專(zhuān)利名稱：預(yù)防和治療內(nèi)毒素相關(guān)疾病和病癥的組合物和方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療內(nèi)毒素相關(guān)疾病和病癥的組合物和方法。
自1930年以來(lái)，免疫抑制療法和侵入性裝置使用的不斷增長(zhǎng)，以及細(xì)菌的抗生素耐藥性發(fā)生率的上升，已導(dǎo)致膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)生逐步提高。當(dāng)前，美國(guó)的膿毒癥和膿毒性休克的發(fā)生率估計(jì)分別為400,000和200,000患者/年。這導(dǎo)致約100,000例死亡/年，使得膿毒性休克成為醫(yī)院重病監(jiān)護(hù)室(ICU)中最常見(jiàn)的非冠狀死亡原因。當(dāng)前，對(duì)膿毒性休克的ICU療法通常包括采用抗生素、心血管復(fù)蘇、血管加壓藥/離子電滲療法(ionotrope therapy)和/或供氧支持治療。這種ICU護(hù)理的花費(fèi)可高達(dá)$1,500/天/患者，導(dǎo)致每個(gè)患者平均總費(fèi)用為$13,000到$30,000(由于典型的ICU停留長(zhǎng)度)。
膿毒癥和膿毒性休克是由從生長(zhǎng)的和死亡的革蘭氏陰性菌的胞壁釋放的稱作內(nèi)毒素或脂多糖(LPS)的分子所引起。所釋放的內(nèi)毒素在受感染患者體內(nèi)誘發(fā)了多種病理生理學(xué)事件，例如發(fā)熱、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和低血壓。對(duì)治療革蘭氏陰性敗血癥藥物的需求已經(jīng)持續(xù)了一段時(shí)間，特別是阻斷內(nèi)毒素或由內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞刺激所誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的藥物。為此目標(biāo)，已使用多種治療策略包括給予抗體或其它抗LPS的藥劑或細(xì)胞因子，例如TNF-α和白細(xì)胞介素-1。由于各種原因，這些嘗試均告失敗。
雖然內(nèi)毒素本身是高度不均一的分子，但內(nèi)毒素的毒性歸因于高度保守的分子的疏水脂質(zhì)A部分。一種用作對(duì)這種保守結(jié)構(gòu)的拮抗劑的有效藥物為E5564(也稱作化合物1287和SGEA)。該藥物在美國(guó)專(zhuān)利5,935,938中被稱作化合物1，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了組合物，所述組合物包含抗內(nèi)毒素化合物E5564或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗氧化劑，該化合物的結(jié)構(gòu)為 可用于本發(fā)明組合物的抗氧化劑的實(shí)例包括丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇及其衍生物。本發(fā)明組合物還可包含二糖穩(wěn)定劑(例如二糖如乳糖、蔗糖、海藻糖或麥芽糖)和/或包含0.5-10Mm或≤2mM的鈉離子，使得抗內(nèi)毒素化合物在冷凍干燥時(shí)的膠團(tuán)尺寸穩(wěn)定在約7-9nm。
本發(fā)明還提供了制備包含抗內(nèi)毒素化合物的藥物組合物的方法，其中包括將該化合物與抗氧化劑摻混?？砂谶@些組合物的抗內(nèi)毒素化合物的實(shí)例為E5564(或其藥學(xué)上可接受的鹽)。這些組合物中存在的抗氧化劑的實(shí)例包括丁基羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇及其衍生物。
本發(fā)明還包括制備包含抗內(nèi)毒素化合物的藥物組合物的方法。這些方法可包括以下步驟(i)將抗內(nèi)毒素化合物溶解于氫氧化鈉水溶液中；(ii)將二糖穩(wěn)定劑(例如乳糖)加入所述溶液中；(iii)將抗氧化劑(例如丁基羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇或它們的衍生物)加入所述溶液中；(iv)降低溶液的pH(通過(guò)使用例如磷酸溶液調(diào)到例如約pH 7-8)；(v)將該溶液過(guò)濾滅菌；并且(vi)將該溶液冷凍干燥(使用例如包括采用罩內(nèi)溫度為0℃-20℃的方法)。
本發(fā)明還包括預(yù)防或治療患者的內(nèi)毒素血癥的方法，所述方法包括給予患者本文所述的藥物組合物，以及使用本文所述的組合物用于預(yù)防和治療內(nèi)毒素血癥。
