專利名稱：制備3－氨基丙磺酸的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種用于制備可作為γ-氨基丁酸受體激動劑的中間體3-氨基丙磺酸的方法。
背景技術：
3-氨基丙磺酸是用于制備γ-氨基丁酸受體激動劑的一種醫(yī)藥中間體。對該化合物的合成方法，除在Annalen der chemie 565 Bend(22～35)中有所介紹外，尚未發(fā)現有其它制備奮報導。該文獻所報導的合成制備方法，為在乙醇中通入氨氣，使其飽和，冷卻下加入1，3-丙烷磺內酯，再升溫至32℃進行反應，即得到所說的產物。該方法由于使用乙醇作溶劑，反應中生成的產物在乙醇中呈粘狀，易夾雜未反應的原料，反應不易完全，且純化困難，產物重結晶時的損失較大。實驗結果顯示，該方法的收率一般為85％左右，且純度＜90％。因此，用該方法制備得到的產物如不經重結晶純化處理，無法得到純度大于98％的產品。

發(fā)明內容
針對上述情況，本發(fā)明將提供一種合成制備3-氨基丙磺酸的新方法，使其原料易得，且操作條件溫和，工藝過程簡單，并適合工業(yè)化生產。
本發(fā)明制備制備3-氨基丙磺酸的方法，是先向原料3-氨基丙醇中用氯化氫進行氯代反應后，加入乙醇稀釋并冷卻析晶，得到γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物。然后，將分離得到的該中間體化合物配制成水溶液，再與堿金屬的亞硫酸鹽類的水溶液在回流下進行磺化反應。反應完畢用鹽酸進行酸化處理并趁熱過濾后，冷卻析晶，即得到所說的3-氨基丙磺酸產物。其反應過程如下式所示 在上述的制備方法中，第一步反應中所說的用氯化氫進行的氯代反應，一般可以采用常用的加入濃鹽酸的方式進行，也可以采用向原料3-氨基丙醇中通入氯化氫氣體至停止吸收時止的方式進行，或采用將兩者結合同時使用的方式。
實驗顯示，在完成上述第一步所說的氯代反應后，加入乙醇進行稀釋將有利于中間產物的析晶。并且，以采用先將反應物冷卻至室溫后再用乙醇進行稀釋的方式為好。所說的用于稀釋的乙醇，一般以采用體積含量85％以上的乙醇，甚至是無水乙醇的效果為好。乙醇的稀釋用量一般采用為反應物體積的1-5倍即可，其中優(yōu)選的為2-3倍。乙醇稀釋的用量過多或過少都會影響收率進一步，實驗顯示，對反應物用乙醇稀釋后，以析晶方式得到γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物時，一般使析晶的冷卻溫度控制在降至15℃以下較為理想，可以使析晶達到盡量完全的程度，提高中間體化合物的收率。
實驗結果還顯示，在上述的制備方法中，為進行第二步的磺化反應，將所說的用γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物配制成的水溶液重量濃度范圍以控制在70％～80％為好。配制成的水溶液濃度過高或過低，都會對產物的收率有不利影響。并且，所說的該磺化反應，一般以采用使中間體化合物與堿金屬亞硫酸鹽類為1～2∶1的摩爾比的條件下進行反應為好。
進行所說的磺化反應時，作為磺化試劑使用的上述堿金屬的亞硫酸鹽類的水溶液，作為可供實施時參考方式之一的，采用鉀或鈉的亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽等常用易得的鹽類化合物的水溶液即可。
一般情況下，磺化反應后用鹽酸進行酸化處理時，一般將反應物調節(jié)至pH6～7，即，使所得的產物成為游離胺的狀態(tài)即可。酸化處理后即趁熱過濾。此處對所說趁熱過濾時的溫度控制范圍并無十分嚴格的要求，例如在50％-100℃范圍內均可，主要目的是以盡可能地減少因過濾過程中有結晶的析出而影響過濾的順利進行及影響產物的收率。進行冷卻析晶時，最佳的是使溫度至少降至0℃或更低，以保證析晶完全。
采用本發(fā)明上述制備方法的兩步反應后，對于所得到的3-氨基丙磺酸終產物粗品，還可以用目前對該化合物的常規(guī)方式進行重結晶的純化處理。例如，可作為一種具體實施時的參考方式，是采用50～95％的乙醇進行重結晶的純化處理。
由上述制備方法的過程可以看出，本發(fā)明合成制備3-氨基丙磺酸的方法，以3-氨基丙醇為起始原料，其原料易得，且制備過程中的氯代和磺化兩步反應條件溫和，操作簡單，非常適合于工業(yè)化的生產。
在上述內容的基礎上，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。


圖1是本發(fā)明方法產物的IR圖譜。
具體實施例方式
實施例1在反應瓶中加入3-氨基丙醇15g(0.2mol)，在加入濃鹽酸20ml并充分攪拌的條件下，于40～50℃再繼續(xù)通入氯化氫至飽和后，繼續(xù)反應4小時，將反應液冷卻至室溫。并加入75ml無水乙醇稀釋，冷卻至10℃或更低，有白色固體析出。過濾，抽干得γ-氯丙胺酸鹽酸鹽中間體化合物。分離得到此中間體化合物分離后，加水10ml，攪拌下加入30g Na2SO3的過飽和溶液，回流反應6小時，減壓盡量蒸除水分后，趁熱過濾后，濾液用鹽酸調至pH6～7，并再加入無水乙醇15ml適當稀釋，以便能得到更為理想的晶形，然后冷卻至0℃析晶。過濾后得到3-氨基丙磺酸23g，收率為83.9％，測熔點為290℃。產物的紅外光譜圖與紅外標準圖譜集中的3-氨基丙磺酸圖譜完全一致。
