專(zhuān)利名稱(chēng)：生物素中間體六氫噻吩并[3,4-d]咪唑2，4－二酮的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種生物素中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的制備方法。
背景技術(shù)：
六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮具有下列結(jié)構(gòu)式I 該化合物是生產(chǎn)生物素的關(guān)鍵中間體。目前常用的制備方法均以六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮為原料，見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II 現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道了以式II化合物為原料制備六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的方法(1)Helvetica Chimica Acta，53，991-999(1970)和德國(guó)專(zhuān)利2058234所公開(kāi)的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫代乙酸鉀反應(yīng)；(2)日本專(zhuān)利公開(kāi)特許公報(bào)昭62-7196所公開(kāi)的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫代乙酰胺反應(yīng)；(3)美國(guó)專(zhuān)利3876656(1975)所公開(kāi)的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與以硫氫化鈉為主的硫代試劑反應(yīng)。
但上述方法存在一些缺陷，硫代乙酸鉀不穩(wěn)定且價(jià)格昂貴，硫代乙酰胺和硫氫化鈉的硫代操作，方法繁瑣并且產(chǎn)率低，產(chǎn)品成本高，質(zhì)量也難以保證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種成本低、收率高的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明提供了一種六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的生產(chǎn)方法，該方法以六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮為原料，硫化鈉和硫代乙酸為硫代試劑，在非質(zhì)子性溶劑中發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，加入大量稀酸冷卻攪拌生成粗品，再經(jīng)重結(jié)晶得到六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮純品，收率達(dá)91％。
本發(fā)明的操作過(guò)程可分為四個(gè)階段，即低溫反應(yīng)階段，高溫反應(yīng)階段，促析階段和重結(jié)晶階段。
本發(fā)明的方法包括下列步驟(1)低溫反應(yīng)，于低溫條件下，將硫代乙酸滴加到堿金屬硫化物的非質(zhì)子溶劑中，溫度范圍為-5℃～-20℃，非質(zhì)子溶劑可選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，堿金屬硫化物與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.1～1；(2)高溫反應(yīng)，上述步驟加完硫代羧酸后加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升溫至80℃～130℃之間，攪拌反應(yīng)8～15小時(shí)；(3)促析上步，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，劇烈攪下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量為非質(zhì)子溶劑的10～50倍；(4)重結(jié)晶，重結(jié)晶粗品得純品，重結(jié)晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
本發(fā)明的優(yōu)選反應(yīng)條件為(1)六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫化鈉、硫代乙酸的摩爾比為1∶1∶0.8。
(2)低溫反應(yīng)的溫度為-10℃，高溫反應(yīng)溫度為125℃。
(3)非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
(4)稀酸用量為非質(zhì)子溶劑的20倍量(v/v)。
(5)重結(jié)晶溶劑用乙醇。
上述反應(yīng)中六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與堿金屬硫化物的摩爾比為1∶1-3，與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.2-1，與非質(zhì)子溶劑的投料比為1∶1-10(w/v)。
上述堿金屬硫化物為硫化鈉或硫化鉀；硫代羧酸為硫代乙酸、硫代丙酸或硫代丁酸。
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有方法比較具有下列優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明所用硫代試劑硫化鈉無(wú)毒、無(wú)污染、便宜易得；而硫代乙酸鉀不穩(wěn)定，極易變質(zhì)，要避光、避水、避空氣保存。若硫代乙酸鉀變質(zhì)后反應(yīng)，使反應(yīng)收率大大降低，而且價(jià)格貴，無(wú)法保證產(chǎn)品質(zhì)量。硫代乙酰胺價(jià)格較貴。硫化氫為惡臭有毒氣體，容易造成環(huán)境污染。
2.本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高達(dá)90％以上，有利于工業(yè)化。
3.本發(fā)明所得產(chǎn)品質(zhì)量較高，為白色晶體，熔點(diǎn)為125-127℃，高效液相分析純度達(dá)99％。而硫化氫法所得產(chǎn)品熔點(diǎn)偏低只有123-125℃，硫代乙酸鉀法所得產(chǎn)品顏色較深為淡黃色。
4.本發(fā)明最大優(yōu)點(diǎn)為產(chǎn)品成本優(yōu)勢(shì)明顯，硫代物成本約能節(jié)約30％～50％。
用本發(fā)明方法制得的產(chǎn)品經(jīng)高效液相測(cè)定符合要求。
結(jié)果見(jiàn)表一峰號(hào)峰名 保留時(shí)間峰高峰面積含量1 1.1115 25.557 283.300 0.15422 1.548 44.357 1159.681 0.63113 3.165 2.000 17.5000.00954 5.065 2.000 23.2000.01265 6.648 21.000 245.800 0.13336 12.082 8621.344181856.70398.97287 15.598 6.298 758.854 0.0865總計(jì) 8722.665183745.038100.0000


圖1高效液相圖譜
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(6.08克，0.08mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至125℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結(jié)晶得白色晶體(30.76克，91％)。
實(shí)施例2將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至125℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結(jié)晶得白色晶體(29.7克，88％)。
實(shí)施例3將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至110℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結(jié)晶得白色晶體(29.1克，86％)。
權(quán)利要求
1.一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)低溫反應(yīng)，于低溫條件下，將硫代乙酸滴加到堿金屬硫化物的非質(zhì)子溶劑中，溫度范圍為-5℃～-20℃，非質(zhì)子溶劑可選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，堿金屬硫化物與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.1～1；(2)高溫反應(yīng)，上述步驟加完硫代羧酸后加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升溫至80℃～130℃之間，攪拌反應(yīng)8～15小時(shí)；(3)促析上步，反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，劇烈攪下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量為非質(zhì)子溶劑的10～50倍；(4)重結(jié)晶，重結(jié)晶粗品得純品，重結(jié)晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的堿金屬硫代物為硫化鈉、硫化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的硫代羧酸為硫代乙酸、硫代丙酸、硫代丁酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與堿金屬硫化物的摩爾比為1∶1～3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.2～1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與非質(zhì)子溶劑的投料比為1∶1～10(w/v)。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開(kāi)了一種生物素的主要中間體六氫噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮的生產(chǎn)方法。該方法以六氫呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮為原料，與堿金屬硫化物、硫代羧酸在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)制得。本發(fā)明方法成本低、收率高、操作簡(jiǎn)便、宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1548440SQ03117099
公開(kāi)日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2003年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月23日
發(fā)明者魯向陽(yáng) 申請(qǐng)人:上海迪賽諾維生素有限公司, 上海迪賽諾醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司