本發(fā)明提供了幾種優(yōu)點(diǎn)。本文所述的關(guān)于制劑的發(fā)現(xiàn)得到了穩(wěn)定性提高且無(wú)任何藥物質(zhì)量損失的藥物產(chǎn)品。例如通過(guò)包含抗氧化劑，本發(fā)明的組合物對(duì)氧化性降解保持穩(wěn)定。此外，包含二糖和僅使用少量的鈉離子使得能夠在冷凍干燥過(guò)程中維持膠團(tuán)尺寸。更進(jìn)一步講，所采用的制備本發(fā)明組合物的冷凍干燥法包括采用相對(duì)高的罩內(nèi)溫度，這產(chǎn)生更有效的制劑方法。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳述、附圖和權(quán)利要求書(shū)中得到顯現(xiàn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為顯示以不同藥品批次制備的E5564水溶液的相對(duì)穩(wěn)定性圖，通過(guò)形成主要氧化性降解物來(lái)測(cè)量。該圖顯示四個(gè)藥品批次中所存在主要氧化性降解物對(duì)時(shí)間的HPLC峰面積百分比，所述四個(gè)藥品批次為1(◆)、2(■)、3(▲)和4(●)，其中后者包括7μg BHA/管瓶。
圖2為顯示E5564的制造方案的流程圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包含抗內(nèi)毒素化合物的藥物組合物，以及制備和使用這種組合物的方法。本發(fā)明基于某些制劑組分和步驟就藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和/或制劑方法的效率而言特別有利的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的藥物組合物以及它們的制備和使用方法的詳情如下所述。
可包含于本發(fā)明組合物的抗內(nèi)毒素化合物的實(shí)例為E5564或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物的式為
E5564可通過(guò)例如采用美國(guó)專(zhuān)利5,935,938所述的合成方法進(jìn)行制備，并可進(jìn)一步經(jīng)例如國(guó)際申請(qǐng)PCT/US02/16203(WO 02/094019A1)所述的純化方法進(jìn)行純化?？砂诒景l(fā)明組合物的抗內(nèi)毒素化合物的另外的實(shí)例包括化合物B531(美國(guó)專(zhuān)利5,530,113)，以及其它見(jiàn)述于這些專(zhuān)利和以下美國(guó)專(zhuān)利的抗內(nèi)毒素化合物美國(guó)專(zhuān)利5,612,476、美國(guó)專(zhuān)利5,756,718、美國(guó)專(zhuān)利5,843,918、美國(guó)專(zhuān)利5,750,664和美國(guó)專(zhuān)利5,681,824，其講述內(nèi)容通過(guò)引用而結(jié)合到本文中。
本發(fā)明藥物組合物還可包含除抗內(nèi)毒素化合物之外的我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)所述組合物提供有利特征的組分。例如，本發(fā)明組合物可包含抗氧化劑化合物，因?yàn)槲覀円呀?jīng)發(fā)現(xiàn)這類(lèi)化合物使得藥物產(chǎn)品溶液對(duì)氧化降解保持穩(wěn)定而對(duì)藥物產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)任何不利影響。可包含于本發(fā)明藥物組合物的抗氧化劑化合物的實(shí)例為丁基羥基茴香醚(BHA)。可包含于本發(fā)明藥物組合物的抗氧化劑化合物的另外的實(shí)例為丁基化羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇和本領(lǐng)域已知的其它抗氧化劑化合物。這些包括于本發(fā)明組合物中的化合物的合適的量可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用例如本文所講述的內(nèi)容作為指導(dǎo)來(lái)確定。例如BHA在本發(fā)明組合物中的量可為例如0.5-100、1-50、2-25或5-15μg/10mg藥物。作為具體實(shí)例，我們指出7.2μg BHA用于10mg E5564的制劑中，以下對(duì)此進(jìn)一步詳細(xì)描述。
如以下進(jìn)一步討論，我們還發(fā)現(xiàn)將二糖(例如乳糖)包含于本發(fā)明組合物中改善了這些組合物的質(zhì)量。特別是，兩性分子例如E5564在水溶液中自締合為膠團(tuán)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將二糖包含于本發(fā)明組合物中使得在冷凍干燥過(guò)程中E5564膠團(tuán)的尺寸保持穩(wěn)定，如以下進(jìn)一步所述。在藥物制劑方法中使用二糖由此促進(jìn)了該方法中的稠度。除乳糖外，其它二糖可包含于本發(fā)明組合物中。例如可以使用蔗糖、海藻糖或麥芽糖。這些化合物的合適的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如它們的量可為1-20％或5-15％重量/體積。作為具體實(shí)例，我們指出如以下進(jìn)一步所述的10mg E5564制劑包含9.7％乳糖。使用這個(gè)量提供了良好保持的膠團(tuán)尺寸。