IR(KBr壓片)3044cm-1(-NH2)，1263cm-1(寬)，1035cm-1(-SO3H)。
實施例2在反應瓶中加入3-氨基丙醇10g(0.13mol)50℃攪拌下通入氯化氫至不再吸收為止，大約反應4小時。反應物中加入95％的乙醇50ml，冷卻至室溫后過濾，得到γ-氯丙胺酸鹽酸鹽中間體化合物。對該中間體化合物用85％乙醇溶液洗滌后，加水5ml溶解，并在攪拌下向中間體溶液中加入加熱至沸騰的20g NaHSO3濃溶液后，再回流5小時。減壓蒸除水分后，趁熱過濾。濾液用鹽酸調至中性后，加入無水乙醇10ml適當稀釋，冷卻至0℃析晶。過濾，得到3-氨基丙磺酸15g，重結晶時，用85％乙醇200ml加熱回流后，冷卻，自然析晶，可得12g，熔點＞290℃。產物的紅外光譜圖與紅外標準圖譜集中的3-氨基丙磺酸圖譜完全一致。
IR(KBr壓片)3044cm-1(-NH2)，1263-1248cm-1(寬)，1035cm-1(-SO3H)。
權利要求
1.制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是先向原料3-氨基丙醇中用氯化氫進行氯代反應后，加入乙醇稀釋并冷卻析晶，得到γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物，再將分離后的該中間體化合物配制成水溶液，與堿金屬的亞硫酸鹽類的水溶液在回流下進行磺化反應，反應完畢，用鹽酸進行酸化處理并趁熱過濾后，冷卻析晶，得到所說的3-氨基丙磺酸產物。
2.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的用氯化氫進行氯代反應時可以采用加入濃鹽酸或通入氯化氫氣體至停止吸收兩種方式中的至少一種。
3.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的進行完氯代反應后加入乙醇進行稀釋前，先將反應物冷卻至室溫后再進行稀釋。
4.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的進行完氯代反應后用于進行稀釋的乙醇，為體積含量85％以上的乙醇，乙醇的稀釋用量為反應物體積的1-5倍，優(yōu)選的為2-3倍。
5.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的在對反應物用乙醇稀釋后，以析晶方式得到γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物時的析晶冷卻溫度為15℃以下。
6.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是為進行磺化反應時將所說的用γ-氯丙胺鹽酸鹽中間體化合物配制成的水溶液重量濃度范圍為70％～80％，中間體化合物與堿金屬亞硫酸鹽類的摩爾比1～2∶1。
7.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是進行所說的磺化反應時用的堿金屬的亞硫酸鹽類的水溶液，為鉀或鈉的亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽的水溶液。
8.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的磺化反應完成后進行的酸化處理為將反應物調節(jié)至pH6～7。
9.如權利要求1所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所說的磺化反應完成并進行酸化處理后趁熱過濾的溫度為50℃-100℃，過濾后進行冷卻析晶時的溫度為至少降至0℃。
10.如權利要求1至9之一所述的制備3-氨基丙磺酸的方法，其特征是對反應后所說得到的終產物可用50～95％的乙醇進行重結晶純化處理。
全文摘要
本發(fā)明為一種制備3－氨基丙磺酸的方法。先向原料3－氨基丙醇中通入氯化氫氣體至停止吸收后，加入乙醇稀釋后冷卻析晶，得到中間體化合物，再將分離后的該中間體化合物配制成水溶液，與堿金屬的亞硫酸鹽類的水溶液在回流下進行磺化反應，反應完畢，用鹽酸進行酸化處理并趁熱過濾后，冷卻析晶，得到所說的3－氨基丙磺酸產物。本發(fā)明制備方法的原料易得，操作條件溫和，工藝過程簡單，適合工業(yè)化的生產。
文檔編號C07C309/14GK1451652SQ03117659
公開日2003年10月29日 申請日期2003年4月10日 優(yōu)先權日2003年4月10日
發(fā)明者張秋材, 丁敏, 李文忠, 程志鵬, 梁隆 申請人:四川科倫大藥廠有限責任公司