子進(jìn)入細(xì)胞。這些反過來通過細(xì)胞膜電位的超極化而減弱神經(jīng)元的活性。
GABAA受體由五種蛋白亞單位組成。很多表達(dá)這些GABAA受體亞單位的cDNA已經(jīng)被克隆出來，它們的基本結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定。雖然這些亞單位含有共同的4個(gè)基本跨膜螺旋主鏈，但仍有足夠多的序列多樣性可以將它們分為多種類型。至今至少6α、3β、3γ、1ε、1δ、和2ρ亞單位已被識(shí)別。內(nèi)原性GABAA受體通常由2α、2β和1γ組成。各種證據(jù)(如信息分布，基因組定位和生化研究結(jié)果)表明天然出現(xiàn)的受體組合主要為α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler et al.Neuroch.Res.1995；20(5)631-36)。
GABAA受體的GABA結(jié)合位點(diǎn)(每個(gè)受體復(fù)合物含2個(gè))由α和β亞單位上的氨基酸構(gòu)成。每個(gè)受體的α和β亞單位上的氨基酸一起構(gòu)成一個(gè)苯并二氮雜結(jié)合位點(diǎn)。苯并二氮雜類通過同與GABAA受體相關(guān)的苯并二氮雜位點(diǎn)的相互作用而發(fā)揮其藥理作用。除苯并二氮雜位點(diǎn)(有時(shí)又稱為苯并二氮雜或者BDZ受體)外，GABAA受體還含有其它幾類藥物的相互作用位點(diǎn)。這些包括一個(gè)甾體結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)木防己苦毒素位點(diǎn)，和一個(gè)巴比妥酸鹽位點(diǎn)。GABAA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)是受體復(fù)合物上的一個(gè)獨(dú)特的位點(diǎn)，它不與其它類結(jié)合于受體的藥物或者GABA的相互作用的位點(diǎn)重疊(參見，如Cooper，等，The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford University Press，New York)。
根據(jù)典型的變構(gòu)機(jī)理，藥物與苯并二氮雜位點(diǎn)結(jié)合增強(qiáng)了GABA受體對(duì)GABA的親和力。苯并二氮雜類以及相關(guān)的增強(qiáng)GABA開放GABAA受體通道作用的藥物根據(jù)GABA增強(qiáng)水平通稱為激動(dòng)劑或者部分激動(dòng)劑。占據(jù)相同的位點(diǎn)以及負(fù)性調(diào)節(jié)GABA作用的其它類藥物，如β-咔啉衍生物，稱為反相激動(dòng)劑。還存在第三類化合物，它們與激動(dòng)劑和反相激動(dòng)劑占據(jù)相同的位點(diǎn)，但是對(duì)GABA活性具有很弱或者沒有影響。然而這些化合物阻斷激動(dòng)劑或者反相激動(dòng)劑的作用，從而被稱為GABAA受體的拮抗劑。
人們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到作用于苯并二氮雜位點(diǎn)的藥物的重要變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，并且不同亞型受體的活性分布是藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。眾所周知，作用于苯并二氮雜位點(diǎn)的激動(dòng)劑具有抗焦慮，鎮(zhèn)靜和催眠作用，而作為這個(gè)位點(diǎn)的反相激動(dòng)劑的化合物表現(xiàn)出焦慮(anxiogenic)，認(rèn)知增強(qiáng)，和驚厥(proconvulsant)作用。而苯并二氮雜類長(zhǎng)期以來被用作抗焦慮藥物，這類化合物已知具有很多不希望的副作用。包括認(rèn)知損傷，鎮(zhèn)靜，共濟(jì)失調(diào)，增強(qiáng)乙醇的作用，以及耐受和藥物依賴的傾向。
GABAA選擇性配體還可用于增強(qiáng)某些其它CNS活性化合物的作用。例如，有證據(jù)表明，當(dāng)與GABAA選擇性配體聯(lián)合使用時(shí)，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)表現(xiàn)出比單獨(dú)使用時(shí)更強(qiáng)的抗抑郁活性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供結(jié)合于GABAA受體，包括人GABAA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物。本發(fā)明優(yōu)選的化合物高選擇性和/或高親和力地結(jié)合GABAA受體。優(yōu)選的化合物作為這類受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或者反相激動(dòng)劑。因此，它們可用于各種CNS疾病的治療。
本發(fā)明提供式I化合物(如下所示)以及含有式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明提供式I化合物的合成方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用有效量的本發(fā)明化合物治療患有某種CNS疾病患者的方法。患者包括人或者其它哺乳動(dòng)物。本發(fā)明包括用有效量的本發(fā)明化合物治療患有某種CNS疾病的人，馴養(yǎng)的伴侶動(dòng)物(寵物)，或者家畜動(dòng)物。
又一方面，本發(fā)明提供增強(qiáng)其它類CNS活性化合物作用的方法。這些方法包括服用有效量的與其它CNS活性化合物的聯(lián)合用藥的本發(fā)明化合物。
另外，本發(fā)明涉及用式I化合物作為組織切片中GABAA受體定位探針的用途。
首先，本發(fā)明提供式I化合物及其可藥用的鹽 式I其中，Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；且Z4為氮或者CR4；并且Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個(gè)為氮。
并且在式I中，R1、R2、R3、和R4獨(dú)立地選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代烷基，和鹵代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環(huán)烷基，烯基，炔基，(環(huán)烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷?；?，烷氧羰基，(雜環(huán)烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，單或者二烷基氨?；s環(huán)烷基，芳基，和雜芳基，它們中每一個(gè)均可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，其中R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷?；?，和單或者二烷基氨基烷基；和iii)下式基團(tuán)，
其中G為化學(xué)鍵，烷基，-O-，-C(＝O)，或者-CH2C(＝O)，和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠合的環(huán)、側(cè)環(huán)(pendant)、或螺環(huán)的芳香碳環(huán)，，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，iv)下式基團(tuán)， 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，烷?；s芳基，和單或者二烷基氨基烷基，這些基團(tuán)的每一個(gè)均可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，這些環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代(oxo)，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們中每一個(gè)均可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，RE和RF各自獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們中每一個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)均可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代。
本發(fā)明該方案中，每次出現(xiàn)時(shí)R20獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，烯基，炔基，鹵代烷基，氧代，鹵代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單或者二烷基氨基烷基。
每次出現(xiàn)時(shí)R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基。
R5表示氫或者鹵代烷基；或者R5表示烷基，環(huán)烷基，或者(環(huán)烷基)烷基，它們各自可以含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵或者三鍵，并且可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，它們中每一個(gè)均可被1，2，或者3個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氨基烷基，和單-和二烷基氨基烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，但須是當(dāng)X2為氮時(shí)Q不為氧，R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者烷基。
該基團(tuán) 表示5～7元雜芳基環(huán)或者雜環(huán)烷基環(huán)，含有至多4個(gè)選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基環(huán)或者雜環(huán)烷基環(huán)的每個(gè)碳上被R取代，每個(gè)可被取代氮被R′取代。
每次出現(xiàn)時(shí)R獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)為飽和的，不飽和的，或芳香的，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)取代。
每次出現(xiàn)時(shí)R′獨(dú)立地選自烷基，氫，環(huán)烷基，環(huán)烷基(烷基)，和3～7元碳環(huán)或者雜環(huán)基團(tuán)，這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)為飽和的，不飽和的，或芳香的，并且3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，烷基和烷氧基的基團(tuán)任意取代。
X1和X2獨(dú)立地表示氮，碳，或者CH。
Y為氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在。
W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團(tuán)可被不超過4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意這些碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
發(fā)明詳述除了上述式I化合物及其鹽以外，本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物，其中R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷硫基，單或二(C1-C6)烷基氨羰基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和雜芳基，它們中的每一個(gè)均可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代，其中R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，和單和二(C1-C6)烷基氨基烷基；iii)下式基團(tuán)
其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)的芳香碳環(huán)，，每個(gè)環(huán)含有3～8個(gè)碳原子，和每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，iv)下式基團(tuán)， 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷?；s芳基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，這些基團(tuán)中每一個(gè)均可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，這些環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們中每一個(gè)均可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和，，RE和RF在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，單和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和雜芳基，它們中每一個(gè)均可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代。
每次出現(xiàn)時(shí)，R20為獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氧代(oxa)，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出現(xiàn)時(shí)，R30獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R5表示氫或者鹵代(C1-C6)烷基；或者R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或者((C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，它們中每一個(gè)均可含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵或者三鍵，并且均可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，雜芳基，或者雜芳基(C1-C4)烷基，它們中每一個(gè)均可被1，2，或者3個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代鹵代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當(dāng)X2為氮時(shí)Q不為氧，
R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者(C1-C6)烷基；和基團(tuán) 表示5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)，含有至多4個(gè)選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)的每個(gè)碳原子被R取代，每個(gè)可被取代的氮原子被R′取代。
每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們?yōu)轱柡偷模伙柡偷?，或芳香的，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
R′，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4烷基)，和3～7元碳環(huán)或者雜環(huán)基團(tuán)，它們?yōu)轱柡偷?，不飽和的，或芳香的，并?～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或者多個(gè)取代基任意取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)；和X1，X2，W，和Y同上述式I中的定義。
這些化合物被概括為式IA化合物。
本發(fā)明特別涉及的技術(shù)方案是式II化合物及其可藥用的鹽， 式II
在式II中，變量Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W具有式I中的定義，更優(yōu)選的同式IA中的定義；X3和X4獨(dú)立地選自下列基團(tuán)碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；條件是X1，X2，X3，和X4中至少有一個(gè)為碳或者CR；和每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8))環(huán)烷基(C1-C6)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們?yōu)轱柡偷模伙柡偷?，或芳香的，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的基團(tuán)取代。
本發(fā)明特別涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
本發(fā)明還涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個(gè)為氮。
本發(fā)明另一個(gè)特別涉及的技術(shù)方案提供式I，式IA，和式II化合物，其中Z1為CR1，Z4為CR4，和Z2和Z3中僅有一個(gè)為氮。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I，式IA，和式II化合物，其中i)X2為碳；和Q為氧；ii)X2為N；和Q為C(R6)(R7)；iii)X2為碳；和Q為C(R6)(R7)；iv)X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)；v)X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)；或者其中vi)Q為C(R6)(R7)。
各i)至vi)中優(yōu)選的化合物為其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，和Z4為CR4。i)至vi)中優(yōu)選的化合物為其中Z1，Z2，Z3和Z4中有且僅有一個(gè)為氮。i)至vi)中特別優(yōu)選的化合物為其中Z1為CR1，和Z2和Z3中僅有一個(gè)為氮。
另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式III和式IV化合物 式III 式IV其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W同上述式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義。
包括在本發(fā)明中具體的式III化合物為其中Q為C(R6)(R7)的化合物。
優(yōu)選的式IV化合物包括其中R6和R7為氫，甲基或氟和另一個(gè)為乙基，或者其中R6和R7中一個(gè)為氫，甲基或氟和另一個(gè)為乙基的化合物。
本發(fā)明中其它化合物包括式III或式IV化合物，其中，每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1 -4烷基，和-O(C1-4烷基)的基團(tuán)任意取代。
Q(在式III中)為C(R6)(R7)。
在式III和IV中，R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基(thiazoyl)，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代，其中R30同式I中的定義，或更優(yōu)選R30同式IA中的定義。
本發(fā)明特別包括式III和式IV化合物，其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q，和W同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義；和W表示一個(gè)6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)nRE，和-ORE或者其中W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，其中5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE。
本發(fā)明的實(shí)施例中m為0，1，或2，和RE同式I中的定義或更優(yōu)選同式IA中的定義，和R30同上述相應(yīng)的式IA中的定義。
在另一方面，式III或者式IV化合物為如下化合物其中R2或R3的定義同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義。
本發(fā)明的該技術(shù)方案中，每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R4，以及選自R2和R3之一的基團(tuán)獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；和Q(在式III中)為CH2，和R6和R7在式IV中為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基(quinolinyl)，異喹啉基(isoquinolinyl)，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代，其中R30同式I中的定義，或更優(yōu)選R30同式IA中的定義。
還有其它優(yōu)選的W基團(tuán)為4-嘧啶基，5-鹵-2-嘧啶基，3，6-二鹵嘧啶-2-基，和2，6-，4，6-和5，6-二鹵吡啶-2-基(pyridin-2-yl)。其它優(yōu)選的W基團(tuán)為被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，鹵素，三氟甲基，或氰基基團(tuán)。還有其它優(yōu)選的W基團(tuán)為含有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)的2-噻唑基C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷基，或三氟甲基基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案包括式III和式IV化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和C1-C2烷基；R1，R4，以及選自R2和R3中的一個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；選自R2和R3中的另一個(gè)同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義；和R5表示C1-C6烷基，和優(yōu)選C2-C4烷基。優(yōu)選的R1和R4為氫；優(yōu)選的R基團(tuán)獨(dú)立地選自氫或者C1-C3烷基，更優(yōu)選的是氫和甲基，和最優(yōu)選的為氫。
更優(yōu)選的R5基團(tuán)為乙基和正-丙基。
在本技術(shù)方案中，Q(在式III中)為CH2，和R6和R7在式IV中為氫；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們中每一個(gè)均可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基，或者更優(yōu)選地W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。這些化合物用式III-A和式IV-A化合物表示。
本發(fā)明列舉的一個(gè)技術(shù)方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個(gè)選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個(gè)選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，和雜環(huán)烷基，它們中每一個(gè)均可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代；和R20同式I中的定義，或者更優(yōu)選的，同式IA中相應(yīng)的定義。
在本技術(shù)方案中，優(yōu)選的式III-A和式IV-A化合物包括下列化合物其中R2和R3中的一個(gè)為氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，三氟甲基，或單或二(C1-C2)烷基氨基，和另一個(gè)為氫，鹵素，或C1-C3烷基，優(yōu)選氫或者甲基。更優(yōu)選的式IV-A化合物包括下列化合物其中R2為氫，鹵素，更優(yōu)選氟或氯，氰基，氨基，C1-C2烷基，或C1-C2烷氧基和R3為氫或甲基。另一更優(yōu)選的式IV-A化合物包括下列化合物其中R2為氫，甲基，或乙基，和R3為氫，鹵素，更優(yōu)選氟或者氯，氰基，氨基，或C1-C3烷氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個(gè)選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個(gè)選自 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，和(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，這些環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20；和R20同式I中相應(yīng)的定義，或者更優(yōu)選R20同式IA中的定義。
本發(fā)明還提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個(gè)選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個(gè)為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；RA為飽和，部分不飽和，或者含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)的芳香碳環(huán)，，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環(huán)均可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代；和R20與式I中Ra的定義同，或者更優(yōu)選地，與式IA R20中R20定義同。
優(yōu)選地，RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它們中每一個(gè)均可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
本發(fā)明中的其它化合物為式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個(gè)選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和R2和R3中的另一個(gè)為-HC＝N-OH或-HC＝N((C1-C6)烷基)。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案涉及式I，式IA，和式II化合物，其中一個(gè)且僅一個(gè)Z1為CR1，Z4為CR4，Z2或者Z3為氮；和i)W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，該5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；或者ii)W表示一個(gè)6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE同式I中基團(tuán)的定義，或更優(yōu)選同式IA中的定義，和m為0，1，或2。
因此，本發(fā)明包括式V和式VI表示的化合物 式V式VI其中R，R1，R2，R3，R4，R5，和Q同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義，和W為上述5-元雜芳基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式V和式VI化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)
i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們中每一個(gè)均可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-4烷基)；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者C1-C6烷基；W或者表示選自噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基的5元雜芳環(huán)，或者為異噁唑基，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代；或者W表示選自苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6-元芳環(huán)或者雜芳環(huán)，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30的基團(tuán)任意取代；和R30同式I中的定義，或者優(yōu)選同式IA中的定義。
優(yōu)選的式V和式VI化合物包括如下化合物，其中R2和R3獨(dú)立地表示氫，鹵素，優(yōu)選氟或者氯，(C1-C3)烷基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，氨基，或單或二(C1-C3)烷基氨基，其它優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)為單或二(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基，嗎林基(C2-C3)烷氧基，哌啶-1-基(C2-C3)烷氧基，和哌嗪-1-基(C2-C3)烷氧基。
在另一技術(shù)方案中，本發(fā)明涉及式V和式VI化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)，R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；和R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；本發(fā)明的該技術(shù)方案中，R2(式V)和R3(式VI)同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義；R5表示(C1-C6)烷基，優(yōu)選乙基或者正-丙基；R6和R7為氫；W表示選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或者異噁唑基的5元雜芳環(huán)，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代；或者W表示選自苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6元芳環(huán)或者雜芳環(huán)，它們中每一個(gè)均可被至多4個(gè)R30的基團(tuán)任意取代；和R30同式I中的定義，或者更優(yōu)選同式IA中的定義。
本發(fā)明該方案中的化合物將用式V-A和式VI-A化合物表示。
優(yōu)選的R基團(tuán)為氫和C1-C3烷基，更優(yōu)選氫和甲基，最優(yōu)選為氫。