我們還發(fā)現(xiàn)藥物溶液的離子強(qiáng)度影響冷凍干燥過(guò)程中藥物的膠團(tuán)尺寸的穩(wěn)定性。特別是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將藥物溶液中鈉離子的量減少到最小使得膠團(tuán)尺寸的穩(wěn)定性更大。在上述方法中，已經(jīng)采用磷酸鈉鹽來(lái)降低堿性溶液(藥物最初溶解于其中(見(jiàn)如下所述))的pH。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)為此目標(biāo)使用磷酸可將制劑中的鈉離子的量減少到最小并產(chǎn)生更穩(wěn)定的產(chǎn)品。本發(fā)明的制劑可因此包含1-15，例如2-10mMNa+(或K+)(不考慮來(lái)自藥物的Na+)。因此，本發(fā)明組合物可包括例如10mM Na+(或K+)或更少，例如5、4、3、2或1mM Na+(不包括來(lái)自藥物的Na+)(或K+)。作為具體實(shí)例，我們指出在配制E5564中使用2mM Na+(不考慮來(lái)自藥物的Na+)產(chǎn)生穩(wěn)定性良好的膠團(tuán)尺寸，如以下進(jìn)一步所述。
本發(fā)明還包括我們冷凍干燥方法的發(fā)現(xiàn)，所述冷凍干燥方法促進(jìn)更為有效的藥物產(chǎn)品制劑而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)不利影響。如以下進(jìn)一步討論，本發(fā)明組合物可通過(guò)使用包含以下步驟的方法進(jìn)行制備。首先，將所述藥物溶解于pH 10.1-11.8的稀NaOH水溶液中，所述溶液促進(jìn)E5564溶解和分散為均勻尺寸的膠團(tuán)。隨后將堿性E5564溶液與乳糖溶液和包含抗氧化劑的溶液混合。用磷酸溶液將所述溶液中和到pH約7.0-8.0。隨后將該溶液用水調(diào)到目標(biāo)體積，過(guò)濾滅菌，無(wú)菌灌裝到玻璃管瓶中，并冷凍干燥使產(chǎn)品對(duì)長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定。如本領(lǐng)域已知，通常采用低的罩內(nèi)溫度(例如-25℃)以保持產(chǎn)品溫度低至避免產(chǎn)品在冷凍干燥過(guò)程中塌陷(參見(jiàn)例如Pikal，Intl.J.Pharm.62165-186，1990)。令人驚奇的是我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)采用相對(duì)高的罩內(nèi)溫度(例如+20℃)產(chǎn)生良好質(zhì)量的產(chǎn)品(無(wú)塌陷)。因此，本發(fā)明包括在冷凍干燥方法中使用相對(duì)高的罩內(nèi)溫度(例如0℃-20℃)。
本發(fā)明還包括制備包含如本文所述的抗內(nèi)毒素化合物和抗氧化劑的藥物組合物的方法。這些方法包括如上所述的步驟，即將藥物溶解于堿性溶液(例如NaOH)，加入二糖穩(wěn)定劑，加入抗氧化劑(例如BHA或任何上述的其它抗氧化劑)，加入酸性溶液(例如磷酸)以使pH降低到7-8，過(guò)濾并冷凍干燥。這些步驟的每一個(gè)的詳細(xì)實(shí)例如下所提供。E5564的配制中的特定步驟的另外的適當(dāng)變化可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定(參見(jiàn)例如A.Gennaro編著的雷明頓制藥科學(xué)(第18版)1990，Mack Publishing Company，Easton，PA(Remington′sPharmaceutical Sciences(18thedition)，ed.A.Gennaro，1990，MackPublishing Company，Easton，PA))。
以下是配制E5564的方法的實(shí)例的詳細(xì)描述。如以下進(jìn)一步討論，本方法的關(guān)鍵特征包括以下。將少量(7μg/管瓶)的丁基羥基茴香醚(BM)加入制劑中防止E5564在水溶液中發(fā)生氧化反應(yīng)。如圖1所示，藥物產(chǎn)品制劑中包含BHA提高了該藥物產(chǎn)品在溶液中的穩(wěn)定性。此外，溶液的鈉含量通過(guò)用磷酸代替磷酸鈉鹽調(diào)節(jié)pH而降低，從而在冷凍干燥制造步驟中提高膠團(tuán)尺寸的穩(wěn)定性，本方法的冷凍干燥步驟中采用高的罩內(nèi)溫度。
下表顯示采用如下所述步驟制備的E5564 10mg管瓶中的組分和組成。該表也顯示對(duì)各組分功能的說(shuō)明。
劑型組成
A用于pH調(diào)節(jié)，量隨批次不同。
B注射用水(WFI)在冷凍干燥過(guò)程中被脫除。量隨批次不同。
C制備損失超過(guò)10％。
代表性制備方法描述制劑調(diào)配1)制備5mM NaOH溶液2)通過(guò)精確稱量和將E5564藥品溶解于20℃-60℃的NaOH溶液中制備藥物溶液。在E5564溶解后，E5564/堿性溶液的pH為pH10.1-12.0。
3)制備0.15M磷酸溶液。
4)制備BHA溶液。
5)制備乳糖溶液。
6)混合乳糖和藥物溶液。加入磷酸和BHA溶液并加水以獲得目標(biāo)制劑濃度。
過(guò)濾利用孔徑為0.2μm的Pall Kleenpak UltiporN66尼龍過(guò)濾器過(guò)濾已配制的溶液。
灌裝和半填塞將已配制的溶液灌裝到管瓶中，并將冷凍干燥塞部分地放置于管瓶中。將所述管瓶傳送到冷凍干燥機(jī)。
冷凍干燥在以下條件下冷凍干燥已填充的管瓶1)在+20℃下加載管瓶并隨后將罩內(nèi)溫度降低到≤-40℃。
2)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后該產(chǎn)品在-40℃下保持3小時(shí)。
3)第一次干燥發(fā)生在罩內(nèi)溫度為+20℃下(使用其它罩內(nèi)溫度參見(jiàn)如下)。
4)第二次干燥發(fā)生在罩內(nèi)溫度為+20到+25℃。
5)用氮?dú)饣蚩諝饨o腔體預(yù)充氣。
6)塞緊冷凍干燥塞。
密封用鋁蓋密封管瓶。
以下部分描述了用于確定制劑參數(shù)的某些變化對(duì)產(chǎn)品形成質(zhì)量的影響的實(shí)驗(yàn)。
冷凍干燥E5564藥物產(chǎn)品的方法我們發(fā)現(xiàn)在首次干燥以冷凍干燥所述含乳糖的E5564藥物產(chǎn)品過(guò)程中可以采用相對(duì)較高的罩內(nèi)溫度(例如+20℃)。這產(chǎn)生相對(duì)于常規(guī)低罩內(nèi)溫度(例如-25℃)而言更為有效的制備方法。低罩內(nèi)溫度通常用于保持產(chǎn)品低溫以避免產(chǎn)品在冷凍干燥過(guò)程中塌陷(參見(jiàn)Pikal，Intl.J.Pharm.62165-186，1990)。在采用循環(huán)B(參見(jiàn)下表)的冷凍干燥時(shí)，產(chǎn)品塌陷，所述循環(huán)B采用罩內(nèi)溫度從-40℃到+20℃以+3℃/小時(shí)線性增長(zhǎng)。令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)循環(huán)C和D產(chǎn)生良好質(zhì)量的產(chǎn)品(無(wú)塌陷)，因?yàn)檫@些循環(huán)的罩內(nèi)溫度大于循環(huán)B的罩內(nèi)溫度?；谶@些結(jié)果，我們采用罩內(nèi)溫度為0到+20℃，腔體壓力＜0.1mmHg。此外腔體壓力可維持在＜0.075mmHg。
ST＝罩內(nèi)溫度P＝腔體壓力PT＝產(chǎn)品溫度二糖對(duì)制劑的重要性我們發(fā)現(xiàn)二糖適用于制備冷凍干燥藥物制劑。我們已經(jīng)指出乳糖和蔗糖在冷凍干燥過(guò)程中對(duì)穩(wěn)定膠團(tuán)尺寸有效(參見(jiàn)下表數(shù)據(jù))。冷凍干燥以前膠團(tuán)尺寸為7nm。
E5564冷凍干燥過(guò)程中膠團(tuán)尺寸的穩(wěn)定作為乳糖濃度的函數(shù)
A冷凍干燥以前膠團(tuán)尺寸為7nm低離子強(qiáng)度對(duì)制劑的重要性我們發(fā)現(xiàn)將制劑中的鹽濃度降低到最小對(duì)在冷凍干燥過(guò)程中維持所需的膠團(tuán)尺寸很重要。含10mM Na+(不考慮藥物的鈉)的制劑適合于一些但不是全部批次的E5564。因此，我們采用含2mM Na+(不考慮藥物的Na+)的制劑。類(lèi)似的參數(shù)適用于鉀離子(K+)濃度。
抗氧化劑對(duì)制劑的重要性我們?cè)囼?yàn)了幾種抗氧化劑化合物以確定它們是否影響E5564在自由基氧化反應(yīng)中的穩(wěn)定性。下表總結(jié)了所試驗(yàn)的抗氧化劑。我們還發(fā)現(xiàn)二硫蘇糖醇是有效的。
抗氧化劑篩選實(shí)驗(yàn)
本發(fā)明組合物的用途本發(fā)明組合物可用于預(yù)防或治療與膿毒癥、膿毒性休克或內(nèi)毒素血癥相關(guān)的多種疾病和病癥。例如，本發(fā)明組合物和方法在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候可與任何類(lèi)型的可導(dǎo)致出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥或相關(guān)并發(fā)癥(例如膿毒綜合癥)的外科或內(nèi)科過(guò)程聯(lián)周。作為具體實(shí)例，本發(fā)明可與心臟手術(shù)(例如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心肺分流術(shù)和/或瓣膜換置術(shù))、移植術(shù)(例如肝臟、心臟、腎臟或骨髓)、癌癥手術(shù)(例如腫瘤切除術(shù))或任何腹部手術(shù)聯(lián)用(參見(jiàn)例如PCT/US 01/01273)。