本發(fā)明該技術(shù)方案中優(yōu)選的R1和R4基團(tuán)包括氫，鹵素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。優(yōu)選R1和R4為氫。更優(yōu)選R，R1，和R4都為氫。
本發(fā)明該技術(shù)方案中W為5元雜芳環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選化合物包括下述化合物其中W為可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代的噻唑基鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。其它優(yōu)選的化合物為那些其中的W為2-噻唑的化合物。
該技術(shù)方案中W為6元雜芳環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選化合物包括下述化合物其中W為苯基或者吡啶基，它們中每一個(gè)均可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。更優(yōu)選的化合物為其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。
還有其它優(yōu)選的W基團(tuán)為4-嘧啶基，5-鹵代-2-嘧啶基，3，6-二鹵代2-嘧啶基，和2，6-，4，6-和5，6-二鹵2-吡啶基(pyridin-2-yl)。其它優(yōu)選的W基團(tuán)為被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，鹵素，三氟甲基，或氰基基團(tuán)。還有其它優(yōu)選的W基團(tuán)為被1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的2-噻唑基基團(tuán)C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷基，或者三氟甲基基團(tuán)。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對(duì)于式V-A)或者R3(對(duì)于式VI-A)選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，和雜環(huán)烷基，它們中每一個(gè)均可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代；其中R20同式I化合物中的定義，或者更優(yōu)選同式IA化合物中的定義。
本發(fā)明的又一個(gè)技術(shù)方案涉及式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對(duì)于式V-A)或者R3(對(duì)于式VI-A)選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基。
進(jìn)而本發(fā)明包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對(duì)于式V-A)或者R3(對(duì)于式VI-A)為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或者(C1-C6)烷基；和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20；其中R20同式I化合物中的定義，或者更優(yōu)選R20同式IA化合物中的定義。
本發(fā)明還提供式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對(duì)于式V-A)或者R3(對(duì)于式VI-A)為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)的芳香碳環(huán)，，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代；這類化合物中優(yōu)選如下化合物，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它們中每一個(gè)均可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。R20同式I化合物中的定義，或者更優(yōu)選同式IA化合物中的定義。
本發(fā)明還包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對(duì)于式V-A)或者R3(對(duì)于式VI-A)為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
本發(fā)明其它苯并咪唑和吡啶并咪唑化合物用下列式X～式XVIII表示。

式XVI式XVII 式XVIII式X～式XVIII中出現(xiàn)的變量Z1，Z2，Z3，Z4，R，Q，和W同式I化合物中的定義，或者更優(yōu)選同式IA化合物中的定義。
優(yōu)選的式X～式XVIII化合物中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
還優(yōu)選式X～式XVIII化合物，其Z1，Z2，Z3，Z4中有且僅有一個(gè)為氮。特別優(yōu)選式X～式XVIII化合物，其中Z1，Z2，Z3，Z4中有且僅有一個(gè)為氮，且或Z2或者Z3為氮。
本發(fā)明中列舉的實(shí)施方案是其中Q(當(dāng)出現(xiàn)時(shí))是C(R6)(R7)的式X～XVIII化合物。優(yōu)選地，R6和R7是氫。
本發(fā)明其它實(shí)施方案涉及式X～XVIII化合物，其中W代表5元雜芳基，并且該5元雜芳基可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團(tuán)任意取代，其中R30和RE定義如上且m是0，1，或2。優(yōu)選的該類化合物是其中Z1為CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4的化合物，或其中Z1，Z2，Z3，Z4中的一個(gè)且僅一個(gè)是氮的化合物也是優(yōu)選的；該類化合物中Z1，Z2，Z3，Z4中的一個(gè)且僅一個(gè)為氮，且其它Z2或Z3是氮的化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明提供苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，其中優(yōu)選的實(shí)例是與GABAA受體，包括人GABAA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)高親和力結(jié)合的化合物。式I化合物對(duì)苯并二氮雜位點(diǎn)的親和力可以用GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定，例如在實(shí)施例53中使用的試驗(yàn)來測(cè)定。優(yōu)選的高親和力結(jié)合GABAA受體苯并二氮雜位點(diǎn)的式I化合物在該試驗(yàn)中顯示低于1μM的Ki值。非常高親和力的本發(fā)明化合物在實(shí)施例53的試驗(yàn)中顯示低于100nM更優(yōu)選地低于10nM的Ki值。沒有任何具體的理論支持，但可以認(rèn)為式I化合物與苯并二氮雜位點(diǎn)的相互作用導(dǎo)致了這些化合物的藥物效用。
高選擇性結(jié)合GABAA受體，包括人GABAA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物也包括在本發(fā)明中。優(yōu)選的顯示高選擇性(或高特異性)的式I化合物對(duì)GABA受體的苯并二氮雜位點(diǎn)顯示的親和力至少比對(duì)任何其它作為已知藥物靶的膜-結(jié)合受體顯示的親和力高至少10倍，且優(yōu)選地高100倍。更優(yōu)選的式I化合物在低于1微摩爾時(shí)對(duì)其它作為已知藥物靶的膜-結(jié)合受體不顯示結(jié)合親和力。作為已知藥物靶的膜-結(jié)合受體包括，但不限于多巴胺受體，CRF受體，緩激肽受體，NPY受體，β-腎上腺素能受體，辣椒素受體，galanin受體，MCH受體，黑皮質(zhì)激素(melanocortin)受體，和神經(jīng)肽受體。對(duì)作為已知藥物靶的膜-結(jié)合受體的結(jié)合親和力可以通過在現(xiàn)有技術(shù)中通常為已知的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)來確定。
本發(fā)明進(jìn)一步包括用足夠改變CNS疾病癥狀的本發(fā)明化合物治療需要這種治療的患者的方法。作為激動(dòng)劑作用于α2β3γ2和α3β3γ2受體亞型的本發(fā)明化合物可以用于治療焦慮疾病，如恐慌病，強(qiáng)迫癥和一般焦慮病；緊張癥包括創(chuàng)傷后緊張，和急性緊張癥。作為激動(dòng)劑作用于α2β3γ2和α3β3β2受體亞型的本發(fā)明化合物也可以用于治療抑郁或雙相障礙和治療睡眠障礙中。作為反向激動(dòng)劑作用于α5β3γ2受體亞型或α1β2γ2和α5β3γ2受體亞型的本發(fā)明化合物可以用于治療認(rèn)知障礙包括由Down綜合癥引起的疾病，神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默疾病和帕金森氏病，和與癡呆有關(guān)的發(fā)作。作為反相激動(dòng)劑作用于α5β3γ2的本發(fā)明化合物可通過增強(qiáng)記憶，和特別是增強(qiáng)短期記憶的來治療認(rèn)知障礙和用于記憶-減弱的患者。作為激動(dòng)劑作用于α1β2γ2受體亞型的本發(fā)明化合物化合物可以用于治療驚厥疾病如癲癇。作為拮抗劑作用于苯并二氮雜位點(diǎn)的本發(fā)明化合物可以用于逆轉(zhuǎn)苯并二氮雜過量并用于治療毒品和酒精成癮。
也可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的疾病和/或障礙包括抑郁，如抑郁，非典型抑郁，雙相障礙，雙相障礙的抑郁相。
焦慮，如一般焦慮疾病(GAD)，廣場(chǎng)恐怖癥，恐怖疾病+/-廣場(chǎng)恐怖癥，社交恐怖癥，特異恐怖癥，創(chuàng)傷后緊張疾病，強(qiáng)迫觀念和行為障礙(OCD)，精神抑郁癥，具有情緒紊亂和焦慮的調(diào)節(jié)障礙，分離焦慮障礙，先行焦慮急性緊張障礙，調(diào)節(jié)障礙，循環(huán)性精神病。
睡眠障礙，如睡眠障礙包括原發(fā)性失眠，晝夜節(jié)律睡眠障礙，睡眠障礙NOS，深睡眠狀態(tài)，包括噁夢(mèng)障礙，睡眠恐懼障礙，抑郁和/或焦慮或其它精神疾病續(xù)發(fā)的睡眠障礙，物質(zhì)導(dǎo)致的睡眠障礙。
認(rèn)知損傷，如認(rèn)知損傷，記憶減弱，短期記憶減弱，阿爾茨海默疾病，帕金森氏病，輕度感知損傷(MCI)，與年齡有關(guān)的感知衰退(ARCD)，休克，外傷的腦損傷，與AIDS有關(guān)的癡呆，和與抑郁，焦慮或精神病有關(guān)的癡呆。
注意力缺陷障礙，如注意力缺陷障礙(ADD)，和注意力缺陷-多動(dòng)癥(ADHD)。
語言障礙，如口吃，包括運(yùn)動(dòng)性抽搐，痙攣性口吃，辯論機(jī)能不足，語言阻滯，構(gòu)音障礙，圖雷特氏綜合癥或痙語。
精神病如精神分裂癥，幻覺疾病。
本發(fā)明還提供含有一種或多種本發(fā)明化合物和藥用載體或賦形劑的藥物組合物，用于治療對(duì)于GABAA受體調(diào)節(jié)敏感的疾病，如，通過GABAA受體調(diào)節(jié)治療焦慮，抑郁，睡眠障礙或認(rèn)知損傷。藥物組合物包括包裝的藥物組合物，該藥物組合物包括一個(gè)含有至少一種治療有效量的如上所述的GABAA受體調(diào)節(jié)劑的容器和使用說明(如，標(biāo)簽)指出所含的GABAA受體配體是用于治療患者對(duì)于GABAA受體調(diào)節(jié)敏感的疾病。
另一方面，本發(fā)明提供增強(qiáng)其它CNS活性化合物作用的方法，包括服用治療有效量的與CNS活性化合物聯(lián)合的本發(fā)明化合物。這類CNS活性化合物包括，但不限于下列對(duì)于焦慮，血清素受體(如5-HT1A)激動(dòng)劑和拮抗劑；對(duì)于焦慮和抑郁，神經(jīng)激肽拮抗劑或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；對(duì)于睡眠障礙，褪黑激素受體激動(dòng)劑；對(duì)于神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏癡呆，煙堿激動(dòng)劑，毒蕈堿劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑。
特別地本發(fā)明提供增強(qiáng)選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)的抗抑郁活性的方法，該方法通過服用治療有效量的與SSRI聯(lián)合的本發(fā)明GABA激動(dòng)劑化合物。
聯(lián)合用藥可以按與下列公開類似的方式進(jìn)行Da-Rocha，等，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith，等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le，等，Alcohol andAlcoholism(1996)31 Suppl.127-132。也可參見，使用與煙堿激動(dòng)劑，毒蕈堿劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合的GABAA受體配體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基氧-1，2，4-三唑并[3，4a]酞嗪的討論，分別在PCT國(guó)際公開號(hào)WO 99/47142，WO99/47171，和WO 99/47131中。也可見PCT國(guó)際公開號(hào)WO 99/37303中，對(duì)與SSRI聯(lián)合的一類GABAA受體配體，1，2，4-三唑并[4，3b]噠嗪的用途的討論中。
本發(fā)明也涉及抑制苯并二氮雜化合物，如Ro15-1788，或GABA與GABAA受體結(jié)合的方法，該方法包括使含有本發(fā)明化合物的溶液與表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞接觸，其中化合物以在體外足以抑制苯并二氮雜結(jié)合或GABA結(jié)合到GABAA受體上的濃度出現(xiàn)。該方法包括在體內(nèi)抑制苯并二氮雜化合物與GABAA受體的結(jié)合，如，給與患者在足以在體內(nèi)抑制苯并二氮雜化合物或GABA對(duì)GABAA受體結(jié)合量的式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于治療苯并二氮雜藥物過量。足以抑制苯并二氮雜化合物對(duì)GABAA受體結(jié)合的化合物的量可以通過GABAA受體結(jié)合試驗(yàn)，如實(shí)施例53所述的試驗(yàn)容易地確定。用于測(cè)定體外結(jié)合的GABAA受體可以通過多種途徑獲得，例如從大鼠皮質(zhì)的制備或從細(xì)胞表達(dá)克隆的人GABAA受體。
本發(fā)明也提供改變信號(hào)傳導(dǎo)活性，特別是GABAA受體的氯離子傳導(dǎo)的方法，所述方法包括將表達(dá)該受體的細(xì)胞暴露在有效量的本發(fā)明化合物中。該方法包括改變體內(nèi)GABAA受體的信號(hào)傳導(dǎo)活性，如，給患者給與足以在體內(nèi)改變GABAA受體的信號(hào)-傳導(dǎo)活性量的式I化合物。足以改變GABAA受體的信號(hào)-傳導(dǎo)活性的化合物量可以通過GABAA受體信號(hào)傳導(dǎo)試驗(yàn)，例如實(shí)施例54所述的試驗(yàn)測(cè)定。在體內(nèi)表達(dá)GABA受體可以，但不限于，神經(jīng)細(xì)胞或腦細(xì)胞。該細(xì)胞可以通過與含有化合物的體液接觸而接觸本發(fā)明化合物，例如通過與腦脊液接觸。體外GABAA受體信號(hào)-傳導(dǎo)活性的改變可以從表達(dá)GABAA受體細(xì)胞的電生理的可檢測(cè)變化而測(cè)定，當(dāng)該細(xì)胞在GABA存在下與本發(fā)明化合物接觸時(shí)。例如，表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞的電生理變化可以用在注射GABAA受體mRNA的卵母細(xì)胞上進(jìn)行的電壓-鉗試驗(yàn)測(cè)定。如實(shí)施例54所示的試驗(yàn)。
細(xì)胞內(nèi)記錄或膜片-鉗記錄可以用于細(xì)胞電生理的定量變化。給予本發(fā)明化合物的動(dòng)物的行為的可再現(xiàn)變化也可以用于表明動(dòng)物的表達(dá)GABAA受體細(xì)胞的電生理變化已經(jīng)出現(xiàn)。
本發(fā)明提供GABAA受體配體和其標(biāo)記的衍生物也可用于作為測(cè)定潛在的藥物結(jié)合GABAA受體能力的標(biāo)準(zhǔn)品和試劑。本發(fā)明提供的GABAA受體配體的放射性標(biāo)記衍生物也可用作放射性跟蹤劑用于正電子成像術(shù)(PET)成影或用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像(SPECT)。
更具體地本發(fā)明化合物可以用于證明GABAA受體在細(xì)胞或組織樣品中的存在。這可以通過制備多個(gè)配對(duì)細(xì)胞或組織樣品而進(jìn)行，至少一個(gè)制備為實(shí)驗(yàn)樣品和至少一個(gè)制備為對(duì)照品。實(shí)驗(yàn)樣品通過使(在允許RO15-1788對(duì)GABAA受體在細(xì)胞和組織樣品中結(jié)合的條件下)至少一個(gè)事先未接觸任何本發(fā)明化合物或鹽的配對(duì)細(xì)胞或組織樣品與含有第一測(cè)定摩爾濃度的可檢測(cè)-標(biāo)記的選擇的化合物或鹽的制劑的實(shí)驗(yàn)溶液接觸而制備。對(duì)照樣品用與實(shí)驗(yàn)樣品相同的方法制備并且也含有更高摩爾濃度的未標(biāo)記的本發(fā)明相同的化合物或鹽的制劑。
然后將實(shí)驗(yàn)和對(duì)照樣品洗滌除去未結(jié)合的可檢測(cè)-標(biāo)記化合物。然后測(cè)定保留的結(jié)合的可檢測(cè)-標(biāo)記化合物的量并比較在實(shí)驗(yàn)和對(duì)照樣品中可檢測(cè)-標(biāo)記化合物的量。比較表明在至少一個(gè)洗滌實(shí)驗(yàn)樣品中檢測(cè)到的可檢測(cè)標(biāo)記量大于任何其它對(duì)照樣品中檢測(cè)到的量，證明實(shí)驗(yàn)樣品中出現(xiàn)了GABAA受體。
用于該方法中的可檢測(cè)-標(biāo)記化合物可以用放射活性標(biāo)記或直接或間接發(fā)光標(biāo)記。當(dāng)組織切片用于該方法中并且可檢測(cè)-標(biāo)記的化合物是放射標(biāo)記，該結(jié)合、標(biāo)記的化合物可以放射自顯影檢測(cè)產(chǎn)生反射自顯影圖。在實(shí)驗(yàn)或?qū)φ諛悠分锌蓹z測(cè)標(biāo)記的量可以通過可見的放射自顯影圖和放射自顯影圖的暴露密度的比較來測(cè)定。
本發(fā)明提供制備式A化合物的方法 式A包括使式B化合物 式B與式C化合物反應(yīng) 式C。
在式A和C中，上述Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式I中的定義，或更優(yōu)選地Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式Ia中的定義。
R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或烷基。
在式B中，上述R，每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和飽和，不飽和，或芳香的3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基，并可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
式B中的W代表芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團(tuán)任意取代，其中R30和RE如式I或優(yōu)選地如式Ia定義且m為0，1，或2。該方法是指方法1。
在具體實(shí)施方案中本發(fā)明包括制備如上所述的式A化合物的方法，其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4。
R每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R4，和選自R2和R3之一均獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R2和R3中的另一個(gè)是式I的定義，或優(yōu)選地是式Ia的定義，或在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中該基團(tuán)選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基))C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們中每一個(gè)可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中R，R1，和R4均為氫。
R5代表(C1-C6)烷基。R5的優(yōu)選定義包括乙基和正丙基。
R6和R7是氫。
W代表苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，其中每個(gè)基團(tuán)可被至多4個(gè)R30基任意取代，其中R30如上述方法中定義。
優(yōu)選的W基包括，2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種如方法1所示方法，其中Z1是CR1；Z2或Z3中有一個(gè)且僅有一個(gè)是氮；Z4是CR4。
R1和R4如方法1中定義。
優(yōu)選的R1和R4定義包括氫，鹵素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中R，R1，和R4均為氫。
R2或R3(對(duì)于任何一個(gè)Z2或Z3為CR2或CR3)選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，其中每個(gè)基團(tuán)可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
R5代表(C1-C6)烷基。優(yōu)選的R5定義包括乙基和正丙基。
R6和R7為氫。
W代表5元雜芳基，5元雜芳基被至多4個(gè)獨(dú)立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團(tuán)任意取代，其中R30和RE定義如上且m是0，1，或2；或W代表6元芳基或雜芳基，其中6元芳基或雜芳基被至多4個(gè)獨(dú)立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團(tuán)任意取代，其中R30和RE定義如上和m是0，1，或2。
當(dāng)W代表5元雜芳基時(shí)W優(yōu)選為噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，其中每一個(gè)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氰基，羥基，氧，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。未取代的2-噻唑基是特別優(yōu)選的W基。
當(dāng)W代表6元芳基或雜芳基時(shí)，W優(yōu)選為苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基(pyridizinyl)，其中每個(gè)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氰基，羥基，氧，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。
特別優(yōu)選的W基包括2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在該方法中反應(yīng)物B和C通常在0-100℃的溫度范圍內(nèi)與極性非質(zhì)子溶劑混合，例如THF，DMF，或1，4-二噁烷。然后加入還原劑例如NaH或其它堿，例如氫氧化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，或碳酸銫，進(jìn)行反應(yīng)。溶劑，反應(yīng)溫度，和還原劑的選擇依賴于反應(yīng)物B和C的特性，但是化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定。流程圖I，步驟4，提供該方法的進(jìn)一步說明。
化學(xué)品說明和術(shù)語式I包括，但不限于如式Ia，式II～VI和式X～XVIII說明的子結(jié)構(gòu)式，和其藥用酸和堿加成鹽。
本文所用短語″可藥用的″是指在合理的藥物鑒定范圍內(nèi)的那些化合物，原料，組合物，和/或制劑形式，適宜用于與人體或動(dòng)物組織接觸而沒有額外的毒性，刺激，過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。本文所用的，″可藥用鹽″是指所公開化合物的衍生物其中母體化合物通過制成其酸或堿鹽而修飾。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以識(shí)別很多非毒性藥用加成鹽。
藥用鹽的實(shí)例包括，但不限于，堿殘余物，例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸殘余物例如羧酸的堿或有機(jī)鹽；等等。藥用鹽包括母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，例如，從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的。例如，這些常規(guī)無毒鹽包括從無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，亞磺酸，磷酸，硝酸等等形成的鹽；和從有機(jī)酸例如鏈烷酸例如乙酸，HOOC-(CH2)n-ACOOH其中n為0-4，等等，酒石酸，馬來酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，馬來酸(malefic)，羥基馬來酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對(duì)氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羥乙磺酸，HOOC-(CH2)11-COOH其中n是0-4，等等。本發(fā)明的藥用鹽可以從包含堿或酸部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，這些鹽可以通過使自由酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑，或這兩種混合物中反應(yīng)而制備；通常，優(yōu)選無水介質(zhì)如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈。適宜的鹽可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中找到。
本發(fā)明包括式I化合物的水合物。
本發(fā)明包括式I化合物的所有結(jié)晶形式。某些結(jié)晶形式是優(yōu)選的。
本發(fā)明也包括式I化合物的?；绑w藥物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)知各種可以用于制備包括在式I中的化合物的無毒藥用加成鹽和?；绑w藥物的合成工藝。本發(fā)明進(jìn)一步包括所公開化合物的所有對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地識(shí)別可以將對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物拆分的方法。本文所用的式I定義包括可能的異構(gòu)體，例如互變異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
此處所述化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或平面。含有不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明化合物可以分離為光學(xué)活性或外消旋形式。在本領(lǐng)域中眾所周知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過外消旋形式(外消旋體)的拆分，通過不對(duì)稱合成，或通過從光學(xué)活性起始原料合成。外消旋體的拆分可以通過常規(guī)方法進(jìn)行，例如在拆分劑存在下的結(jié)晶，或使用例如手性HPLC柱的色譜。烯烴，C＝N雙鍵，等等的許多幾何異構(gòu)體也可以出現(xiàn)在所述化合物中，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物描述了順式和反式幾何異構(gòu)體并且可以分離為異構(gòu)體的混合物或分離的異構(gòu)體形式。除非具體地指出具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，均包括所有手性(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，和外消旋形式，與結(jié)構(gòu)式的所有幾何異構(gòu)體形式。
當(dāng)任何可變情況以任何組分或化合物的結(jié)構(gòu)式出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)的定義與每個(gè)其它出現(xiàn)的定義相互是獨(dú)立的。因此，例如，如果該基團(tuán)被0至3個(gè)R*取代，(其中R*表示任何可變基例如R)則所述基團(tuán)可以被至多3個(gè)R*基任意取代且每次出現(xiàn)的R*獨(dú)立地選自R*的定義。當(dāng)然，取代基的結(jié)合和/或變化只要該結(jié)合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物就是允許的。
當(dāng)任何基團(tuán)，例如芳基，雜芳基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，或單環(huán)或雙環(huán)被描述為″被1個(gè)或多個(gè)取代基任意取代″時(shí)，該基團(tuán)可以含有0個(gè)或1至不超過所取代基團(tuán)原子價(jià)鍵所允許的最大數(shù)量的取代基。優(yōu)選地，該基團(tuán)可以被0個(gè)或1至4個(gè)取代基，和更優(yōu)選地，該基團(tuán)可以被0個(gè)或1至3取代基取代。優(yōu)選地，該基團(tuán)沒有被多于1個(gè)的氧取代基取代。
本文所用的未出現(xiàn)在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的破折號(hào)″-″表示取代基的連接點(diǎn)。例如-C(＝O)NH2是通過碳連接的。
本文所用，″烷基″意欲包括具有具體數(shù)量碳的支鏈和直鏈兩種脂肪烴基。
2個(gè)或多個(gè)碳的烷基可以含有雙鍵或三鍵。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。優(yōu)選的烷基是C1-C6烷基。″C1-C6烷基″是指具有1至約6個(gè)碳的烷基。
本文所用″烷氧基″代表與氧橋連接的具有指定碳數(shù)的上述定義烷基。烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異-丙氧基，正-丁氧基，2-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，正-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，和3-甲基戊氧基?！癈1-C6烷氧基″是指具有1至約6個(gè)碳的烷氧基。
″烯基″包括包含1個(gè)或多個(gè)可以出現(xiàn)在鏈上任何穩(wěn)定點(diǎn)的不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，例如乙烯基和丙烯基。烯基典型地具有2至約8個(gè)碳，更典型地有2至約6個(gè)碳。
″炔基″包括含有1個(gè)或多個(gè)可以在鏈上任何穩(wěn)定點(diǎn)出現(xiàn)的碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，例如乙炔基和丙炔基。炔基典型地具有2至約8個(gè)碳，更典型地有2至約6個(gè)碳。