在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候可用本發(fā)明組合物和方法的外科過(guò)程的另外的實(shí)例為治療急性胰腺炎、腸炎的手術(shù)、經(jīng)頸靜脈向肝內(nèi)門(mén)體循環(huán)支架分流器放置(placement of a transjugular intrahepatic portosystemic stentshunt)、肝切除術(shù)、灼傷傷口修正術(shù)和灼傷傷口焦痂切除術(shù)(escharectomy)。本發(fā)明組合物還可與非外科過(guò)程(其中胃腸道受到損傷)聯(lián)用。例如，所述組合物可在癌癥治療上與化療和放療聯(lián)用。本發(fā)明組合物和方法還可用于治療伴隨HIV感染、創(chuàng)傷或呼吸窘迫綜合征的病癥以及免疫紊亂(例如移植物抗宿主病或同種異體移植物的排斥)。肺部細(xì)菌感染和暴露于內(nèi)毒素的肺部癥狀也可用本發(fā)明組合物和方法治療(參見(jiàn)例如PCT/US00/02173)。
本發(fā)明組合物的給予可通過(guò)利用任何幾種標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括連續(xù)輸注、快速濃注、間歇輸注、吸入或這些方法的組合。例如，一種可以采用的給藥方式包括連續(xù)靜脈輸注。在這種方法中，藥物的輸注劑量速率可為例如0.001-0.5mg/kg體重/小時(shí)，更優(yōu)選0.01-0.2mg/kg/小時(shí)，且最優(yōu)選0.03-0.1mg/kg/小時(shí)，使藥物在例如12-100、60-80或約96小時(shí)的時(shí)間內(nèi)輸注。藥物的輸注如果需要可通過(guò)快速濃注進(jìn)行，優(yōu)選這種快速濃注的劑量為0.001-0.5mg/kg?；颊咴?0-100小時(shí)的注入時(shí)間內(nèi)使用藥物的總量?jī)?yōu)選為25-600mg藥物，更優(yōu)選35-125mg。由于醫(yī)院的工作特別是ICU經(jīng)常很忙，可能出現(xiàn)藥物注入時(shí)間的微小變化且所述這類(lèi)變化也包含于本發(fā)明中。
根據(jù)本發(fā)明方法的E5564的另外的給藥方式包括快速濃注或間歇輸注。例如，所述藥物可以單次快速注射劑通過(guò)利用例如中央靜脈管(central access line)或外周靜脈管的靜脈輸注，或通過(guò)利用注射器直接注射而給藥。如果患者僅處于短期暴露于內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)中并因此無(wú)需延長(zhǎng)的藥物存留期，這種給藥方式可合乎需要。例如這種給藥方式在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候符合外科患者的需要，例如進(jìn)行心臟手術(shù)(例如冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)和/或瓣膜換置手術(shù))的患者。在這些患者中，例如0.10-15mg/小時(shí)(例如1-7mg/小時(shí)或3mg/小時(shí))的藥物單次快速注射劑可在手術(shù)前4小時(shí)和/或手術(shù)中給藥。(注意所給藥物的量是基于假定患者的平均重量為70kg)。可以采用由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定為合適的更短或更長(zhǎng)的給藥時(shí)間。
在需要活性藥物長(zhǎng)期存留的情況下，例如在治療伴隨長(zhǎng)期暴露于內(nèi)毒素的病癥(例如在感染或膿血癥期間)或在合適的外科情形(確定為需要延長(zhǎng)治療)中，可以采取間歇給藥。在這些方法中，給予負(fù)荷劑量，隨后給予(i)第二負(fù)荷劑量和一或多個(gè)維持劑量；或(ii)一或多個(gè)維持劑量，無(wú)第二負(fù)荷劑量，如本領(lǐng)域技術(shù)人員確定為合適。
所述第一(或唯一)負(fù)荷劑量可通過(guò)類(lèi)似于上述單次快速濃注所述的方式給藥。即對(duì)E5564給藥而言，0.10-15mg/小時(shí)(例如3-7mg/小時(shí)或3mg/小時(shí))藥物可在手術(shù)前4小時(shí)時(shí)間內(nèi)給予患者。如果要使用第二負(fù)荷劑量，則可在初始負(fù)荷劑量后約12小時(shí)給藥并可包括在例如約2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)輸注例如0.10-15mg/小時(shí)(例如1-7mg/小時(shí)或3mg/小時(shí))藥物。
為獲得更長(zhǎng)的活性藥物存留期，可以給予一或多個(gè)維持劑量的藥物使得活性藥物在患者血液中的水平得到維持?？梢越o予的維持劑量水平小于所述負(fù)荷劑量，例如為所述負(fù)荷劑量約1/6的水平。在維持劑量中所要給予的具體的量可由醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員以至少維持藥物水平的目標(biāo)加以確定。維持劑量可在例如從第24小時(shí)開(kāi)始的每12小時(shí)給予約2小時(shí)并在例如第36、48、60、72、84、96、108和120小時(shí)繼續(xù)給予。當(dāng)然，維持劑量可在如醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員確定為合適的該時(shí)間框架內(nèi)的任何點(diǎn)停止。
上述輸注方法可利用導(dǎo)管(例如外周靜脈、中心靜脈或肺動(dòng)脈導(dǎo)管)和本領(lǐng)域廣泛采用的相關(guān)產(chǎn)品(例如輸液泵和管)進(jìn)行。在選擇這些方法使用的導(dǎo)管和/或管所要考慮的重要標(biāo)準(zhǔn)是這些產(chǎn)品的材料(或這些產(chǎn)品上的涂料)對(duì)藥物膠團(tuán)尺寸的影響。特別是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用某些產(chǎn)品通常維持藥物膠團(tuán)尺寸為7-9nm。這種導(dǎo)管的實(shí)例是下列Baxter(Edwards)導(dǎo)管Swan-Ganz、VANTEX、Multi Med和AVADevice。可用于此目標(biāo)的導(dǎo)管的另外的實(shí)例為Becton-DickinsonCriticath catheter、Arrow International multi-lumen、Arrowg+ard Blue、Large-bore catheters和Johnson&Johmson Protectiv I.V.Catheter。
本發(fā)明方法可用的另外的導(dǎo)管相關(guān)產(chǎn)品可通過(guò)確定該產(chǎn)品的材料在與那些用于藥物給藥的材料一致的條件下是否改變藥物膠團(tuán)尺寸來(lái)鑒別。此外，在患者原處已有導(dǎo)管，但無(wú)法維持最優(yōu)藥物膠團(tuán)尺寸的情況下，可以使用由相容材料(例如聚酰胺聚合物)制造的或包含相容涂層的導(dǎo)管插入物，使得該藥物溶液不與不相容導(dǎo)管的表面接觸。外徑小至能夠容易地插入已有的導(dǎo)管中并保持內(nèi)徑大至適應(yīng)藥物溶液流動(dòng)的這種插入物，被置入已有的導(dǎo)管中并連接到藥物經(jīng)其給予的管或注射器。
在肺部細(xì)菌感染或暴露于內(nèi)毒素的肺部癥狀的情況下，本發(fā)明組合物的給藥可通過(guò)采用周期性快速注射給藥、連續(xù)計(jì)量吸入或二者的聯(lián)合而實(shí)施。通過(guò)吸入1μg-24mg，例如5-150μg或優(yōu)選10-100μg藥物給予單次劑量。當(dāng)然，難治疾病可能需要給予相對(duì)高劑量，例如5mg，合適的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。合適的給藥頻率可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并可為例如1-4，例如2-3次/天。優(yōu)選藥物每天給予一次。在急性給藥情況下，治療通常按小時(shí)或天為周期進(jìn)行，而慢性治療可按星期、月或甚至年進(jìn)行。
慢性和急性給藥均可采用標(biāo)準(zhǔn)的肺部給藥制劑，所述制劑由本文別處所述制劑制得。通過(guò)這種路線給藥具有幾種優(yōu)點(diǎn)，例如以更高的局部濃度通過(guò)將藥物給予所需的作用點(diǎn)而快速起效。肺部藥物制劑通常歸類(lèi)為噴霧劑(參見(jiàn)例如Flament等的藥物研發(fā)和工業(yè)藥劑學(xué)21(20)第2263-2285頁(yè)，1995(Flament et al.，Drug Development andIndustrial Pharmacy 21(20)2263-2285，1995))和氣霧劑(Sciarra，A.Osol編著的雷明頓制藥科學(xué)(第16版)第92章“氣霧劑”，第1614-1628頁(yè)；Malcolmson等的PSTT 1(9)第394-398頁(yè)，1998和Newman等的“用于氣霧劑療法的新型吸入器的研發(fā)”，第二屆國(guó)際藥用氣霧劑會(huì)議論文集第1-20頁(yè)(Sciarra，″Aerosols，″Chapter 92 in Remington′sPharmaceutical Sciences，16thedition(ed.A.Osol)，pp.1614-1628；Malcolmson et al.，PSTT 1(9)394-398，1998 and Newman etal.，″Development of New Inhalers for Aerosol Therapy，″in Proceedingsof the Second International Conference on the Pharmaceutical Aerosol，pp.1-20))。