″芳基″是指具有1個(gè)或多個(gè)環(huán)的芳香基，其中芳香環(huán)或環(huán)的環(huán)原子是碳。當(dāng)所指時(shí)，該基團(tuán)可以被取代。優(yōu)選的芳基包括被任意取代的苯基和被任意取代的萘基。
術(shù)語″環(huán)烷基″包括具有指定碳數(shù)的飽和環(huán)基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。環(huán)烷基典型地具有3至約8個(gè)環(huán)原子。
在術(shù)語″(環(huán)烷基)烷基″中，環(huán)烷基和烷基定義如上且連接點(diǎn)在烷基上。該術(shù)語包括，但不限于，環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基甲基。
本文所用，″鹵代烷基″包括具有特定碳數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代(例如-CvFw其中v＝1至3和w＝1至(2v+1)。鹵代烷基的實(shí)例包括，但不限于，三氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。
本文所用，″鹵代烷氧基″是指與氧橋連接的具有指定碳數(shù)的上述定義的鹵代烷基。鹵代烷氧基包括，但不限于，三氟甲氧基和三氯甲氧基。
本文所用術(shù)語″雜芳基″是指由碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子組成的穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或7至10元雙雜芳香環(huán)。優(yōu)選雜芳基中S和O原子總數(shù)不超過1。
雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，噠嗪基，吡嗪基，異吲哚基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，二氮雜萘基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，中氮茚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并異噁唑基(benzoisoxolyl)，二氫-苯并二噁烯基，呋喃基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，異噻唑基，naphthyridinyl，噌啉基，咔唑基，β-咔啉基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃酮基，苯并二氫吡喃基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，異苯并四氫呋喃基，異苯并四氫噻吩基，異苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氫呋喃基，苯并四氫噻吩基，嘌呤基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，三嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，喋啶基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氫苯并異噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噁唑基，二氫苯并異噻唑基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，香豆素基，異香豆素基，苯并二氫吡喃基，四氫喹啉基，二氫喹啉基，二氫8-羥基喹啉基，二氫異8-羥基喹啉基，二氫香豆素基，二氫異香豆素基，異吲哚滿酮基，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉酮基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N氧化物，噠嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N氧化物，吲哚基N-氧化物，二氫吲哚基N-氧化物，異喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，二氮雜萘基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，異噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中氮茚基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻二唑基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并硫代吡喃基S-氧化物，和苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。
優(yōu)選的雜芳基包括咪唑基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，嘧啶基，和噁唑基。
術(shù)語″雜環(huán)烷基″包括具有至少一個(gè)雜原子的飽和環(huán)基。雜環(huán)烷基典型地包含3至8個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選地5至7個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基典型地具有1至3個(gè)選自N，S，和O的雜原子且其余環(huán)原子為碳原子。優(yōu)選地為在一個(gè)雜環(huán)烷基中有不超過1個(gè)S原子和1個(gè)O原子。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，硫代嗎啉基，和吡咯烷基。
短語″單環(huán)或雙環(huán)″是指飽和的，部分不飽和的，或芳香環(huán)或環(huán)體系，其包含任選含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子且其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選的單環(huán)和雙環(huán)是飽和的和部分不飽和環(huán)或環(huán)系。
術(shù)語″氧″是指羰基。當(dāng)氧基以取代基出現(xiàn)時(shí)，不超出所允許的被取代位置的價(jià)鍵。
藥物組合物通式I化合物可以以含有常規(guī)的無毒藥用載體，輔助劑和賦形劑的劑量單位制劑口服，局部給藥，非腸道給藥，通過吸入或噴霧或直腸給藥。特別優(yōu)選以丸劑，膠囊，酏劑，糖漿劑，錠劑，片劑等等形式口服。本文所用術(shù)語非腸道包括皮下注射，經(jīng)皮給藥，經(jīng)血管給藥(如，靜脈)，肌肉(注射)，脊髓，鞘內(nèi)或類似的注射或輸液技術(shù)。此外，本發(fā)明也提供包含通式I化合物和藥用載體的藥物制劑。一種或多種通式I化合物可以與一種或多種無毒藥用載體和/或稀釋劑和/或輔助劑和如果需要與其它活性成分結(jié)合存在。含有通式I化合物的藥物組合物可以是適宜口服使用的形式，例如，片劑，糖錠(troches)，錠劑，水或油懸浮液，可分散粉末或顆粒，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。
用于口服使用的組合物可以根據(jù)藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域已知的任何方法制備且該組合物可以含有一種或多種選自甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥物外觀和味美的制劑。片劑含有與適宜片劑生產(chǎn)的無毒藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或金合歡，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或也可以通過已知技術(shù)包衣以延長(zhǎng)在胃腸道的崩解和吸收并在長(zhǎng)的期間內(nèi)提供緩釋作用。例如，可以使用時(shí)間延遲材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制劑也可以是硬明膠膠囊其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土，或是軟明膠膠囊其中活性成分與水或油性介質(zhì)混合，例如花生油，液體石蠟或橄欖油。
水懸浮液含有與適宜水懸浮液生產(chǎn)的賦形劑混合的活性成分。該賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃耆膠和金合歡膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然磷脂，例如，卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸與己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸與無水己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯，或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油中而配制，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或懸浮在礦物油例如液體石蠟中。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑，和調(diào)味劑以提供味美的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
適宜通過加入水制備水懸浮液的可分散粉末和顆?？梢蕴峁┮苑稚┗驖?rùn)濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物形式的活性成分。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已經(jīng)在前面舉例說明了。也可以存在其它賦形劑，例如甜味，調(diào)味和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟，或是它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然膠，例如金合歡膠或黃耆膠，天然磷脂，例如大豆，卵磷脂，和從脂肪酸和己糖醇，酸酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。該制劑也可以含有潤(rùn)藥，防腐劑和調(diào)味劑和著色劑。該藥物組合物可以是無菌可注射水溶液或含油懸浮液形式。該懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法使用如上所述的適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮苜x形劑和溶劑是水，林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌，固定油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的包括合成的單或雙甘油酯在內(nèi)的任何無刺激的固定油都可以使用。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射制劑中。
通式I化合物可以以栓劑形式給藥，如，藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體的無刺激性賦形劑混合而制備，并因此在直腸熔化釋放藥物。該材料是可可脂和丙二醇。
通式I化合物在無菌介質(zhì)中非腸道給藥。藥物，根據(jù)所用賦形劑和濃度，可以懸浮或溶解在賦形劑中。方便地，輔助劑例如局部麻醉藥，防腐劑和緩沖劑可以溶解在賦形劑中。
對(duì)于給非人的動(dòng)物給藥，組合物也可以加入動(dòng)物飼料或飲用水中?？梢苑奖愕嘏渲七@些動(dòng)物飼料和飲用水組合物以便使動(dòng)物從其飲食中攝取適宜量的組合物。也可以方便地將本發(fā)明組合物預(yù)混合以加入飼料或飲用水中。
以約0.1mg至約140mg每公斤體重每天的劑量水平用于上述疾病的治療中(約0.5mg至約7g每人每天)。與載體材料結(jié)合以生產(chǎn)單劑量形式的活性成分的量根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式而變化。劑量單位形式通常含有從約1mg至約500mg之間的活性成分。
劑量頻率也根據(jù)所用化合物和治療的具體疾病而變化。但是，對(duì)于大多數(shù)疾病的治療，優(yōu)選每天4次或更少的劑量模式。對(duì)于焦慮，抑郁，或認(rèn)知損傷的治療劑量模式為每天1或2次是特別優(yōu)選的。對(duì)于睡眠障礙的治療優(yōu)選的是可以快速產(chǎn)生作用的單劑量濃度。
可以理解，但是對(duì)于任何具體患者的具體劑量水平將根據(jù)包括下列的因素而變化所用具體化合物的活性，年齡，體重，總體健康狀況，性別，服藥時(shí)間，給藥途徑，和排泄速度，藥物結(jié)合和所治療具體疾病的嚴(yán)重性。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有某些藥理特性。這些特性包括，但不限于在水溶液中的高溶解性(優(yōu)選地500ng/ml或更高)，口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白結(jié)合，沒有臨床相關(guān)的EKG作用，和所需要的體外和體內(nèi)半衰期。所用化合物在用于治療CNS疾病的血腦屏障的滲透是需要的，而所用化合物用于治療全身疾病的低腦水平通常是優(yōu)選的。
可以用試驗(yàn)預(yù)測(cè)這些所需要的藥理特性。用于預(yù)測(cè)生物利用度的試驗(yàn)包括轉(zhuǎn)運(yùn)人腸細(xì)胞單層細(xì)胞，包括Caco-2細(xì)胞單層細(xì)胞。對(duì)培養(yǎng)的肝細(xì)胞的毒性可以用于預(yù)測(cè)化合物的毒性?；衔飳?duì)人血腦屏障的滲透可以從將化合物靜脈給藥的試驗(yàn)動(dòng)物中的化合物腦水平來預(yù)測(cè)。
血清蛋白結(jié)合可以從白蛋白結(jié)合試驗(yàn)預(yù)測(cè)。該試驗(yàn)描述于Oravcova，等(Journal of Chromatography B(1996)677卷，1-27頁)中。
化合物的半衰期與化合物的劑量頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可以從描述于Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism和Disposition，(1998)volume 26，1120-1127頁)中的微粒半衰期試驗(yàn)預(yù)測(cè)。
實(shí)施例化合物的制備適于式I化合物制備的代表性方法概括于流程圖I～X中，但不應(yīng)理解為將本發(fā)明范圍或精神限制于其中所示的具體試劑和條件。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到試劑和條件可以變化并可以使用附加的步驟生產(chǎn)本發(fā)明所包括的化合物。在某些情況下，需要對(duì)反應(yīng)活性功能基加以保護(hù)以達(dá)到所需轉(zhuǎn)化。一般而言，該所需保護(hù)基，以及連接和除去該基團(tuán)的條件對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。除非在下列流程圖中另有說明，可變基團(tuán)，如，Z1，Z2，Z3，Z4，R5，R2，R3和W，如式I中定義。
流程圖I 流程圖I舉例說明通過將氯甲基化合物4和芳基咪唑5偶合制備選擇性的式6化合物的途徑。在步驟1中，將式I的芳基和雜芳基鹵化物在堿存在下與適宜的胺反應(yīng)得到式2的氨基加成物。在步驟2中，將式2化合物的硝基還原得到二胺3。在步驟3中，使式3的二胺與2-氯-乙酰亞氨酸(acetimidic acid)甲酯鹽酸鹽或類似的親電試劑例如2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷或氯代乙酸酐反應(yīng)。在步驟4中，使式4的氯甲基化合物與式5的芳基和雜芳基咪唑在堿和溶劑存在下反應(yīng)得到式6化合物。根據(jù)5的具體特性，可以選擇強(qiáng)或弱堿以促進(jìn)步驟4的反應(yīng)。
流程圖II
流程圖II舉例說明從二胺3到式10化合物的合成。在步驟1中，使丙二酰二氯與乙烯乙醚反應(yīng)得到7。在步驟2中，在酸存在下用原甲酸三乙酯處理7得到8。在步驟3中使化合物8與各種芳基和雜芳基肼反應(yīng)得到式9化合物與不需要的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。如步驟4和5所述，式9化合物可以水解為相應(yīng)的酸并與式3偶合，然后在回流的乙酸中環(huán)化，得到式10化合物。如隨后的流程圖和實(shí)施例所述，式9化合物也可以在三甲基鋁存在下直接與式3化合物偶合。根據(jù)所選擇的具體實(shí)施例和反應(yīng)條件，環(huán)化也可以在乙酸中不需加熱而進(jìn)行，如步驟5所述。
流程圖III 流程圖III舉例說明式21和22化合物的制備方法。步驟1包括將式11化合物水解得到相應(yīng)的酸然后通過在適宜的偶合劑，例如1，1’-羰基二咪唑存在下二聚化形成式12化合物。在步驟2中，式12化合物的脫?；梢酝ㄟ^與濃硫酸一起加熱而進(jìn)行得到式13化合物。步驟3中將式13化合物與氫氧化銨一起加熱可形成式14化合物。步驟4將式14化合物的硝化用硝酸進(jìn)行得到式15化合物。在步驟5中通過與三氯氧磷加熱將式15化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物。在步驟6中，氯化物16與氨反應(yīng)然后與三氯氧磷一起加熱得到2-氯吡啶17，然后在步驟7中還原為二胺18。在步驟8中，使二胺18與式19的酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)然后在乙酸中加熱得到式20化合物。根據(jù)具體實(shí)施例和所選擇的反應(yīng)條件，環(huán)化可以在乙酸中不需要加熱而進(jìn)行。步驟9舉例說明將式20化合物用碘乙烷在堿存在下烷基化得到式21和22化合物的混合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以使用不同的烷基化試劑得到連接不同R5基類似化合物。
流程圖IV 流程圖IV舉例說明流程圖III具體制備式22化合物的一種變化。在步驟1中，式16化合物與乙胺反應(yīng)形成氨基加成物，隨后通過與三氯氧磷反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化為2-氯吡啶23。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以知道很多其它的式R5NH2的胺可以用于步驟1中以得到其它不同的式I。在步驟2和3中，將式23化合物氫化為式24的二胺然后通過三甲基鋁促進(jìn)偶合并在乙酸中環(huán)化得到式22化合物。根據(jù)具體實(shí)施例和所選擇的反應(yīng)條件，環(huán)化可以在乙酸中不需加熱而進(jìn)行。
流程圖V 流程圖V舉例說明使用保護(hù)基策略的路線來制備式29吡唑化合物。在步驟1中，使吡唑25與二特丁基二碳酸酯在4-二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)得到26。與乙二醛和氫氧化銨反應(yīng)得到27。27與式4的氯甲基化合物在堿存在下反應(yīng)得到式28化合物。在步驟4中式28化合物用酸脫保護(hù)得到式29的吡唑。
流程圖VI
流程圖VI提供制備式33噻唑化合物的途徑。步驟1包括將式30的酮酯溴化形成式31的α-溴代酮。在步驟2中，使式31化合物與硫代甲酰胺反應(yīng)得到式32的噻唑。在步驟3中使32與3在三甲基鋁存在下縮合得到式33化合物。根據(jù)步驟3中使用的具體反應(yīng)試劑和條件，反應(yīng)混合物需要在適宜的溶劑例如乙酸中加熱以加強(qiáng)33的形成。
流程圖VII 流程圖VII提供通過共同的中間體35制備一系列雜環(huán)體系的途徑。在步驟1中，使式34化合物與式4化合物在低溫及適宜的堿，例如二異丙酰胺基鋰存在下反應(yīng)形成35化合物。Rxn1舉例說明式35的酮到式36的異噁唑衍生物的轉(zhuǎn)化，是通過使式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)然后用羥基胺處理而進(jìn)行的。在Rxn2中，使式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)然后用肼醋酸鹽處理得到吡唑37。在Rxn3和4中，將式35化合物溴化形成α-溴代酮38，然后與硫代甲酰胺反應(yīng)得到式39的噻唑。Rxn5舉例說明式40和41的吡唑的合成，是通過式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)然后用甲基肼處理。
流程圖VIII 流程圖VIII提供式44四唑的合成途徑。在步驟1中，將式42的芳基和雜芳基四唑與二(三丁基錫)氧化物加熱形成式43的錫烷。在步驟2中，將式43化合物與式4化合物在適宜溶劑例如甲苯中加熱得到式44化合物。
流程圖IX
流程圖IX舉例說明式50的三唑的合成。在步驟1中，使芳基和雜芳基肼與1，3，5-三嗪45反應(yīng)得到式46的三唑。在步驟2中，加熱式46化合物與甲醛得到式47的醇。在步驟3，將式47的醇通過用亞硫酰氯處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物。然后通過與四乙基銨氰化物反應(yīng)將氯化物轉(zhuǎn)化為腈48。在步驟4中將氰化物48水解為羧酸49。在步驟5中，將式49的羧酸在EDCI[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽]或其它適宜的偶合劑存在下與二胺3偶合，然后在乙酸中加熱，完成中間體氨基酰胺的環(huán)化，得到式50化合物。
流程圖X 流程圖X舉例說明式52咪唑的兩條合成途徑，該化合物在所選擇的式I化合物的合成中作為中間體。在步驟1中，將芳基和雜芳基醛用乙二醛和氫氧化銨處理形成式52的咪唑。在步驟1’中，將咪唑53用丁基鋰然后用三-正丁基氯化錫處理得到式54化合物，必須小心操作以防分解。在步驟2’中，在鈀交聯(lián)反應(yīng)中用式54化合物與芳基和雜芳基鹵化物反應(yīng)得到式55化合物。然后在步驟3’中將式55化合物用酸處理得到式52化合物。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明，但不應(yīng)理解為是將本發(fā)明限于其所述的具體方法的范圍或精神中。本發(fā)明包括的超出所附實(shí)施例的其它化合物可以用化學(xué)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以識(shí)別變化的起始原料和使用附加的步驟以生產(chǎn)本發(fā)明包括的化合物。在某些情況下，需要對(duì)反應(yīng)功能基的保護(hù)以達(dá)到某些所需要的轉(zhuǎn)化。通常，該所需保護(hù)基，與連接和除去該基團(tuán)的所需條件，對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。
起始原料和中間體的制備起始原料和各種中間體可從商業(yè)來源獲得，從可商購(gòu)的有機(jī)化合物制備，或使用已知的合成方法制備。適合制備本發(fā)明中間體的方法的典型實(shí)施例在下面給出實(shí)施例11-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的合成 1、4-正丙氨基-3-硝基芐腈的制備將正丙胺(9.87mL，120mmol)加入到攪拌著的4-氯-3硝基芐腈(7.30g，40mmol)的異丙醇(30mL)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后過濾收集固體得到黃色固體4-正丙氨基-3-硝基芐腈。1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，q)，8.42(1H，brs)，7.60(1H，m)，6.91(1H，d)，3.33(2H，q)，1.84-1.74(2H，m)，1.07(3H，t)。LRMS 206.3(MH+)。
2、3-氨基-4-正丙氨基芐腈的制備將5％Pd/C(50％含量，633mg)加入到含有4-正丙氨基-3-硝基芐腈(7.63g，37.2mmol)的乙酸乙酯(38mL)溶液的帕爾氏瓶。在機(jī)械振搖器中將帕爾氏瓶密封，抽空，然后用氮?dú)馇逑?，隨后用氫氣清洗。在室溫和機(jī)械振搖下將體系的氫氣壓力增至50PSI。2小時(shí)后，停止振搖，在打開容器之前用氮?dú)馇逑大w系。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，在真空中濃縮，得到在乙酸乙酯(15mL)中重結(jié)晶的固體，加熱，并加入己烷(15mL)，得到灰白色結(jié)晶3-氨基-4-正丙氨基芐腈。1NMR(CDCl3)δ7.14(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.56(1H，d)，3.98(1H，brs)，3.30(2H，brs)，3.12(2H，t)，1.75-1.65(2H，m)，1.03(3H，t)。LRMS理論值175.23，實(shí)測(cè)值176.2(MH+)。
3、1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制備方法A(A)1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯并咪唑鹽酸鹽的制備i)將3-氨基-4-正丙氨基芐腈(7.38g，42.1mmol)和氯代亞氨代乙酸乙酯(ethyl chloroacetimidate)鹽酸鹽(9.92g，63.2mmol)的乙醇(100mL)溶液加熱回流17小時(shí)，然后冷卻并濃縮得到1-正丙基-2-氯甲基-5氰基苯并咪唑鹽酸鹽。在下一步使用之前，通過加入碳酸氫鹽水溶液，并用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，并濃縮將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為游離堿。
ii)或者，可使用氯乙酰氯而不使用氯代亞氨代乙酸乙酯將氯乙酰氯(2.57mL)在室溫下緩慢加入3-氨基-4-正丙氨基芐腈(5.15g，29.4mmol)和三乙胺(4.51mL)的乙酸乙酯(52mL)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，加入乙酸(5mL)并將反應(yīng)混合物加熱回流。加熱20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(50mL)稀釋。將有機(jī)相用1.0M氫氧化鈉(2×50mL)洗滌兩次，然后用0.25M的KH2PO4水溶液(50mL)洗滌，隨后用鹽水(50mL)洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，在真空中濃縮，并在乙酸乙酯(20mL)中通過加熱重結(jié)晶該固體，加入己烷(40mL)，并攪拌冷卻至室溫得到棕色結(jié)晶1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.65，8.52Hz，1H)，7.45(d，J＝8.24 Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.84(s，2H)，4.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(pentet，J＝7.4.7.6Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
(B)1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制備在0℃將2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(7.7g，47.2mmol)的DMF(20mL)溶液加入到氫化鈉(2.25g，60％油溶液)的DMF(10mL)懸浮液中。攪拌5分鐘后，加入1-正丙基-2-氯甲基5-氰基苯并咪唑(11g，47.2mmol)和碘化鈉(20mg)的DMF(80mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，逐漸溫?zé)岬绞覝亍＠鋮s反應(yīng)混合物，加水，收集固體，用水沖洗并干燥得到的標(biāo)題化合物，1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯并咪唑。
方法B將三甲基鋁(0.54mL 2.0M三甲基鋁的甲苯溶液，1.09mmol)滴加入3-氨基-4-丙氨基芐腈(152mg；0.87mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)，并在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。將[2-(2-氟吡啶-6-基)-咪唑-1-基]乙酸甲酯(102mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液全部同時(shí)加入，并將混合物加熱回流16小時(shí)。將棕色溶液冷卻至室溫和依次滴加甲醇(1mL)，水(2mL)處理，并在室溫下攪拌15分鐘。加入無水硫酸鈉直到凝膠變成固體，將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋并用硅藻土過濾。濃縮濾液得到棕色油狀物，將該油狀物溶于乙酸(7mL)并在100℃加熱72小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(15mL)，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌(1×50mL)，然后用鹽水洗滌(1×50mL)，干燥(MgSO4)，并濃縮，和用制備型薄層色譜純化殘留物得到淡棕色半固體狀的1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯并咪唑(57mg)。
方法C滴加乙二酰氯(0.64mL 2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液；1.27mmol)到[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸鹽酸鹽(274mg；1.06mmol)和三乙基胺(0.15mL；1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。
濃縮混合物并將殘留物懸浮在二氯甲烷(10mL)中。加入3-氨基-4-丙基氨基芐腈(185mg；1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于乙酸(10mL)并在100℃加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，濃縮，溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到蠟狀棕色固體狀粗產(chǎn)物(338mg)。該粗產(chǎn)物用乙醚(ca.4mL)和幾滴甲醇成漿，然后過濾得到淡棕色固體1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-5-氰基-1H-苯并咪唑(230mg)。
1H NMR(399.96MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H，H-18)，8.05(s，1H，H-4)，7.88(q，J＝8.0Hz，1H，H-19)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，7.21(s，1H，H-14)，7.18(s，1H，H-15)，6.28(s，2H，H-13)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H，H10)，1.68(dt，J＝7.6Hz，2H，H-11)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H，H-12)。
13C NMR(100.57MHz，CDCl3，1H在399.957MHz解耦)δ，162.36(d，JC-F＝239.6Hz)，152.53，148.69(d，JC-F13.0Hz)，142.36(d，JC -F-7.6Hz)，142.31，142.28，138.42，129.96，126.55，125.31，124.23，120.27(d，JC-F＝3.8Hz)，119.96，111.23，108.52(d，JC-F＝35.9Hz )，105.70，46.10，44.57，23.43，11.27.
實(shí)施例21-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的合成
1、1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑的制備向在冰浴中冷卻的攪拌著的乙烯基乙醚(340mL，3.55mol)的乙醚(200mL)溶液中滴加丙二酰二氯(69mL，0.71mol)的乙醚(20mL)溶液。在0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后在冷卻中加入三乙胺(196mL)和乙醇(350mL)的乙醚(210mL)溶液。加入更多的乙醚來進(jìn)一步沉淀三乙胺鹽酸鹽，然后過濾混合物，濃縮濾液。將殘留物溶解在乙醇(710mL)中，然后加入原甲酸三乙酯(177mL，1.07mol)和濃鹽酸(5mL)。將混合物攪拌過夜然后濃縮。將乙醇(500mL)和3-氟苯肼鹽酸鹽(27.6g，0.17mol)加入殘留物。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。加入乙酸乙酯，用碳酸氫鹽、水依次洗滌混合物，干燥(Na2SO4)，濃縮，用硅膠色譜純化殘留物。加入乙醇(20mL)和1N NaOH(100mL)，加熱回流1小時(shí)。冷卻混合物并用乙酸乙酯洗滌。水層冷卻后，酸化，過濾收集固體，用水沖洗完全并干燥得到金黃色固體1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑。1HNMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.10-7.26(m，3H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)。LCMS221.2(MH+)，219.2(MH)。
2、1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制備向攪拌的3-氨基-4-乙基氨基芐腈(887mg，5.5mmol)和1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑(1.10g，5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g，6mmol)。在室溫下將混合物攪拌17.5h，然后濃縮。在冰浴中冷卻殘留物，攪拌著加入鹽酸水溶液，過濾收集沉淀，用水沖洗完全并干燥。將固體加入乙酸(75mL)并加熱回流5.5小時(shí)。冷卻混合物，濃縮，并用硅膠色譜純化得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑。在丙酮中將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成甲磺酰酯。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.89(d，J＝8.52 Hz，1H)，7.68-7.75(m 1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，6.35(d，J＝1.65Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.29(q，J＝7.14Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.19(t，J＝7.14Hz，3H)。LCMS 346.0(MH+)，344.4(MH-)。
實(shí)施例31-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的合成 1、1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑的制備將1，3，5-三嗪(1g，12.3mmol)和3-氟苯肼鹽酸鹽(2g，12.3mmol)的乙醇(20mL)混合物加熱回流過夜。濃縮后，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鹽水溶液、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌混合物，干燥(MgSO4)，濃縮得到1.8g1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.08-7.15(m，1H)。LCMS164.1(MH+)。
2、1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4三唑的制備將1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗產(chǎn)物和甲醛(10mL 37wt％甲醛水溶液)的混合物在密封試管中在150℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)管冷卻后，用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)，濃縮，用硅膠色譜純化殘留物得到1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4-三唑。1HNMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，4.81(s，2H)。LCMS194.2(MH-)。
3、1-(3-氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑的制備將1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4-三唑(1.7g)在室溫下用亞硫酰氯(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液處理過夜。然后除去溶劑。將乙腈(20mL)、氰化四乙銨(2.75g，17.6mmol)和三乙胺(2.5mL，17.6mmol)加入殘留物。在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋混合物，用碳酸氫鹽水溶液、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并通過硅膠色譜純化殘留物得到1-(3-氟苯基)-5氰基甲基-1，2，4-三唑粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，3.98(s，2H)。LCMS 203.0(MH+)，201.2(MH-)。
4、1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4三唑的制備將1-(3氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑粗產(chǎn)物(0.9g)溶解在乙醇(50mL)中并在冰浴中冷卻。持續(xù)產(chǎn)生HCl氣泡0.5小時(shí)。加水(10mL)并將混合物在65℃加熱2小時(shí)。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去大部分乙醇，然后加入3N NaOH(25mL)和乙醇(25mL)，將溶液加熱回流2小時(shí)，冷卻，然后用乙醚萃取三次。將水層酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)層。干燥(Na2SO4)，濃縮得到1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑。1H NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，4.01(s，2H)。
5、1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制備使用實(shí)施例2步驟2中描述的步驟，將1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑轉(zhuǎn)化成1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)；8.01(s，1H)；7.42-7.56(m，5H)；7.22(m，1H)；4.51(s，2H)；4.43(q，2H)；1.45(t，3H)。LCMS 347.3(MH+)。
實(shí)施例41-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的合成
1、2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑的制備將5-苯基-1H-四唑(200mg，1.22mmol)和二(三-正丁基錫)氧化物(0.31mL，0.61mmol)的乙醇(2mL)混合物加熱回流10分鐘。冷卻混合物，濃縮，得到的2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑粗產(chǎn)物可直接使用。
2、1-丙基-2-[5-苯基-1H-四唑-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的制備將2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑粗產(chǎn)物(2.09g，4.8mmol)和1-丙基-2-氯甲基苯并咪唑(1.0g，4.8mmol)在甲苯(5mL)中加熱回流過夜。真空中除去溶劑，用己烷洗滌殘留物，然后用制備型色譜純化，得到1-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的少量異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.12(m，2H)；7.77(m，1H)；7.58-7.62(m，2H)；7.29-7.43(m，3H)；5.86(5，2H)；4.40(t，2h)；1.85(m，2H)；1.01(t，3H)。
實(shí)施例51-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙酰基-1H-苯并咪唑的合成 1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-溴-1H-苯并咪唑(200mg，0.5mmol)，三丁基(1-乙氧乙烯基)錫(0.34ml，1.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(29mg)的甲苯(10mL)混合物在氬氣中加熱回流1小時(shí)。在真空中除去溶劑，然后將殘留物溶于10％HCl(5mL)和THF(5mL)中。在室溫下將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。將水層調(diào)至pH9，用二氯甲烷萃取，并干燥(Na2SO4)有機(jī)層，濃縮，殘余物用制備型硅膠色譜純化，得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙?；?1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H)；7.99(dd，1H)；7.645(d，1H)；7.25-7.49(m，4H)；7.14(m，1H)；6.21(d，1h)；4.36(s，2H)；4.02(g，2H)；2.68(s，3H)；1.24(t，3H)。
實(shí)施例61-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-1H-苯并咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙?；?1H-苯并咪唑(23mg)，甲氧基胺鹽酸鹽(15mg，3eq.)和乙酸鈉(15mg，3eq.)的甲醇(1mL)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑并添加碳酸氫鈉水溶液至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并濃縮得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.63(d，1H)；7.52(m，1H)；7.38-7.40(m，3H)；7.27(m，1H)；6.19(d，1H)；4.32(s，2H)；3.87-4.10(m，5H)；2.30(s，3H)；1.22(t，3H)。
實(shí)施例71-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑的合成
將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑(benzimadol)-5-羧酸酯(152mg)和4-氟苯酰肼(1.05eq.)混合物在三氯氧磷(6mL)中加熱回流1.5小時(shí)。冷卻混合物并濃縮，然后將水(5mL)加入殘留物。用碳酸氫鹽飽和水溶液調(diào)至pH＞7后，將溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用水洗滌2次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，用制備型硅膠色譜純化殘留物得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑。LCMS MH+501.068.
實(shí)施例81-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-酰肼(177mg)，原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)(8mL)和乙酸(2mL)的混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，濃縮，用制備型硅膠色譜純化殘留物得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1NMR(d6 DMSO)δ9.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，7.97-7.95(m，2Hm)，7.87(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，5.99(s，2H)，4.34(q，2H)，1.31(t，3H)，LCMSMH+389.4實(shí)施例91-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑 1、4-氟-3-硝基乙酰苯胺的制備在室溫下將4-氟-3-硝基苯胺(5.2g)在二氯甲烷中用乙酸酐(1.1eq.)處理1小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，將殘留物溶解在二氯甲烷中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得到4.7g 4-氟-3-硝基乙酰苯胺粗產(chǎn)物。
2、3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺的制備在室溫下將4-氟-3-硝基乙酰苯胺粗產(chǎn)物(4.6g)，乙胺(23mL，2M乙胺的THF溶液)，和碳酸鉀(3.5g)在DMF(100mL)中攪拌4小時(shí)，然后在60℃加熱5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌3次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺粗產(chǎn)物。
3、N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺的制備將3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺粗產(chǎn)物(4.8g)，10％Pd/C(0.5g)，甲醇(50mL)和乙酸乙酯(200mL)在50psi氫氣壓力條件下在帕爾儀器中放置5小時(shí)。將混合物用硅藻土過濾并濃縮得到4gN-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺粗產(chǎn)物。
4、N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺的制備使用實(shí)施例1方法A中描述的步驟，將N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺。
5、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑的制備在甲醇(10mL)中，將N-{1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺粗產(chǎn)物用10％的HCl水溶液(20mL)在回流條件下處理1.5小時(shí)。冷卻后，在真空中除去甲醇，用乙酸乙酯洗滌水層。將水層用3N NaOH調(diào)至pH10，然后用乙酸乙酯萃取3次，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌兩次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑。LCMS MH+354.4。
實(shí)施例101-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(274mg)在甲苯(10mL)和甲氧基乙醇(10mL)中用N，N-二甲基甲酰胺吖嗪鹽酸鹽(1eq)處理并回流6小時(shí)。冷卻和濃縮后，將殘留物用水處理并用二氯甲烷萃取兩次。將水層用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH8并用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，用制備型硅膠色譜純化，并和乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。LCMS MH+406.2。
實(shí)施例111-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，2，3-三唑-1-基-4-羧酸酯)-1H-苯并咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯并咪唑的制備向冰冷卻的1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(466mg)的乙酸(8mL)溶液中滴加亞硝酸鈉(1.1eq)的水溶液(4mL)。在0℃攪拌1小時(shí)后，滴加疊氮化鈉(1.3eq)的水溶液(5mL)。在0℃繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至1/3體積，加水(10mL)，然后將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得到641mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯并咪唑粗產(chǎn)物。
2、1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯的制備將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯并咪唑粗產(chǎn)物(143mg)和丙炔酸乙酯(1eq.)的混合物在乙醇(10mL)中加熱回流6小時(shí)。冷卻混合物，濃縮，將殘留物用制備型硅膠色譜純化得到1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ8.51s，(1H)，8.05(s，1H)，7.74(m，1H)，7.50-7.39(m，4H)，7.21-7.17(m，2H)，7.06(s，1H)，5.54(s，2H)，4.47(q，2H)，3.86(q，2H)，1.43(t，3H)，1.04(t，3H)，LCMS MH+460.6.
實(shí)施例121-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯并咪唑的合成 在回流條件下，將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(104mg)在乙酸(10mL)中用原甲酸三乙酯(4eq)處理4小時(shí)。將溶液濃縮后，重新加入乙酸，加入疊氮化鈉(4eq)，并將混合物在70℃加熱3小時(shí)。冷卻后，加水(15mL)，并濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，用制備型硅膠色譜純化得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。LCMS MH+395.018.
實(shí)施例131-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2基)-1H-苯并咪唑的合成 1、N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺的制備在0℃將乙二酰氯(2.5eq 2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液)滴加到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸酯(368mg)的DMF(5滴)和二氯甲烷(30mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮溶液，將殘留物溶解在DMF(30ml)中，加入過量的炔丙基胺，將混合物攪拌6小時(shí)。加入稀釋的碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，將合并的有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得到462mg N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺粗產(chǎn)物。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑的制備將N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺粗產(chǎn)物(450mg)和乙酸汞(II)(1eq)的混合物在乙酸(15mL)中加熱回流6小時(shí)。濃縮混合物，加入碳酸鉀飽和水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并與乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(d6 DMSO)δ8.16(s，1H)，8.09-9.01m.(2H)，7.78(m，1H)，7.62(m，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.04(m，1H)，6.56(s，1H)，4.70(s，2H)，4.36(q，2H)，2.41(s，3H)，1.21(t，3H)。LCMS MH+420.5.