本文所提及的所有專(zhuān)利和出版物通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
其它實(shí)施方案包括在權(quán)利要求書(shū)中。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含下式的化合物 ，或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗氧化劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇及其衍生物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗氧化劑為丁基羥基茴香醚。
4.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物還包含二糖穩(wěn)定劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述二糖為乳糖。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述二糖為蔗糖。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含0.5-10mM量的鈉離子。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含≤2mM量的鈉離子。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物的膠團(tuán)尺寸為約7-9nm。
10.一種制備包含抗內(nèi)毒素化合物的藥物組合物的方法，所述方法包括將所述化合物與抗氧化劑混合。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗內(nèi)毒素化合物為下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇及其衍生物。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗氧化劑為丁基羥基茴香醚。
14.一種制備包含抗內(nèi)毒素化合物的藥物組合物的方法，所述方法包括下列步驟(i)將所述抗內(nèi)毒素化合物溶解于氫氧化鈉水溶液；(ii)將二糖穩(wěn)定劑加入所述溶液；(iii)將抗氧化劑加入所述溶液；(iv)調(diào)低所述溶液的pH；(v)過(guò)濾滅菌所述溶液；并(vi)冷凍干燥所述溶液。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述二糖為乳糖。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述二糖為蔗糖。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、一硫代甘油、叔丁基對(duì)苯二酚、乙氧喹、二硫蘇糖醇及其衍生物。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗氧化劑為丁基羥基茴香醚。
19.權(quán)利要求14的方法，其中所述溶液的所述pH用磷酸溶液調(diào)低至約pH7-8。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述冷凍干燥步驟包括采用0℃-20℃的罩內(nèi)溫度。
21.一種預(yù)防或治療患者內(nèi)毒素血癥的方法，所述方法包括給予所述患者權(quán)利要求1的組合物。
22.權(quán)利要求1的組合物在預(yù)防或治療內(nèi)毒素血癥上的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防和治療內(nèi)毒素相關(guān)疾病的藥物組合物以及制備和使用這種組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1780824SQ200480011770
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者J·麥克沙恩 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社