實(shí)施例142-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-苯并咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟物的制備將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑(340mg)加入鹽酸羥胺(137mg，2eq)和三乙胺(0.3mL，2.2eq)的甲醇(3mL)溶液，然后加熱回流2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，濃縮，加水，收集固體，用水徹底沖洗，干燥得到305mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5羧基酰胺肟的制備在100℃將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟(161mg)用原甲酸三乙酯(3mL)和三氟化硼-THF復(fù)合物(0.1mL)處理2.5小時(shí)。將1NHCl(0.5mL)加入熱的混合物；然后冷卻反應(yīng)物并濃縮。在冰浴中冷卻后，加入氫氧化鈉水溶液。收集固體，用水沖洗，然后用醚沖洗，干燥得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟，在丙酮中將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽。Mp 183-186C。
實(shí)施例154-氨基-3-乙基氨基芐腈的合成 1、4-硝基-3-氯芐腈保持反應(yīng)溫度＜0℃，向冰冷卻的4-氨基-3-氯芐腈(1g，6.6mmol)的濃鹽酸(2.5mL)加水(2.5mL)的溶液中，滴加冷凍了的亞硝酸鈉(0.74g，1.62eq)水溶液(3.6mL)。在0℃攪拌10分鐘后，將混合物分批加入冰冷卻的亞硝酸鈉(3.29g，7.22eq)和氧化銅(I)(349mg，0.37eq)的水溶液(14.5mL)。在0℃繼續(xù)攪拌40分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取兩次，將合并的有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgS04)，濃縮，用硅膠色譜純化得到4-硝基-3-氯芐腈。1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝8.24Hz，1h)，7.88(d，J＝1.65Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.65，8.24Hz，1H)。
2、4-乙基氨基-3-氯芐腈的制備在室溫下，將4-硝基-3-氯芐腈(0.74g，4.1mmol)，碳酸鉀(1.68g，12.2mmol)和乙胺(4mL，2M乙胺的THF溶液)的混合物在DMF(2mL)中攪拌3小時(shí)。加入額外的乙胺(2.1mL，2M乙胺的THF溶液)，將燒瓶用塞子塞住，再繼續(xù)攪拌15.5小時(shí)。加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將合并的有機(jī)層用水、鹽水依次洗滌，干燥(MgS04)，濃縮得到3-乙胺-4-硝基芐腈和4-乙基氨基-3-氯芐腈的混合物，該混合物不經(jīng)過純化繼續(xù)使用。
3、4-氨基-3-乙基氨基芐腈的制備向上述4-乙基氨基-3-氯芐腈粗產(chǎn)物的濃HCl(4mL)懸浮液中，加入氯化錫(II)二水合物(3.16g)。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將混合物倒在冰上，溶液加10N NaOH水溶液成強(qiáng)堿性。水溶液用二氯甲烷萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮。與乙醚一起研磨得到白色固體4-氨基-3-乙基氨基芐腈。1HNMR(CDCl3)δ7.00(dd，J＝1.65，7.97Hz，1H)，6.83(d，J＝1.65Hz，1H)，6.67(d，J＝7.97Hz，1h)，3.13(q，J＝7.14Hz，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
實(shí)施例162-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的合成 1、2-氟吡啶-6-甲醛的制備方法A2-氟-6-甲基吡啶(14.4g，0.13mol)和叔丁氧基-二-(二甲基氨基)甲烷(Bredereck試劑；34.9g，0.20mol)在140℃加熱24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并用THF(100mL)稀釋。在0-5℃加入高碘酸鈉(75g)水溶液(400mL)，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。用硅藻土過濾沉淀，將濾液用乙醚萃取5次。合并醚層，用水、鹽水依次洗滌，干燥(MgSO4)。在0℃濃縮除去大部分溶劑(保持冰浴)，得到2-氟吡啶-6-甲醛。
方法B也可如下制備2-氟吡啶-6-甲醛在0℃向二異丙胺(6.54mL，1.2當(dāng)量)的30mL THF溶液中滴加正丁基鋰(17.1mL，2.5M正丁基鋰的己烷溶液)。在0℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)物冷卻至-78℃。將2-氟-6-甲基吡啶(4.00mL，38.9mmol)滴加到冷的溶液中。在-78℃將混合物攪拌1小時(shí)，然后用DMF(4.52mL，1.5當(dāng)量)淬滅。反應(yīng)物在-78℃保持30分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。將冷的溶液在0℃加入高碘酸鈉(24.9g)的120mL水混合物中。經(jīng)過超過1小時(shí)將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)岬绞覝?，然后在室溫下攪?4小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土堵塞過濾除去沉淀，并用乙醚洗滌堵塞。分離有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉水溶液(1×40mL)、0.25M KH2PO4(1×40mL)和鹽水(1×40mL)洗滌。將有機(jī)溶液干燥(NaSO4)并在真空中濃縮。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的制備向上述步驟1方法B的醛粗產(chǎn)物的甲醇(12mL)溶液中，滴加乙二醛水溶液(6.21mL，40wt.％水溶液)。將溶液冷卻至0℃并加入氫氧化銨水溶液(6.0mL，28wt.％水溶液)。經(jīng)過大約1小時(shí)將反應(yīng)物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫下再攪?小時(shí)。在真空中除去大部分甲醇，用水(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，用己烷(15mL)稀釋，通過硅膠堵塞(厚度1/4英寸×直徑1英寸)，并用更多的2∶1乙酸乙酯/己烷(20mL)洗滌堵塞。在真空中濃縮合并的洗脫劑得到2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶粗產(chǎn)物。
實(shí)施例172-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的合成1、[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯將2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(410mg；2.51mmol)，溴乙酸叔丁酯(539mg；2.76mmol)，碳酸鉀(520mg；3.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加水(60mL)并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×70mL)。用水(3×40mL)和鹽水(1×40mL)依次洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，并濃縮得到橙色油狀[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg)。1HNMR(CDCl3)δ 8.12(dd，1H)，7.82(q，1H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.81(dd，1H)，5.14(s，2H)，1.44s，(9H)，LCMS276.1(M-)。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的制備[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg；2.27mmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。在乙酸乙酯(10mL)中用3M HCl處理殘留物，并在室溫將懸浮液攪拌1小時(shí)。收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到黃褐色固體2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸(581mg)。1HNMR(d6DMSO)δ8.35-8.26(m，2H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44-7.41(m.1H)，5.40(s，2H)。LCMS222.1(MH+)。
實(shí)施例182-{[2-(2，5-二-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成 1、3-乙基氨基-2-硝基-吡啶的制備在室溫下將冰冷卻的乙胺(0.55mL)加入-3-氟-2-硝基吡啶(400mg，2.8mmol；按照N.Piéand G.Quéguiner，J.Heterocyclic Chem，1989，26，475-476制備)的2∶1 DMF∶THF(6mL)溶液中，將混合物攪拌0.75小時(shí)。加水，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得到金黃色固體3-乙基氨基-2-硝基-吡啶。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，1h0，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，3.38(pentet，2H)，1.4(t，3H)。LCMS121.1(MH+-NO2)。
2、2-氨基-3-乙基氨基吡啶的制備將3-乙基氨基-2-硝基-吡啶(400mg)，10％鈀碳(40mg)和1∶1的乙酸乙酯∶甲醇(30mL)混合物在氫氣(50psi)中在帕爾氏儀器中放置50分鐘。用硅藻土過濾混合物，濃縮，并將產(chǎn)物用己烷研磨得到棕色固體2-氨基-3乙基氨基吡啶。從濾液中回收更多的原料。1HNMR(CDCl3)δ7.59(d，J＝4.94Hz，1H)，6.81(d，J＝6.32Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.94，7.69Hz，1H)，3.12(q，J＝7.14Hz，2h)，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
3、2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照實(shí)施例1方法B使用2-氨基-3-乙基氨基吡啶(60mg，0.43mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(2，5-二氟苯基)-咪唑(193mg，0.76mmol)制備2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，在乙酸乙酯中將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。m.p.214-216℃.LCMS MH+322.2，MH-320.3.
實(shí)施例192-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑并[4.5-c]吡啶的合成 1、3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物的制備將過氧化氫水溶液(30mL，30％)滴加到冰冷卻的3-氯吡啶(6.0g，53mmol)的乙酸酐(30mL)混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后加水，并濃縮混合物。將殘留物溶解在濃硫酸(10mL)和發(fā)煙硫酸(5mL)中，然后冷卻到0℃。緩慢加入濃硝酸(24mL)，去除冰浴。然后將反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，冷卻，到入冰水中。小心加入碳酸氫銨直至pH8，然后用二氯甲烷萃取溶液。用水洗滌有機(jī)層，干燥(NaSO4)，濃縮得到黃色固體3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物。1HNMR(CDCl3)δ8.47(d，J＝4Hz，H)，8.35(dd，J＝5，12Hz，1H)，7.73(ddd，J＝4，9，12Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物的制備向冰冷卻的3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物(2.93g，16.8mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加入乙胺(25mL，2M乙胺的THF溶液)。在室溫下，將混合物攪拌過夜，然后在真空中濃縮得到黃色油狀3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝7Hz，H)，7.91(s，1H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)，3.31(q，J＝7Hz，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
3、3-乙基氨基-4-氨基吡啶的制備在氫氣(60psi)條件下，將3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗產(chǎn)物和10％鈀碳(1g)及甲醇(30mL)在帕爾氏儀器中放置2天。另外加入10％鈀碳(880mg)，并在氫氣(60psi)條件下反應(yīng)2天。用硅藻土過濾混合物，濃縮，并用己烷-乙醚研磨得到1.3g 3-乙基氨基-4-氨基吡啶。1HNMR(d6-DMSO)δ7.63(d，J＝6Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.57(d，J＝6Hz，1H)，3.05(q，J＝7Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)。
4、2-([2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基)-1-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備按照實(shí)施例1方法B使用3-乙基氨基-4-氨基吡啶(548mg，3.99mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(3-氟苯基)-咪唑(467mg，1.99mmol)制備2-{[2-(3氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑并[4，5c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，3H)，3.89(q，J＝7Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.04(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.78(s，1H)。
實(shí)施例203-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 室溫下，將飽和氫氧化銨溶液(30mL)緩慢加入3-氟苯甲醛(12.4g，100mmol)和乙二醛(17.5mL，40％wt水溶液，120mmol)的甲醇溶液(100mL)。攪拌24小時(shí)后，減壓除去大部分溶劑。加入苯，并蒸發(fā)除去殘留的水。將得到的深色油狀物在硅膠色譜(2％MeOH/CH2Cl2)上純化得到黃褐色固體。用乙醚/己烷研磨得到白色固體3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)163.2.
實(shí)施例213-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 3-氯-4-氟-苯甲醛(0.032mol)，乙二醛(40％乙二醛的水溶液，0.038mol)和氫氧化銨(28％氫氧化銨的水溶液，0.16mol)的MeOH(60mL)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，并將殘留物分配在水和CH2Cl2。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并濃縮。在硅膠柱色譜上，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脫純化殘留物得到黃色固體3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。1HNMR(CDCl3)δ7.88(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.19(t，1H)，7.17(s，2H)。LRMS m/z(M+1)197.0.
實(shí)施例222，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 室溫下將飽和氫氧化銨溶液(26mL)緩慢加入2，3，4-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)和乙二醛(10.75mL，40％wt乙二醛的水溶液，93.7mmol)的甲醇溶液(100mL)中。攪拌24小時(shí)后，減壓除去大部分溶劑。加入苯，并蒸發(fā)除去殘留的水。將得到的深色油狀物在硅膠色譜(2％MeOH/CH2Cl2)上純化得到黃褐色固體。用乙醚/己烷研磨得到白色固體2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)199.10.
實(shí)施例232-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 1、1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑的制備 在N2下，將1.6M正丁基鋰(12.0mL，19.2mmol)在-78℃緩慢加入到1-乙氧基甲基-1H-咪唑[通過Tang，C.C.；Davalian，D.；Huang，P.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.1978，100，3918簡(jiǎn)述的方法獲得](2.20g，17.4mmol)的THF(30mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌20分鐘。然后緩慢加入氯化三丁基錫(5.7mL，20.9mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪?.5小時(shí)后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物用己烷研磨并過濾，在真空中濃縮濾液。殘余物再用己烷研磨并過濾，在真空中濃縮濾液。得到的油狀物的1HNMR顯示混合物1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑∶1-乙氧基甲基-1H-咪唑的比例為2∶1。該物質(zhì)無需經(jīng)過進(jìn)一步純化可用于下一步反應(yīng)。所選擇的1HNMR共振(400 MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，5.24(s，2H)ppm。
2、2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的制備 將1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑(前述試驗(yàn)的)粗產(chǎn)物，2-溴噻唑(1.05mL，11.6mmol，基于1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑粗產(chǎn)物的1H NMR的積分為1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)的甲苯溶液(20mL)在80℃攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取兩次。將合并的萃取液通過Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。殘留物通過快速硅膠色譜(flash chromatography onsilica gel)純化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脫。濃縮包含產(chǎn)物的部分，再次通過快速硅膠色譜純化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脫得到亮黃色油狀2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
3、2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的制備
在室溫下，將濃HCl(10ml)加入2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(940mg，4.49mmol)的24mL 1∶1EtOH-H2O的溶液中。將溶液回流攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入大約12mL10N的NaOH使其呈堿性。將混合物用濃HCl回滴至大約pH4。加入固體NaHCO3至飽和和大約pH8。然后將混合物用THF和EtOAc的混合物萃取兩次。通過Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮至油性固體，并用少量CH2Cl2研磨。過濾收集固體。濃縮濾液，將油性固體再次用CH2Cl2研磨。過濾收集第二次得到的固體，與第一次得到的固體合并。得到微白色固體產(chǎn)物2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(br，2H)ppm。本實(shí)施例的化合物本質(zhì)上可按照實(shí)施例21中描述的步驟制備。
實(shí)施例242-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶鹽酸鹽的合成 將2-氰基嘧啶(8.0g，76mmol，按照Liebigs Ann.Chem.2，1981，333-341制備)和氨基乙醛二甲基乙縮醛(8g，76mmol)的混合物在100℃加熱4小時(shí)，冷卻，并加入100mL MeOH和5mL濃HCl。將混合物攪拌著加熱回流30小時(shí)，冷卻并在真空中蒸發(fā)至干燥。將50mL異丙醇加入殘留物，將混合物攪拌著加熱回流30分鐘并冷卻。過濾收集結(jié)晶，用乙醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO)δ9.08(d，2H)，7.87(s，2H)，7.75(t，1H)。LRMS理論值146，實(shí)測(cè)值147(MH+)。
實(shí)施例252-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的合成
1)1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-酰胺的制備在N2下，將正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，4.6mL)在-78℃滴加到1-二甲基氨磺?；?1-咪唑(2.0g，11.4mmol)的10mL無水THF溶液中。將混合物在同樣溫度攪拌大約1小時(shí)后，在-78℃加入甲氧基甲基異氰酸酯(1.2g，11.4mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌大約6小時(shí)并緩慢溫?zé)嶂潦覝?。用飽和的NH4Cl水溶液(20mL)終止反應(yīng)后，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。用水洗滌萃取液，干燥并濃縮。殘留物在硅膠柱上，用3％MeOHCH2Cl2洗脫，純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.60(br，1H)，7.32(d，1H)，7.01(d，1H)，5.22(d，2H)，3.51(s，3H)，3.00(d，6H)。LRMS理論值278，實(shí)測(cè)值279(MH+)。
2)1H-咪唑-2-硫代羧酸酰胺的制備1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-酰胺(1.0g，3.6mmol)的乙酸溶液(10mL)和水(2mL)在50℃攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)之后，將殘留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥并在真空中濃縮得到固體(250mg)。1HNMR(DMSO)δ12.7(s，1H)，9.65(s，1H)，9.42(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)。
3)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯的制備將1H-咪唑-2-硫代羧酸酰胺(200mg，1.57mmol)和溴代丙酮酸乙酯(340mg，1.57mmol)在75℃加熱大約5小時(shí)。在真空中蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)之后，將殘留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，干燥并濃縮。殘留物在硅膠柱上，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫純化得到200mg標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.20(br，1H)，7.10(br，1H)，4.33(q，2H)，1.23(t，3H)。LRMS理論值223，實(shí)測(cè)值224(MH+)。
4)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸酰胺的制備將2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯(190mg)的5mL MeOH溶液用NH3氣飽和并在密封的試管中在60℃加熱過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并在真空中蒸發(fā)至固體。LRMS理論值194，實(shí)測(cè)值195(MH+)。
5)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的制備在0℃，將0.25mL POCl3滴加到2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸酰胺(120mg)的2mL無水吡啶溶液中。在相同溫度將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，倒入冰水中，用固體NaHCO3中和，并用5％MeOH的CH2Cl2溶液萃取。用鹽水洗滌萃取液，干燥并濃縮至固體。1HNMR(DMSO)δ13.45(br，1H)，8.82(s，1H)，7.38(s，1H)，7.12(s，1H)。LRMS理論值176，實(shí)測(cè)值177(MH+)。
實(shí)施例262-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺的制備在0℃，將正丙胺(46.9ml，568mmol)緩慢加入到4-氯-3-硝基-吡啶(18.0g，114mmol)的EtOH溶液(300ml)中，將得到的黃色混合物溫?zé)岬绞覝亍嚢?小時(shí)后，在真空中濃縮反應(yīng)物。殘留物用快速色譜純化(洗脫劑為50％Hex/EtOAc)，得到黃色固體(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺。1HNMR(CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.25(d，J＝6Hz，1H)，8.15(brs，1H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)，3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.74(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)。LRMS理論值181.19，實(shí)測(cè)值182.5(MH+)。
2、N-丙基-吡啶-3，4-二胺的制備將(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺(19.7g，109mmol)的絕對(duì)MeOH(150ml)溶液在室溫、50psi，10％鈀碳(1.9g)存在下氫化15小時(shí)。除去催化劑，濃縮濾液，將殘留物在二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶得到黃褐色固體N-丙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.4Hz，1H)，5.26(brs，1H)，4.55(brs，2H)，3.02(q，J6.6Hz，2H)，1.56(sextet，J＝7.1Hz，2H)，0.92(t，7.2Hz，3H)。LRMS理論值151.21，實(shí)測(cè)值152.4(MH+)。
3、2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備三甲基鋁(11ml，2.0M三甲基鋁的甲苯溶液，22.4mmol)滴加到N-丙基-吡啶-3，4-二胺(1.70g，11.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在室溫將混合物攪拌30分鐘。加入[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(1.32g，5.61mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，將混合物加熱回流18小時(shí)。將得到的棕色混合物倒入冰水中，并通過硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌合并的萃取液，用無水Na2SO4干燥，過濾，在真空中濃縮，并在硅膠色譜上純化得到淡黃色固體2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，6.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS理論值336.37，實(shí)測(cè)值337.6(MH+)。
實(shí)施例273-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物的制備在冷卻(0至10℃)條件下，將30％H2O2水溶液(60mL)滴加到磁力攪拌的3-氯-吡啶(12g，105mmol)的乙酸酐(60mL)溶液中。將得到的混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(50mL)淬滅，用甲苯稀釋，并濃縮得到接近定量收率的油狀N-氧化物粗產(chǎn)物。
在冷卻(0℃)并攪拌的條件下，將發(fā)煙H2SO4(25mL)滴加到3-氯-吡啶-1-氧化物粗產(chǎn)物的濃H2SO4(25mL)溶液中。將HNO3(發(fā)煙，90％，60mL)小心加入到上述混合物，謹(jǐn)慎地保持任何放熱在控制之中，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒌玫降幕旌衔飻嚢柚?20℃加熱4小時(shí)，冷卻，倒入冰冷卻的水中，并用CHCl3萃取。將合并的有機(jī)相連續(xù)用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到黃色固體3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物的制備將無水K2CO3(19g，144.5mmol)懸浮在3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物(10g，57.8mmol)的無水乙腈溶液(100mL)中。在冷卻條件(冰浴)下，將過量的二乙胺(2.0M)的THF溶液加入到上述懸浮液中。當(dāng)二乙胺全部加入之后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。過濾反應(yīng)混合物除去K2CO3，并將濾液減壓蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑。有機(jī)殘留物無通過色譜，用30％EtOAc-己烷洗脫得到橙色固體3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.8(brs，NH)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z184[M+1]3、N3-乙基-吡啶-3，4-二胺的制備3-乙基氨基-4-硝基-吡啶1-氧化物(1.5g，8.19mmol)的甲醇(30mL)溶液在50-60psi，10％Pd-C(1.5g)條件下氫化48小時(shí)。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，在真空中蒸發(fā)溶劑得到白色固體N3-乙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝5.4Hz，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z138[M+1]4、N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的制備在氮?dú)庀?，?.0M的Me3Al(4.8mL，9.6mmol)甲苯溶液緩慢加入N3-乙基-吡啶-3，4-二胺(1.06g，7.70mmol)的無水二氯甲烷(40mL)溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(860mg，3.85mmol)加入到上述反應(yīng)混合物中。將得到的懸浮液回流過夜，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用幾滴MeOH分解。將得到的棕色沉淀懸浮在15％MeOH的CH2Cl2(200mL)中，超聲處理25分鐘，通過硅藻土墊過濾，并濃縮得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(3-乙基氨基吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺比例為2∶1的混合物，且不經(jīng)過進(jìn)一步純化可在下一步使用。將一部分殘留物粗產(chǎn)物在硅膠色譜上，用含幾滴NH4OH的7％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到用于表征的N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺分析樣品。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.87(d，J＝3.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；LRMS理論值328.38；實(shí)測(cè)值329
5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將從上述Me3Al介質(zhì)偶合條件獲得的比例為2∶1的環(huán)化的3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和中間體N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合物溶于30mL乙酸中，并在115℃加熱攪拌過夜。第二天，在減壓條件下蒸發(fā)掉大部分AcOH。將殘留物用100mL CH2Cl2稀釋，用NaHCO3、水、鹽水依次洗滌，通過Na2SO4干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜，用含幾滴NH4OH的3％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到白色固體3-乙基-2-{[2-(1，3噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；LRMS理論值310.38.實(shí)測(cè)值311；CHNS元素分析理論值C，58.05，H4.55，N 27.08.實(shí)測(cè)值C 57.79；H，4.38；N，27.04。
實(shí)施例283-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、異丁?；宜岬闹苽鋵惗□；宜嵋阴?20.47g，129mmol)和1.5M NaOH水溶液(250mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將溶液冷卻至0℃，并通過緩慢添加濃HCl(～35mL)酸化至pH1-2。然后將該溶液用NaCl飽和，再用EtOAc萃取三次，用CHCl3萃取一次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮得到油狀14.46g(86％)異丁?；宜?。1HNMR(CDCl3，300MHz)顯示為酮式和烯醇式比例為～4∶1的混合物，酮式占優(yōu)勢(shì)。酮式δ3.57(s，2H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。烯醇式11.85(s，1H)，5.03(s，1H)，2.44(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
2、4-羥基-3-異丁?；?6-異丙基-吡喃-2-酮的制備在N2下，將CDI(19.8g，122mmol)在室溫下一次加入到異丁?；宜?14.45g，111mmol)的THF(200mL)溶液中。將該黃色溶液在室溫下攪拌20小時(shí)，然后在真空中濃縮。將殘留物溶于CH2Cl2并用10％HCl水溶液(100mL)、H2O(50mL)依次洗滌。將洗滌水溶液用CH2Cl2再萃取一次，并將合并的萃取液通過Na2SO4干燥并濃縮得到黃色油狀的4-羥基-3-異丁?；?6-異丙基-吡喃-2-酮。該物質(zhì)具有足夠的純度，可不經(jīng)過進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ17.02(s，1H)，5.92(s，1H)，3.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.72(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
3、4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮的制備將4-羥基-3-異丁?；?6-異丙基-吡喃-2-酮(10.26g，45.8mmol)的濃H2SO4(40mL)溶液在130℃攪拌15分鐘。然后將深色反應(yīng)混合物冷卻至0℃，攪拌著加入碎冰(～200g)。得到的溶液用Et2O萃取三次，并將合并的萃取液通過Na2SO4并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜，用3∶2的己烷-EtOAc，1∶1的EtOAc-己烷，2∶1的EtOAc-己烷和3∶1的EtOAc-己烷梯度洗脫純化得到淺黃色固體4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.2(br，1H)，6.00(d，J＝1.8Hz，1H)，5.58(d，J＝1.8Hz，1H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，1H)ppm。
4、4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮的制備將4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮(4.82g，31.3mmol)的濃NH4OH(15mL)溶液在密封試管中在100℃攪拌4小時(shí)。然后將溶液轉(zhuǎn)移到回收燒瓶并在真空中濃縮。使用甲苯共沸除去剩余的水。得到黃褐色粉末的4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，10.36(brs，1H)，5.59(d，J＝2.1Hz，1H)，5.33(d，J＝2.1Hz，1H)，2.64(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
5、4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制備將4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮(1.76g，11.5mmol)的55-60mL的50％HNO3水溶液在70℃攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的水(～100mL)中。得到的溶液在冰箱中放置3.5天。過濾收集沉淀得到的固體，用水洗滌，干燥得到黃色晶體4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.30(brs，1H)，11.82(brs，1H)，5.82(d，J＝1.2Hz，1H)，2.71(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
6、4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制備在室溫下，向4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(3.02g，15.2mmol)的CH3CN(60mL)的懸浮液中加入氯化芐基三乙銨(13.88g，61.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?-10分鐘，然后加入POCl3(6.25mL，67.1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后回流1小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。然后將燒瓶置于冰浴中，將殘留物用水(～60mL)處理。將混合物攪拌4小時(shí)，同時(shí)將其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。過濾收集其間形成的固體，然后用水和少量己烷洗滌。得到黃色固體4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ13.13(brs，1H)，6.24(s，1H)，2.89(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
7、4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制備將4氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(700mg，3.23mmol)在6-7mL 7N NH3的MeOH溶液中的混合物在密封試管中在100℃攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物懸浮在水中，過濾，并干燥，得到4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，8.15(brs，2H)，5.70(d，J＝0.9Hz，1H)，2.58(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
8、2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺的制備將4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(555mg，2.81mmol)在POCl3(10mL)的混合物在N2下回流攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮溶液。然后將反應(yīng)燒瓶置于冰浴中，將碎冰(～20g)加入殘留物中。將混合物強(qiáng)力攪漩數(shù)分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。然后用EtOAc萃取混合物。將萃取液用另外20mL水洗滌。洗滌的水溶液再用EtOAc萃取一次，用Na2SO4干燥合并的萃取液，濃縮，得到橙色油狀的2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺。該物質(zhì)不經(jīng)過進(jìn)一步純化就可使用。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.27(brs，2H)，6.65(s，1H)，2.77(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
9、6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽的制備在H2(兩個(gè)填充氣球)中，將含有10％Pd/C(～70mg)的2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺(684mg，3.17mmol)的MeOH(10-15mL)溶液攪拌5小時(shí)。然后用MeOH將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，并在真空中濃縮濾液。將殘留物溶于少量MeOH，并用甲苯稀釋。然后在真空中濃縮溶液。再重復(fù)一次，得到橙-黃色固體的6-異丙基吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(br，1H)，7.45，7.40(brm，3H)，6.59(s，1H)，5.48(br，2H)，2.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
10、6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在室溫、N2下，向6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(265mg，1.41mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物中加入2.0M AlMe3的甲苯溶液(2.12mL，4.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后通過套管用(2-噻唑-2-基咪唑-1-基)-乙酸甲酯(252mg，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液處理，隨后用1mL水沖洗。然后將反應(yīng)混合物攪拌回流20小時(shí)。冷卻后，用一些MeOH(～2mL)、水、飽和NaHCO3水溶液依次稀釋該反應(yīng)混合物。將得到的混合物強(qiáng)力攪拌15分鐘。然后將混合物用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。用Na2SO4干燥合并的萃取液，并濃縮。然后用CHCl3研磨殘留物的粗品，過濾得到的混合物。用少量CHCl3洗滌固體，并干燥，得到微白色固體的N-(4氨基-6-異丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.52(s，1H)，7.86(s，1H)，7.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.65(s，2H)，5.38(s，2H)，2.74(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。濃縮濾液并用快速硅膠色譜進(jìn)一步純化，用20∶1的CHCl3-MeOH，然后用15∶1的CHCl3-MeOH洗脫得到6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(160mg，44％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.23(br，1H)，8.97(br，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23(br，1H)，7.20(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.82(s，2H)，3.14(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
11、3-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在室溫、N2下，向6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(160mg，0.493mmol)的DMF(1.0mL)溶液中依次加入Cs2CO3(168mg，0.518mmol)、碘乙烷(0.047mL，0.592mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水稀釋，用CH2Cl2萃取兩次。將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮。殘留物用制備型TLC純化，展開劑為15∶1的CHCl3-MeOH(+0.5％Et3N)。從較小的極性帶(頂部)得到3-乙基-6-異丙基-2-{[2-(，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝0.9Hz，1H)，7.14(d，J＝0.9Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。從較大的極性帶(底部)得到74mg(43％)1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實(shí)施例291-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制備在室溫下，向4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(實(shí)施例28，步驟6)(500mg，2.31mmol)的CH3CN混合物中加入EtNH2·HCl(565mg，6.92mmol)，然后加入Et3N(1.29mL，9.23mmol)。然后在密封的試管中將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并用水(2×25mL)洗滌。洗滌水溶液用CH2Cl2再萃取一次，將合并的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮得到黃-橙色固體4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。該物質(zhì)有足夠的使用純度，不需進(jìn)一步純化即可使用。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.1(br，1H)，8.93(m，1H)，5.73(s，1H)，3.37(dq，J＝7.4，6.8Hz，2H)，2.67(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
2、(2-氯-6-異丙基3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺的制備將4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(520mg，2.31mmol)的POCl3攪拌回流1.5小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮溶液。然后將反應(yīng)燒瓶置于冰浴中，將碎冰加入殘留物中。將混合物強(qiáng)力攪漩數(shù)分鐘，然后在0℃攪拌1小時(shí)。然后用EtOAc萃取混合物。將萃取液用另外水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。用Na2SO4干燥萃取液，濃縮得到黃色固體的(2-氯-6-異丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺。該物質(zhì)有足夠的使用純度，不經(jīng)過進(jìn)一步純化就可使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 6.62(br，1H)，6.44(s，1H)，3.31(m，2H)，2.91(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
3、N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽的制備將含有10％Pd/C(～50mg)的(2-氯-6-異丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺(0.56g，2.30mmol)的MeOH(20mL)溶液在H2中攪拌3.5小時(shí)。然后用MeOH將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，并在真空中濃縮濾液。將甲苯加入殘留物，然后在真空中除去。再重復(fù)一次，得到深色固體的N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.46(s，1H)，6.60(s，1H)，3.43(q，J＝7.4Hz，2H)，3.03(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
4、1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在室溫N2下，向N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(126mg，0.582mmol)的CH2Cl2(5mL)懸浮液中加入2.0M AlMe3的甲苯(0.35mL，0.728mmol)溶液。然后將深色溶液在室溫下攪拌45分鐘。接下來通過套管將(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(65mg，0.291mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入，然后用1mL水沖洗。將反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。冷卻后，將其用MeOH(～0.5mL)處理，然后用0.5N NaOH和另外的CH2Cl2稀釋。將混合物強(qiáng)力攪拌15分鐘，然后用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2萃取三次。將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮得到156mg1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-6-異丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合粗產(chǎn)物。然后將該物質(zhì)溶于AcOH(6mL)，并將得到的溶液回流攪拌5小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于CH2Cl2并用0.5N NaOH洗滌。水層用CH2Cl2再萃取兩次，將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化，用15∶1的CHCl3展開得到1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實(shí)施例301-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5c]吡啶的合成 1、2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的制備類似于公開的步驟(J.Med.Chem.2000，43，2165-2175)，將1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮(4.47g，16.6mmol)加入NaOAc(2.72g，33.1mmol)的H2O(15mL)溶液中。將得到的溶液在100℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。接下來加入含有濃NH4OH(5mL)的2-噻唑甲醛(1.5g，13.3mmol)的MeOH(15mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后過濾，用水洗滌固體，并干燥。得到微白色蓬松固體2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.81(br，1H)，7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)ppm。
2、(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯的制備在0℃，N2下，將2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(500mg，2.28mmol)的THF(4mL)溶液通過套管加入NaH(109mg，60％的礦物油懸浮液，2.74mmol)的THF(10mL)懸浮液，然后用1mL沖洗套管。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后用溴代乙酸甲酯(0.28mL，2.97mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。然后將其用?10mL)稀釋，并將得到的混合物強(qiáng)力攪拌5分鐘。將混合物用一些鹽水進(jìn)一步稀釋，然后用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化，用4∶1的己烷-EtOAc，然后用3∶1的己烷-EtOAc洗脫得到未反應(yīng)的2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑和(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，5.41(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。
3、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5]吡啶的制備在N2下，將2.0M AlMe3的甲苯(0.43mL，0.858mmol)溶液在室溫下加入N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(94mg，0.687mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物，將得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，通過套管加入(2噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(100mg，0.343mmol)的CH2Cl2溶液。然后將反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。冷卻至室溫后，將其用MeOH(～1mL)處理。將混合物用0.5N NaOH(10mL)水溶液進(jìn)一步稀釋，然后強(qiáng)力攪拌30分鐘。然后用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2將混合物萃取三次，將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮。將1-乙基2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合粗產(chǎn)物溶于AcOH(6mL)，并將得到的溶液攪拌回流過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于CH2Cl2，然后用0.5N NaOH水溶液洗滌。將水層用CH2Cl2再萃取一次，將合并的萃取液用K2CO3干燥。殘留粗產(chǎn)物用制備型TLC純化，用15∶1的CHCl3-MeOH展開得到1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5c]吡啶。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實(shí)施例313-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制備在0℃，N2下，向6-丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(如實(shí)施例28，步驟1-9中描述的從丁?；宜嵋阴ブ苽?(187mg，1.00mmol)的CH2Cl2(4mL)中加入吡啶(0.24mL，3.00mmol)，然后加入DMF(2mL)(為了可溶性)。然后加入Ac2O(0.104mL，1.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。然后將其倒入NaHCO3飽和水溶液，并用CH2Cl2萃取三次。將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮得到114mg N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺粗產(chǎn)物，不需要進(jìn)一步純化就可使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(br，1H)，8.00(s，1H)，8.43(s，1H)，4.63(br，2H)，2.54(m，2H)，2.13(s，3H)，1.63(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z194[M+1]。
2、N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的制備在0℃，N2下，將N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺粗產(chǎn)物(114mg，0.59mmol)的THF(2.5mL)溶液用0.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，同時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?，于是將其用另外?.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)處理。室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用濕的Na2CO3處理。將混合物用CH2Cl2稀釋并強(qiáng)力攪拌15分鐘。然后用硅藻土墊過濾，并濃縮濾液。將部分粗產(chǎn)物用制備型薄層色譜純化，用15∶1的CHCl3-MeOH(+1％Et3N)展開。含有所需的N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的帶不能與約10％的、微小極性的、未反應(yīng)的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺中分離完全。收集兩條帶，將混合物在下一步反應(yīng)中使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.74(s，1H)，6.42(s，1H)，4.10(br，1H)，3.67(m，1H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.67(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z180[M+1]。
3、3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在室溫，N2下，將N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺(82mg，～0.45mmol，含有～10％的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液用2.0M AlMe3(0.69mL，1.37mmol)處理。將得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后通過套管用[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(97mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷溶液處理，然后用1mL沖洗套管。然后將反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。冷卻后，將其用MeOH(～2mL)處理，然后用NaHCO3飽和水溶液(～10mL)和一些H2O進(jìn)一步稀釋。將混合物強(qiáng)力攪拌15分鐘，然后用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。將合并的萃取液用K2CO3干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用制備型薄層色譜純化，用15∶1的CHCl3-MeOH展開得到微白色固體3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ.8.70(d，J＝0.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.89(q，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.78(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z365[M+1]。
實(shí)施例321-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇的制備在冷卻(0℃)條件下，將25mL發(fā)煙H2SO4滴加到攪拌的4-羥基-2-三氟甲基吡啶[Chemistry of Heterocyclic Compounds1997，33，995-996](4g，24.5mmol)的濃H2SO4(10mL)溶液中。將HNO3(發(fā)煙，90％，25mL)小心加入到上述混合物，謹(jǐn)慎地保持任何放熱在控制之中，并將反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。?20℃加熱攪拌6小時(shí)后，將得到的混合物冷卻至室溫，倒入冰冷卻的水中，添加10N NaOH溶液使pH維持大約1，然后用CHCl3萃取。將合并的有機(jī)相連續(xù)用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到黃色固體5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，7.50(s，1H)。
2、4-氯-5-硝基-2-三氟甲基-吡啶的制備將5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇(3.4g，16.3mmmol)用PCl5(5.2g，24.97mmol)和POCl3(7mL，24.49mmol)處理。將得到的混合物在80℃加熱18小時(shí)，冷卻并倒入冰冷卻的水中，用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到黃色油狀的4-氯-5-硝基-2三氟甲基-吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，7.9(s，1H)。
3、乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺的制備在冷卻條件下，將K2CO3(4.15g，30.01mmol)，和2.0M EtNH2(15mL，30.01mmol)的THF溶液加入到4-氯-5-硝基2-三氟甲基-吡啶(3.4g，15.0mmol)的乙腈(30mL)溶液中。在0℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)完成。常規(guī)后處理得到黃-橙色粘性油狀的乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.09(s，1H)，3.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
4、N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制備將乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺在通常條件下氫化得到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，6.75(s，1H)，3.28(t，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。
5、2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將2-氯-亞氨代乙酸乙酯的HCl鹽(3.90g，24.58mmol)加入到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺(1.44g，7.02mmol)的EtOH(20mL)溶液中，并回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓條件下濃縮。將殘留物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮得到2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，7.66(s，1H)，7.26(s，1H)，4.87(s，2H)，4.40(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58(t，J＝7.5Hz，3H)。
6、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備將K2CO3(2.68g，19mmol)和2-(1H-咪唑-2-基)噻唑(555mg，3.8mmol)加入2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1g，3.8mmol)的無水DMF(15mL)溶液，并在室溫下攪拌48小時(shí)。通常得到殘留物粗產(chǎn)物后用含有幾滴NH4OH的5％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(800mg，80％)。1HNMR(CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(d，J＝0.9Hz，1H)，6.30(s，2H)，4.54(q，J＝5.4Hz，2H)，1.46(t，J＝5.4Hz，3H)；m/z379[M+1]實(shí)施例333-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基胺的制備在室溫下，將氨氣氣泡鼓入2-三氟甲基-4-氯-5-硝基-吡啶(4.12g，18.23mmol)的無水THF溶液3小時(shí)。減壓除去溶劑得到5-硝基-2-三氟甲基-吡啶4-基胺(3.6g，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，9.15(s，1H)。
2、6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制備如前面實(shí)施例中描述的氫化反應(yīng)(Hyrogenation)提供6三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，8.01(s，1H)。
3、N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制備將碳酸銫(3.1g，26.88mmol)和碘乙烷(1.76g，10.75mmol)加入到6-三氟甲基吡啶-3，4-二胺(1.05g，8.96mmol)的無水DMF(12mL)溶液中。將混合物在密封試管中加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫，并用EtOAc和水稀釋。常規(guī)后處理并通過柱色譜純化，用EtOAc-己烷洗脫得到純的N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)；6.95(s，1H)，3.21(q，J＝5.4Hz，2H)，1.35(t，J＝5.4Hz，3H)。
4、2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H咪唑并[4，5-c]吡啶的制備如前面描述的制備2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的步驟，從N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺制備2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.04(s，1H)，4.87(s，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)。
5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備如前面描述的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備，用相同的2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑親核取代2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，然后通過常規(guī)操作得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52(t，J＝7.5Hz，3H)m/z379[M+1]
實(shí)施例343-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈的合成 1、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈的制備將TMSCN(1.1ml，8.33mmol)和二甲基氨基氨基甲酰氯(0.76mL，8.33mmoL)加入到3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(1g，6.94mmol)的無水DMF(10mL)溶液中。反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜，冷卻至室溫，并用CH2Cl2和水稀釋。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。將殘留物用40％EtOAc-己烷洗脫進(jìn)行色譜純化得到黃色固體3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
2、4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈的制備在前面描述的條件下，氫化3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈得到4-氨基-3乙基氨基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
3、2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5c]吡啶-4-腈的制備按照前面描述的步驟，用4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈和2-氯亞氨代乙酸酯(acetimidate)反應(yīng)制備2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
4、3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈的制備如前所述，通過用2-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶親核取代2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈，然后常規(guī)后處理得到3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝5.1Hz，2H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(t，J＝4.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z331[M+1]。
實(shí)施例351-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙酮的合成 將1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氮雜-1H-苯并咪唑(168mg，0.5mmol)，丙酮酸(132mg，1.5mmol)，硝酸銀(7mg，0.04mmol)，(NH4)2S2O8(342mg，1.5mmol)和硫酸(98％，100mg，1.0mmol)加入H2O(5mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。將混合物在40℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將水溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液中和至pH8，并用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，除去溶劑得到棕色固體。用制備型TLC純化得到白色固體的’1-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.44(d，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.40(s，2H)，4.22(q，2H)，2.84(s，3H)，1.58(m，2H)，0.74(t，3H)。
實(shí)施例361-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的合成 1、2，5-二氯-吡啶1-氧化物的制備2，5-二氯吡啶(30g，0.2mmol)和3-氯過苯甲酸(70％，50g，0.2mmol)的混合物在500mL二氯乙烷中在50℃加熱過夜。冷卻至30℃后，向反應(yīng)混合物中通入NH3氣5分鐘。過濾混合物，用二氯乙烷(50mL)洗滌固體，將濾液濃縮為固體。將此固體與200mL己烷混合，并加熱回流30分鐘。冷卻后，過濾收集沉淀，干燥得到黃褐色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.44(d，1H)，7.22(t，1H)。
2、2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物的制備在0℃，將30％發(fā)煙硫酸(13mL)緩慢加入發(fā)煙HNO3(22mL)和將得到的混合物緩慢加入到2，5-二氯-吡啶1-氧化物(5.2g，31mmol)的濃H2SO4溶液中。加入之后，經(jīng)過1小時(shí)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入冰(120g)中，并逐漸形成沉淀。過濾收集固體并用水洗滌。得到黃色固體產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.25(s，1H)。
3、(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)-乙胺的制備在0℃，將乙胺溶液(2M，50mL)滴加到2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物(7g，33mmol)的100mL THF溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)。殘留物在硅膠柱上純化，用1％CH2Cl2洗脫得到橙色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(br，1H)，3.25(q，2H)，1.38(t，3H)。
4、1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮的制備將(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)乙基-胺(700mg，3.2mmol)，三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(1.75g，4.9mmol)，PdCl2(PPh3)2(350mg，0.5mmol)，和甲苯(35mL)加入到密封試管中；將混合物脫氣30分鐘。將反應(yīng)物在75℃加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫。將6N HCl溶液(20mL)加入到混合物，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并將水層用飽和NaHCO3水溶液中和至堿性。用乙酸乙酯萃取水層，然后將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑。通過快速走柱純化得到橙色固體產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(br，1H)，3.55(m，2H)，2.65(s，3H)，0.92(t，3H)。LRMS210.1(MH+)。
5、1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮的制備在氫氣中，將1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮(310mg，1.5mmol)和10％Pd/C(50mg)的混合物在乙醇(10mL)中攪拌1小時(shí)。用硅藻土過濾混合物并在真空中濃縮得到黃色固體產(chǎn)物。1HNMR(CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.30(s，1H)，3.26(q，2H)，2.53(s，3H)，0.90(t，3H)。LRMS180.5(MH+)。
6、1-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的制備將1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮(54mg，0.3mmol)，(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸(61mg，0.3mmol)，EDCI(60mg，0.3mmol)，和吡啶(2mL)的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶解在乙酸(5mL)中。將混合物加熱回流16小時(shí)，并加入飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)。水溶液用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。在真空中除去溶劑，用制備型TLC純化得到白色固體產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.47(d，1H)，7.83(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，6.39(s，2H)，4.02(q，2H)，2.77(s，3H)，1.86(t，3H)。LRMS353.2(MH+)。
實(shí)施例371-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5 c]吡啶的合成 1、(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的制備將噻唑-2-基肼(2.2g，19.1mmol)和3，5，5-三乙氧基-戊-2-烯酸乙酯(70％純度，7.1g，19.1mmol)的混合物在乙酸中回流過夜。除去乙酸。將NaHCO3水溶液(40mL)和乙酸乙酯(100mL)加入殘留物。過濾不溶物。干燥有機(jī)層并除去溶劑。將粗產(chǎn)物走柱分離(己烷/乙酸乙酯3∶1)得到油狀(2-噻唑2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯。
2、1-乙基2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在N2下，將三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(1.4mL，2.85mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(156mg，1.14mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(270mg，1.14mmol)的DCM(2mL)溶液?；旌衔锘亓?reluxed)25小時(shí)。冷卻時(shí)，滴加水來結(jié)束反應(yīng)并加入DCM(20mL)。分離有機(jī)層并用DCM(3×30mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。將乙酸(10mL)加入殘留物。將溶液回流3.5小時(shí)。在真空中除去乙酸并將殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.43(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.25(d，1H)，4.99(s，2H)，4.25(q，2H)，1.36(t，3H)。
實(shí)施例381-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯的制備將(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(100mg，0.42mmol)，碘甲烷(66mg，0.46mmol)和碳酸銫(151mg，0.46mmol)的混合物在DMF(6mL)中在室溫下攪拌過夜。用NH4Cl(aq.)(6mL)和乙酸乙酯(30mL)結(jié)束反應(yīng)。分離有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物用PTLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到油狀2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯。
2、1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在N2下，將三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(0.5mL，1mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(44mg，0.32mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的DCM(2mL)溶液?；旌衔锘亓?reluxed)3天。冷卻時(shí)，滴加水來結(jié)束反應(yīng)并加入DCM(20mL)。分離有機(jī)層并用DCM(3×30mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。將殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，，.8.39(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)，6.28(d，1H)，5.85(q，1H)，4.19(q，2H)，1.85(d，3H)，1.29(t，3H)。
實(shí)施例392-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的合成 1、4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯的制備向攪拌的2-三甲基硅烷基-噻唑(2.6g，16.53mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3-氯羰基-丙酸乙酯(5.4g，32.81mmol)的DCM(10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將5％NaHCO3(30mL)加入混合物，并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離有機(jī)層并用DCM(2×50mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。殘留物通過走柱(二氯甲烷)純化得到4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯。
2、3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯的制備將苯基三甲基三溴化鋁(3.4g，8.91mmol)的DCM(20mL)滴加到4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯(1.9g，8.91mmol)的DCM(30mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將5％NaHCO3(40mL)加入混合物。分離有機(jī)層并用DCM(2×40mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。殘留物通過走柱(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到3-溴-4氧-4-噻唑-2-基-廠酸乙酯。
3、[2，4’]二噻唑基-5’-基-乙酸乙酯的制備向3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯(2.2g，7.53mmol)的1，4-二噁烷(40mL)溶液中加入硫代甲酰胺(酰胺和P2S5在1，4-二噁烷中新制備的)(22.59mmol)。將混合物回流過夜。除去溶劑并將NaHCO3(aq.)(40mL)和DCM(100mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×40mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過走柱(1％甲醇的DCM)純化得到[2，4’]二噻唑基-5-基-乙酸乙酯。
4、2-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制備在N2下，三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(2.2mL，4.4mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(237mg，1.73mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入[2，4’]二噻唑基-5’-基-乙酸乙酯(440mg，1.73mmol)的DCM(2mL)溶液。將混合物回流3天。冷卻時(shí)，滴加水來結(jié)束反應(yīng)并加入DCM(40mL)。分離有機(jī)層并用DCM(3×30mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的2-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H0)，8.76(s，1H)，8.41(d，1H)，7.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，5.35(s，2H)，4.26(q，2H)，1.25(t，3H)。
實(shí)施例405-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的合成 1、3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮的制備在N2、-78℃條件下，向1-(3-氟-苯基)-乙酮(0.55g，4.0mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(2MLDA的己烷溶液，2.0mL，4.0mmol)。10分鐘后，加入5-溴-2-氯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑(1g，3.65mmol)的THF(5mL)溶液。將混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)，并逐漸溫?zé)嶂潦覝?。然后用飽和NH4Cl結(jié)束反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。干燥時(shí)，除去有機(jī)溶劑得到黃色油狀3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮。
2、5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的制備將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。將EtOH(5mL)和羥胺(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時(shí)。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×15mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.52(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，4.14(s，2H)，4.04(q，2H)，1.18(t，3H)。
實(shí)施例415-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的合成 將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。將EtOH(5mL)和乙酸肼(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時(shí)。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×15mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。LRMS理論值399.3，實(shí)測(cè)值[M+1]401.0.
實(shí)施例425-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的合成 將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)。將EtOH(5mL)和甲肼(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時(shí)。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×15mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H苯并咪唑1HNMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.00-7.20(m，3H)，4.21(s，2H)，3.95(t，2H)，3.83(s，3H)，1.15(t，3H)。5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑1HNMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.00-7.18(m，4H)，4.00(s，2H)，3.90(q，2H)，3.78(s，3H)，1.15(t，3H)。
實(shí)施例435-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑的合成 3(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮(0.2g，0.53mmol)和溴(0.1g，0.62mmol)的混合物在1，4-二噁烷中回流2小時(shí)。將硫代甲酰胺(酰胺和P2S5在1，4二噁烷中新制備的)(1.3mmol)加入該溶液。將混合物回流過夜。除去溶劑并將NaHCO3(aq.)(15mL)和DCM(40mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×30mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過PTLC(5％甲醇的DCM溶液)純化得到5-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38-7.48(m，4H)，7.11-7.19(m，2H)，4.59(s，2H)，3.90(q，2H)，1.12(t，3H)。
實(shí)施例441-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮的合成
1、(5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺的制備4-氯-2-氟硝基苯(5g，28.48mmol)，乙胺(2M乙胺的THF溶液，24mL，48mmol)，和K2CO3(7.9g，57mmol)的混合物在乙腈(30mL)中在室溫下攪拌過夜。除去溶劑。將乙酸乙酯(80mL)和鹽水(40mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑，得到5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺。
2、1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮的制備將5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺(1g，4.98mmol)，三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.7g，7.48mmol)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(175mg，0.25mmol)的混合物在甲苯(80mL)中在密封試管中在100℃加熱5小時(shí)。冷卻時(shí)，加入水(30mL)和濃HCl(30mL)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用NaOH(2N)中和混合物并用DCM(3×50mL)萃取。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。殘留物通過走柱(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮。
3、1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮的制備將10％Pd/C(100mg)加入含有1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮(0.98g，4.7mmol)的乙醇(40mL)溶液的帕爾氏瓶中。將帕爾氏瓶在機(jī)械振搖器中密封，抽空，然后用氮?dú)?、氫氣依次凈化。在室溫將體系增壓至50PSI氫氣壓力并機(jī)械振動(dòng)。2小時(shí)后，停止振動(dòng)，然后在打開容器前用氮?dú)鈨艋Ｓ霉柙逋吝^濾反應(yīng)混合物，在真空中濃縮，得到1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮。
4、1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮的制備1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮(300mg，1.69mmol)和2-鹽酸氯代乙脒(2-chloroacetamidine hydrochloride)(804mg，5.1mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流3小時(shí)。除去溶劑并將殘留物用NaHCO3(5％，20mL)和DCM(50mL)處理。分離有機(jī)層并用DCM(2×40mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相，并除去溶劑，得到1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮。
5、1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮的制備將1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮(150mg，0.63mmol)，2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑(95mg，0.63mmol)和K2CO3(262mg，1.9mmol)的混合物在DMF(10mL)中在室溫下攪拌48小時(shí)。加入鹽水(6mL)和DCM(20mL)。分離有機(jī)層并用DCM(3×29mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)相并除去溶劑。殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)得到固體的1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，7.14(d，1H)，6.17(s，2H)，4.33(q，2H)，2.67(s，3H)，1.13(t，3H)。
實(shí)施例451-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈的制備 1、3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔廠基酯的制備將1H-吡唑-3-甲醛(1g，10.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(11.4mmol)和N，N-二甲基吡啶(20mg)的混合物在DCM(15mL)和甲醇(5mL)中在室溫下攪拌過夜。除去溶劑。將乙二醛(6mL)和氫氧化銨(8mL)加入殘留物，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將乙酸滴加到混合物中至pH～7。除去溶劑并將DCM(50mL)和鹽水(30mL)加入殘留物。分離有機(jī)層并用DCM(2×40mL)萃取水層。干燥合并的有機(jī)層并除去溶劑得到3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯。
2、1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈的制備如前所述，用3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯親核取代2-氯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈，然后通過常規(guī)后處理提供1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈；1HNMR(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.53(brs，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝6.3Hz，2H)，6.79(brs，1H)，6.10(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z318[M+1]。
實(shí)施例464-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇的合成 1、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇的制備將Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，CuI(5mg，0.026mmol)，和2-甲基-丁-3-炔2-醇(250μL，2.6mmol)加入到1-乙基-5-溴-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑(100mg，0.26mmol)的i-Pr2NH(5mL)溶液中。將得到的混合物在100℃加熱20小時(shí)，然后用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，并除去溶劑得到棕色的油。通過制備型TLC純化得到40mg黃色固體產(chǎn)物。LCMS 392.37(MH+)。
2、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇的制備向含有4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇(40mg，0.1mmol)的乙醇(10mL)溶液的帕爾氏瓶中加入10％Pd/C(50mg)。將帕爾氏瓶在機(jī)械振搖器中密封，抽空，然后用氮?dú)?、氫氣依次凈化。在室溫將體系增壓至40PSI氫氣壓力并機(jī)械振動(dòng)。2小時(shí)后，停止振動(dòng)，然后在打開容器前用氮?dú)鈨艋Ｓ霉柙逋吝^濾反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮，得到白色固體產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.15(m，2H)，7.09(s，1H)，6.31(s，2H)，4.17(q，2H)，2.80(m，2H)，1.81(m，2H)，1.22(d，6H)，1.01(t，3H)。LCMS 396.38(MH+)。
實(shí)施例471-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-4-羥基戊-1-酮的合成 將5-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-戊-4-炔-2-醇(107mg，0.27mmol)，PdCl2(5mg，0.028mmol)，和n-Bu4NCl(17mg，0.056mmol)加入到3N HCl(5mL)和CH2Cl2的雙層系統(tǒng)中。將得到的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后倒入飽和NaHCO3溶液中。用CH2Cl2萃取水層，并將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。除去溶劑并通過制備型TLC純化得到白色固體產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ8.44(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，1H)，.7.18(d，1H)，7.14(d，1H)，6.36(s，2H)，4.27(q，2H)，3.86(m，1H)，3.19(t，2H)，1.93(m，2H)，1.25(d，3H)，1.09(t，3H)。LCMS410.2(MH+)。
實(shí)施例488-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的合成 1)6-氨基-4-氯-2，N-二甲基5-硝基嘧啶的制備將甲胺(15.4mL，1M甲胺的THF溶液，用10mL己烷稀釋)滴加到4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(3.2g，15.4mmol)的己烷(30mL)溶液中。加入之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在真空中濃縮至固體。將固體溶解到50mL CH2Cl2后，將得到的溶液用0.1N HCl(20mL)和水(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮至黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ7.7(bs，1H)，3.10(d，3H)，2.55(s，3H)。
2)2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶的制備將6-氨基-4-氯-2，N-二甲基-5-硝基嘧啶(1.0g，0.5mmol)，NaOH(40mg，1mmol)和1.0g 10％Pd/C的混合物在50mL 2％THF水溶液中在50PSI氫氣壓力在室溫下氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，在真空中濃縮，然后將得到的固體在硅膠柱上純化，用10/1/0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，4.95(bs，1H)，3.02(d，3H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)。
3)8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤的制備將2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶(180mg，1.3mmol)和氯代亞氨代乙酸乙酯鹽酸鹽(310g，2.0mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液加熱回流17小時(shí)并冷卻。用NaHCO3、水洗滌混合物，干燥并濃縮得到8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤。
4)8-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的制備將8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤(40mg，0.2mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(40mg，0.25mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的混合物在2mL DMF中在室溫下攪拌4小時(shí)。用水(10mL)稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥并濃縮。將殘留物用制備型薄層色譜純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.22(s，2H)，3.89(s，3H)，2.8(s，3H)。LRMS理論值323，實(shí)測(cè)值324(MH+)。
實(shí)施例49按照前面實(shí)施例中的步驟制備下列化合物a)3-甲基-2-(2-噁唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶b)3-乙基-2-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶c)3-乙基-2-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶實(shí)施例50表1-8所列的化合物按照流程I～X和前面實(shí)施例中闡述的步驟制備。
表中，在W1，R5等取代基上的X1，X2，W1，X5，W6等符號(hào)表示母結(jié)構(gòu)式上取代基的連接點(diǎn)。例如，化合物編號(hào)(以下為“Cmp.#”)112中的R5是乙基；化合物134中的R5是環(huán)丙基甲基；以及化合物132中的W1是3-氯苯基。
表1-5的許多化合物提供了LC-MS數(shù)據(jù)。使用如下HPLC方法獲得該數(shù)據(jù)YMC-pack正向C18柱，33×4.6mm(L×ID)，粒度5μm。5％至95％的B梯度洗脫3min，保持95％的B洗脫0.5min。溶劑A95％H2O-5％MeOH-0.05％TFA；溶劑B95％MeOH-5％H2O-0.05％TFA)。流速＝2.0ml/min。注入體積＝1μl。MS(ES+)m/e360[MH+]。給出的LC數(shù)據(jù)是HPLC保留時(shí)間。














































































































實(shí)施例51本發(fā)明的放射標(biāo)記探針化合物的制備作為放射標(biāo)記探針，本發(fā)明的化合物通過使用包含至少一個(gè)放射性同位素原子的前體化合物為原料進(jìn)行合成制備。放射同位素優(yōu)選選自碳(優(yōu)選14C)，氫原子(優(yōu)選3H)，硫原子(優(yōu)選35S)，或碘原子(優(yōu)選125I)中的至少一種。這種放射性標(biāo)記探針可以由專門合成放射性標(biāo)記探針化合物的放射性同位素供應(yīng)商方便地合成。這些供應(yīng)商包括Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRl International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，WestSacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena KS；American RadiolabeledChemicals，Inc.，St.Louis，MO；和Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標(biāo)記探針化合物也可通過在氚代乙酸中的鉑催化交換、在氚代三氟乙酸中的酸催化交換、或者與氚氣多相催化交換而方便地催化合成。前一段中所例舉的任一供應(yīng)商都可以利用本發(fā)明的化合物為底物通過常規(guī)標(biāo)記方法方便地完成這些制備過程。另外，如果合適，一些前體化合物可以用氚氣進(jìn)行氚鹵交換，用氚氣還原不飽和鍵，或者用硼氚化鈉進(jìn)行還原。
實(shí)施例52受體放射自顯影根據(jù)Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley& Sons，New York第8.1.1至8.1.9節(jié)中描述的方法，受體放射自顯影(受體分布繪圖)利用上述實(shí)施例中制備的放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物在體外進(jìn)行。
實(shí)施例53結(jié)合試驗(yàn)優(yōu)選的本發(fā)明化合物對(duì)GABAA受體苯并二氮雜位點(diǎn)的高親和力和高選擇性可以通過Thomas和Tallman描述的結(jié)合試驗(yàn)證實(shí)(J.Bio.Chem.1981；1569838-9842，和J.Neurosci.1983；3433-440)。
將大鼠的大腦皮質(zhì)組織切片，在25倍(w/v)體積的A緩沖液中進(jìn)行勻漿(0.05M Tris HCl緩沖液，4℃時(shí)pH7.4)。組織勻漿在冷卻(4℃)條件下以20000xg離心20分鐘。倒出上層液，沉積球狀物用相同體積的緩沖液再次勻漿，再以20000xg離心。倒出上層液，剩下的沉積球狀物在-20℃下冷藏過夜。然后融化球狀物，再次懸浮于25體積的緩沖液A中(wt/vol同前)，以20000xg離心，倒出上層液，以相同的方法再洗滌一次。最后將沉積球狀物懸浮于50體積的緩沖液A中。
保溫物含100μl組織勻漿，100μl放射配體，(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-除草定]，特異活性80Ci/mmol)，和測(cè)試化合物或?qū)φ掌?見下文)，加入緩沖液A至總體積500μl。在4℃下保溫30分鐘，然后迅速用Whatman GBF過濾器(filters)過濾，分離游離和結(jié)合配體。過濾器用新鮮緩沖液A洗滌兩次，用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。非特異性結(jié)合(對(duì)照品)用10μM安定置換3H Ro15-1788進(jìn)行測(cè)定(Research Biochemicals International，Natick，MA)。收集三組數(shù)據(jù)，取平均數(shù)，并計(jì)算每個(gè)化合物的總特異性結(jié)合量的抑制百分率(總特異性結(jié)合量＝總結(jié)合量-非特異性結(jié)合量)。
從10-12M至10-5M的化合物濃度跨度中用上述測(cè)定抑制百分率方法為每個(gè)曲線獲取多至11個(gè)點(diǎn)，從而繪制出競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合曲線。利用Cheng-Prussof方程計(jì)算出Ki值。表6-8中公開的每個(gè)化合物都通過這種方法進(jìn)行測(cè)試，并且發(fā)現(xiàn)每個(gè)化合物的Ki值都＜4μM。本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示出Ki值小于100nM，本發(fā)明更優(yōu)選的化合物顯示出Ki值小于10nM。
實(shí)施例54電生理學(xué)下面試驗(yàn)可以用于測(cè)定本發(fā)明化合物是否為GABAA受體苯并二氮雜位點(diǎn)的激動(dòng)劑、拮抗劑、或者反相激動(dòng)劑。
本實(shí)驗(yàn)是按照White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)以及White，Gurley，Hartnett，stirling，和Gregory(Receptors and Channels31-5，1995)描述的方法并經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼{(diào)整進(jìn)行的。電生理記錄利用雙電極電壓-鉗技術(shù)在-70mV膜鉗制電位下進(jìn)行。非洲蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母細(xì)胞進(jìn)行酶促分離，并注射α，β和γ亞單位比例為4∶1∶4的非多聚腺苷cRNA。在White等的發(fā)表的文獻(xiàn)中描述的9種α，β和γ亞單位的組合中，優(yōu)選的組合為α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2，和α5β3γ2。優(yōu)選各種組合的所有亞單位cNRAs為人克隆或者全部為大鼠克隆。所有這些克隆亞單位的序列可以從基因庫(GENBANK)中獲得，例如，人α1，基因庫登記號(hào)no.X14766，人α2，基因庫登記號(hào)no.A28100；人α3，基因庫登記號(hào)no.A28102；人α5，基因庫登記號(hào)no.A28104；人β2，基因庫登記號(hào)no.NM021911；人β3，基因庫登記號(hào)no.M082919和登記號(hào)no.Z20136；人γ2，基因庫登記號(hào)no.X15376；大鼠α1，基因庫登記號(hào)no.L08490，大鼠α2，基因庫登記號(hào)no.L08491；大鼠α3，基因庫登記號(hào)no.L08492；大鼠α5，基因庫登記號(hào)no.L08494；大鼠β2，基因庫登記號(hào)no.X15467；大鼠β3，基因庫登記號(hào)no.X15468；和大鼠γ2，基因庫登記號(hào)no.L08497。在各種亞單位的組合中，均注射足量的各種亞單位組分使得1μMGABA能產(chǎn)生＞10nA電流強(qiáng)度。
在產(chǎn)生小于10％最大可激發(fā)電流的激發(fā)電流(例如1μM-9μM)的GABA濃度下測(cè)定化合物。每個(gè)卵母細(xì)胞加入不斷增高濃度的被測(cè)定的化合物中(測(cè)試化合物)以評(píng)價(jià)濃度/藥效關(guān)系。測(cè)試化合物的藥效用電流強(qiáng)度百分?jǐn)?shù)改變量進(jìn)行計(jì)算100*((Ic/I)-1)，其中Ic表示在測(cè)試化合物存在下觀測(cè)的GABA激發(fā)電流強(qiáng)度，I表示在沒有測(cè)試化合物存在下觀測(cè)的GABA激發(fā)電流強(qiáng)度。
在得到測(cè)試化合物的濃度/藥效關(guān)系曲線后，測(cè)定化合物對(duì)苯并二氮雜位點(diǎn)作用的特異性。在洗滌母卵細(xì)胞以充分除去以前殘留的測(cè)試化合物后，將母卵細(xì)胞加入到GABA+1μMRo15-1788+測(cè)試化合物中。加入化合物導(dǎo)致的百分?jǐn)?shù)改變量用上述方法進(jìn)行計(jì)算。將所有在有Ro15-1788存在下觀測(cè)的百分?jǐn)?shù)改變量從在沒有1μMRo15-1788存在下觀測(cè)的電流強(qiáng)度百分?jǐn)?shù)改變量中減除。利用標(biāo)準(zhǔn)方法用這些凈剩值(net values)計(jì)算平均藥效和EC50。為了計(jì)算平均藥效和EC50值，濃度/藥效數(shù)據(jù)對(duì)每個(gè)細(xì)胞求平均值并代入對(duì)數(shù)方程。
可以理解前文描述了本發(fā)明的優(yōu)選方案，而且可以在不背離如下列權(quán)利要求中提出的本發(fā)明范圍下對(duì)其做出改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；Z4為氮或者CR4；條件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個(gè)為氮；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代烷基，和鹵代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環(huán)烷基，烯基，炔基，(環(huán)烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷?；?，烷氧羰基，(雜環(huán)烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，單或者二烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，其中，每次出現(xiàn)時(shí)，R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和單和三烷基氨基烷基；和iii)下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)的芳香碳環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，iv)下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，雜芳基，和單和二烷基氨基烷基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；R20，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基炕基，環(huán)烷基烷氧基，烯基，炔基，鹵代烷基，氧代，鹵代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R30，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R5表示氫或者鹵代烷基；或者R5表示烷基，環(huán)烷基，或者(環(huán)烷基)烷基，它們各自可以含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵或者三鍵，并且可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代，或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，它們各自可被1，2，或者3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當(dāng)X2為氮時(shí)Q不為氧；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者烷基；基團(tuán) 表示5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)，含有至多4個(gè)獨(dú)立地選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)每個(gè)碳被R取代，每個(gè)可被取代的氮被R’取代；其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，烷基或者烷氧基的取代基取代；R’每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自烷基，氫，環(huán)烷基，環(huán)烷基(烷基)，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環(huán)或者雜環(huán)基團(tuán)，并且3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，烷基或烷氧基的取代基任意取代；X1和X2獨(dú)立地表示氮，碳，或者CH；Y為氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在；和W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷硫基，單或二(C1-C6)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和雜芳基，各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代，其中R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷?；蛦魏投?C1-C6)烷基氨基烷基；iii)下式基團(tuán) 其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有3～8個(gè)碳，并且每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，和iv)下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，雜芳基，和單和者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵；b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，單和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；R20，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R30，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫或者鹵代(C1-C6)烷基；或者R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或者((C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，它們各自可以含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵或者三鍵，并且可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，雜芳基，或者雜芳基(C1-C4)烷基，各自可被1，2，或者3個(gè)選自下列的取代基任意取代鹵代(C1-C6)烷基，氨基，NH(R10)，N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(huán)(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當(dāng)X2為氮時(shí)Q不為氧，R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者(C1-C6)烷基；基團(tuán) 表示5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)，含有至多4個(gè)選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環(huán)烷基環(huán)每個(gè)碳被R取代，每個(gè)可被取代的氮被R’取代，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代；R’，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4烷基)，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環(huán)或者雜環(huán)基團(tuán)，該3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代；和X1，X2，W，和Y如權(quán)利要求1中定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的下式化合物或鹽 其中Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W如權(quán)利要求2中定義；X3和X4獨(dú)立地選自下列基團(tuán)碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；條件是X1，X2，X3，和X4中至少有一個(gè)為碳或者CR，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們可進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為氧。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W如權(quán)利要求6中定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；Q為CH2；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，和(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和C1-C2烷基；R1，R2，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示C1-C6烷基；Q為CH2；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物或鹽，其中R1，R2，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；和W為苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵；b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基。
32.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物或鹽，其中R3為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
35.根據(jù)權(quán)利要求6的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和W與權(quán)利要求6中定義同。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中W表示一個(gè)6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中該6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE；和m為0，1，或2。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，其中該5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE，和m為0，1，或2。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，和(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20。
46.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
49.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和C1-C2烷基；R1，R2，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示C1-C6烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氧，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R5為乙基或正-丙基。
54.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
55.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵；b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基。
56.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物或鹽，其中R3為-CH＝N-OH或者-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
59.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
60.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
61.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
63.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；和基團(tuán) 為
64.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
65.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為CR。
66.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
67.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
68.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；和基團(tuán) 為
69.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
71.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為氮。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
73.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個(gè)為氮。
74.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個(gè)為氮。
75.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個(gè)為氮。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，該5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
77.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為氧。
78.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
79.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
80.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
81.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
82.根據(jù)權(quán)利要求76的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，和W與權(quán)利要求76中定義同。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
84.根據(jù)權(quán)利要求82的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
85.根據(jù)權(quán)利要求84的化合物或鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列取代基任意取代的噻唑基鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
86.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基。
87.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
88.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
89.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
90.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R2選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基。
91.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，和(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20。
92.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
94.根據(jù)權(quán)利要求85的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
95.根據(jù)權(quán)利要求76的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權(quán)利要求76中定義。
96.根據(jù)權(quán)利要求75的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
97.根據(jù)權(quán)利要求95的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
98.根據(jù)權(quán)利要求97的化合物或鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列取代基任意取代的噻唑基鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
99.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基。
100.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
101.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R5為乙基或正-丙基。
102.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
103.根據(jù)權(quán)利要求102的化合物或鹽，其中R3選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基。
104.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，和(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20。
105.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
106.根據(jù)權(quán)利要求105的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
107.根據(jù)權(quán)利要求98的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
108.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
109.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
110.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR。
111.根據(jù)權(quán)利要求110的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
112.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為氮；X4為CR。
113.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
114.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
115.根據(jù)權(quán)利要求74的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和基團(tuán) 為 和W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，該5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
116.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
117.根據(jù)權(quán)利要求116的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
118.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或NCH3；和X4為CR。
119.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為為氮；和X4為氮。
120.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
121.根據(jù)權(quán)利要求75的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和W表示一個(gè)6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，該6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
122.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X2為碳，和Q為氧。
123.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X2為N，和Q為C(R6)(R7)。
124.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X2為碳，和Q為C(R6)(R7)。
125.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳，X2為N，和Q為C(R6)(R7)。
126.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為氮，X2為N碳，和Q為C(R6)(R7)。
127.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
128.根據(jù)權(quán)利要求121的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權(quán)利要求121中定義。
129.根據(jù)權(quán)利要求128的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(，或吡嗪基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
130.根據(jù)權(quán)利要求128的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
131.根據(jù)權(quán)利要求130的化合物或鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
132.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
133.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
134.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
135.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
136.根據(jù)權(quán)利要求135的化合物或鹽，其中R2選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基。
137.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵；b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)取代基R20。
138.根據(jù)權(quán)利要求131的化合物或鹽，其中R2為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
139.根據(jù)權(quán)利要求138的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，二唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自任選可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
140.根據(jù)權(quán)利要求131化合物或鹽，其中R2為-HC＝N0H或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
141.根據(jù)權(quán)利要求121的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權(quán)利要求141定義。
142.根據(jù)權(quán)利要求141的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)i)氫，鹵素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環(huán)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，苯基，芐基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
143.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物或鹽，其中R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
144.根據(jù)權(quán)利要求143的化合物或鹽，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
145.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
146.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
147.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
148.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
149.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物或鹽，其中R3選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基。
150.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中R3為下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵；b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基。
151.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，R3為下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
152.根據(jù)權(quán)利要求151的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代。
153.根據(jù)權(quán)利要求144的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
154.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
155.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
156.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR，和Q為C(R6)(R7)。
157.根據(jù)權(quán)利要求156的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為CR。
158.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
159.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
160.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和基團(tuán) 為 和W表示一個(gè)6元芳基或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中該6元芳基或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
161.根據(jù)權(quán)利要求121的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
162.根據(jù)權(quán)利要求161的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
163.根據(jù)權(quán)利要求1 21的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為為氮；和X4為氮。
164.根據(jù)權(quán)利要求163的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
165.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物或鹽結(jié)合至少一種藥用載體或賦形劑。
166.一種改變GABAA受體信號(hào)傳導(dǎo)活性的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1的化合物或鹽與表達(dá)該受體的細(xì)胞接觸，用量為足夠可檢測(cè)程度地改變?cè)摷?xì)胞電生理的量，其中細(xì)胞電生理可檢測(cè)的改變顯示出GABAA受體信號(hào)傳導(dǎo)活性的改變。
167.一種改變GABAA受體信號(hào)傳導(dǎo)活性的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1的化合物或鹽與表達(dá)該受體的細(xì)胞接觸，用量為體外可檢測(cè)程度地改變表達(dá)GABAA受體的細(xì)胞的氯離子傳導(dǎo)的量。
168.根據(jù)權(quán)利要求167的方法，其中細(xì)胞重組表達(dá)異種GABAA受體，細(xì)胞電生理改變是通過細(xì)胞內(nèi)記錄或膜片鉗記錄進(jìn)行檢測(cè)的。
169.根據(jù)權(quán)利要求167的方法，其中所述細(xì)胞為在動(dòng)物體內(nèi)被接觸的神經(jīng)細(xì)胞，該細(xì)胞與溶于體液的化合物或鹽接觸，細(xì)胞電生理的改變是通過動(dòng)物行為的改變來表征的。
170.根據(jù)權(quán)利要求169的方法，其中動(dòng)物為人，神經(jīng)細(xì)胞為大腦細(xì)胞，和體液為腦脊髓液。
171.一種改變GABAA受體信號(hào)傳導(dǎo)活性的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1的化合物或鹽與表達(dá)該受體的細(xì)胞接觸，用量為足夠抑制RO15-1788在體外與表達(dá)人GABAA受體的細(xì)胞接觸的量。
172.一種治療焦慮癥，抑郁癥，睡眠障礙，精神分裂癥，注意力缺陷一多動(dòng)癥，或者增強(qiáng)記憶力的方法，包括給患者服用有效量的權(quán)利要求1化合物或鹽。
173.一種證實(shí)細(xì)胞或組織樣品中GABAA受體存在的方法，所述方法包括將細(xì)胞或組織樣品與標(biāo)記的權(quán)利要求1化合物或鹽接觸；洗滌細(xì)胞或組織樣品以除去未結(jié)合的標(biāo)記化合物或鹽；檢測(cè)細(xì)胞或組織樣品中的標(biāo)記化合物或鹽。
174.根據(jù)權(quán)利要求173的方法，其中細(xì)胞或組織樣品為組織切片。
175.根據(jù)權(quán)利要求173的方法，其中標(biāo)記化合物或鹽包含放射性標(biāo)記或者直接或間接發(fā)光標(biāo)記。
176.根據(jù)權(quán)利要求173的方法，其中細(xì)胞或組織樣品為組織切片，標(biāo)記化合物或鹽包含放射性標(biāo)記或者直接或間接發(fā)光標(biāo)記，以及標(biāo)記化合物或鹽通過放射自顯影法進(jìn)行檢測(cè)產(chǎn)生自動(dòng)放射照相。
177.一種證實(shí)組織切片中GABAA受體存在的方法，包括將組織切片與放射標(biāo)記或者發(fā)光標(biāo)記的權(quán)利要求1的化合物或鹽接觸，產(chǎn)生結(jié)合組織切片；洗滌組織切片以除去未結(jié)合的標(biāo)記化合物或鹽；檢測(cè)組織切片中的標(biāo)記化合物或鹽；和將上述組織切片的曝光密度與另一個(gè)沒有與權(quán)利要求1的化合物或鹽接觸的組織切片的曝光密度進(jìn)行對(duì)比。
178.一種包裝盒，包含裝在容器中的權(quán)利要求165的藥物組合物并進(jìn)一步包含至少一種用上述組合物治療焦慮癥患者的使用說明，或用上述組合物治療抑郁癥患者的使用說明，或用上述組合物治療睡眠障礙患者的使用說明，或用上述組合物治療精神分裂癥患者的使用說明，或用上述組合物治療精神分裂癥患者的使用說明，或用上述組合物治療注意力缺陷—多動(dòng)癥患者的使用說明。
179.一種包裝盒，包含裝在容器中的權(quán)利要求165的藥物組合物并進(jìn)一步包括包含至少一種下列說明的標(biāo)記用上述組合物治療阿爾茨海默爾氏癡呆的使用說明或用上述組合物增強(qiáng)患者記憶力的使用說明。
180.權(quán)利要求1化合物或鹽用于制備藥物的用途。
181.權(quán)利要求1化合物或鹽用于治療焦慮癥，抑郁癥，睡眠障礙，精神分裂癥，或注意力缺陷—多動(dòng)癥的用途。
182.權(quán)利要求1化合物或鹽用于增強(qiáng)記憶力的用途。
183.一種制備式A化合物的方法， 式A包括將式B化合物 式B與式C化合物反應(yīng) 式C其中Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；Z4為氮或者CR4；條件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個(gè)為氮；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代烷基，和鹵代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環(huán)烷基，烯基，炔基，(環(huán)烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧羰基，(雜環(huán)烷基)烷基，烷基磺?；?，烷硫基，單或者二烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，其中R10和R11獨(dú)立地選自下列基團(tuán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷?；蛦魏投榛被榛?；和iii)下式基團(tuán) 其中G為化學(xué)鍵，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)，含1個(gè)環(huán)，或者含2個(gè)稠環(huán)、側(cè)環(huán)、或螺環(huán)，每個(gè)環(huán)含有0，1，或者2個(gè)獨(dú)立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環(huán)可被1，2，3，或者4個(gè)R20任意取代，和iv)下式基團(tuán) 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，烷?；?，雜芳基，和單和二烷基氨基烷基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個(gè)4～10元單環(huán)或者雙環(huán)，該環(huán)可包括a)一個(gè)或者多個(gè)雙鍵，b)一個(gè)或者多個(gè)氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或c)一個(gè)或者多個(gè)R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代；R20，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，烯基，炔基，鹵代烷基，氧代，鹵代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R30，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R5表示氫或者鹵代烷基；或者R5表示烷基，環(huán)烷基，或者(環(huán)烷基)烷基，它們各自可以含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵或者三鍵，并且可被1，2，或者3個(gè)R30任意取代，或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，各自可被1，2，或者3個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)烷基，烯基，炔基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R6和R7獨(dú)立地表示氫，氟，或者烷基；R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫，鹵素，氨基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8環(huán)烷基)(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的或芳香的3～7元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它們可以進(jìn)一步被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基，和-O(C1-4烷基)；和W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團(tuán)可被不超過4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
184.根據(jù)權(quán)利要求183的方法，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，和Z4為CR4，R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個(gè)R30基團(tuán)任意取代。
185.根據(jù)權(quán)利要求184的方法，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
186-根據(jù)權(quán)利要求184的方法，其中R，R1，和R4為氫。
187.根據(jù)權(quán)利要求184的方法，其中R5為乙基或者正-丙基。
188.根據(jù)權(quán)利要求184的方法，其中R2選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代。
189.根據(jù)權(quán)利要求183的方法，其中Z1為CR1；Z2或Z3中有且僅有一個(gè)為氮；Z4為CR4；和R2或R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代；R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；W表示一個(gè)5元雜芳環(huán)基團(tuán)，其中該5元雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義，和m為0，1，或2。
190.根據(jù)權(quán)利要求189的方法，其中Z3為氮。
191.根據(jù)權(quán)利要求189的方法，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
192.根據(jù)權(quán)利要求191的方法，其中W為2-噻唑基。
193.根據(jù)權(quán)利要求191的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
194.根據(jù)權(quán)利要求191的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
195.根據(jù)權(quán)利要求189的方法，其中Z2為氮。
196.根據(jù)權(quán)利要求195的方法，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
197.根據(jù)權(quán)利要求196的方法，其中W為2-噻唑基。
198.根據(jù)權(quán)利要求196的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
199.根據(jù)權(quán)利要求196的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
200.根據(jù)權(quán)利要求183的方法，其中Z1為CR1；Z2或Z3中有且僅有一個(gè)為氮；Z4為CR4；和R2或R3選自i)氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，鹵代(C1-C6)烷基，和鹵代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環(huán)烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環(huán)烷基)C1-C4烷基，和雜環(huán)烷基，它們各自可被1，2，3，或4個(gè)R20任意取代；R，每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫，鹵素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；和W表示一個(gè)6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)，其中該6元芳環(huán)或雜芳環(huán)基團(tuán)可被至多4個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定義，和m為0，1，或2。
201.根據(jù)權(quán)利要求200的方法，其中Z3為氮。
202.根據(jù)權(quán)利要求201的方法，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基，它們各自可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
203.根據(jù)權(quán)利要求202的方法，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
204.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
205.根據(jù)權(quán)利要求202的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
206.根據(jù)權(quán)利要求200的方法，其中Z2為氮。
207.根據(jù)權(quán)利要求206的方法，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基，它們各自可被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基任意取代鹵素，氰基，羥基，氧代，C1-C2鹵代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
208.根據(jù)權(quán)利要求207的方法，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
209.根據(jù)權(quán)利要求207的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
210.根據(jù)權(quán)利要求207的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并咪唑，吡啶并咪唑和相關(guān)的雙環(huán)雜芳基化合物，所有這些化合物都可以用通式(I)表示。本發(fā)明特別涉及能夠高選擇性和高親和力地與GABA
文檔編號(hào)C07D403/06GK1553909SQ01822386
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月21日
發(fā)明者李桂英, 約翰·M·彼得森, 帕梅拉·阿爾博, 凱文·S·柯里, 蔡國(guó)林, 琳達(dá)·M·古斯塔夫松, 李京凱, 艾倫·哈奇森, 維諾德·辛格, 喬治·D·梅納德, 袁軍, 凌宏謝, 馬努卡·高希, 劉念, 喬治·P·盧克, 斯科特·米切爾, 馬丁·帕特里克·艾倫, 斯皮羅斯·利拉斯, 米切爾, 辛格, 阿爾博, 高希, D 梅納德, M 古斯塔夫松, M 彼得森, P 盧克, S 柯里, 哈奇森, 帕特里克 艾倫, 斯 利拉斯 申請(qǐng)人:神經(jīng)原公司, 普菲澤爾公司