專利名稱：螺環(huán)類模板化合物的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)化合物的制備方法，特別涉及一種螺環(huán)類模板化合物的制備。
背景技術：
目前，我國制藥企業(yè)大多采用高成本、低產出、低效率傳統(tǒng)合成技術，新藥開發(fā)周期長、科技含量低，使中國制藥技術遠落后于西方發(fā)達國家。九十年代中期，國內研發(fā)的1500種新藥產品中，僅有70種符合國際標準，而具有獨特的化學結構的產品僅有2種。由于新藥研發(fā)周期長、成本高，所以大多數(shù)發(fā)達國家多采用“多、快、高、省”方法——組合化學技術平臺，來加快小分子藥物前體研發(fā)和生產，可使新藥開發(fā)周期縮短了5～7年。所謂“模板化合物”，是指能結合“組合化學”技術，使研究人員能夠以主結構為“模板”迅速合成出數(shù)十萬種小分子化合物的一種“模板”化合物。這些數(shù)十萬種小分子化合物通過高效篩選，就可以尋找到具有類似活性的、甚至專屬性更強、毒性更小的藥物前體。如果該藥物前體不在已有專利保護范圍之內，那么就有機會開發(fā)出一類具有獨立知識產權的“改造式創(chuàng)制新藥”-“me-too-plus”。最早于20世紀70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性，經過30多年的研究開發(fā)，其多種螺環(huán)類衍生物已被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老早性癡呆)等。目前，在已上市的螺環(huán)類藥物中，最為引人矚目的當屬抗抑郁藥——丁螺環(huán)酮，該藥由百時美施貴寶公司研制成功。經過多年臨床驗證，該藥具有優(yōu)越的療效和安全性，所以在世界范圍內一直作為一線的抗抑郁癥用藥。
與本發(fā)明相關的是一種螺環(huán)藥物模板化合物的制備，是以“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環(huán)為核心的螺環(huán)類化合物，螺環(huán)藥物模板化合物化學結構式如下所示 (化合物I)其中，式中R1為取代官能團，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素(F、Cl、I等)等；式中R2、R3為氨基取代基團，如H、C1～C3烷酰基、甲酸環(huán)丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸環(huán)戊酯、甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O等。其中，R1取代位置可為鄰位(苯環(huán)上的5、8位)、間位(苯環(huán)上的6、7位)。
其中主要的螺環(huán)化合物為 幾年來，化合物Ia所示的螺環(huán)化合物通常是按照下式(式1)反應(美國專利US Patent 5,536,716)進行的，其中提及了兩種反應工藝路線(A和B)，但僅提及到一個螺環(huán)化合物(化合物Ia)的合成工藝 (式1)。反應起始物都為 (式2)，有關(式2)所示反應起始物的合成工藝，請參照上述文獻(US Patent 5,536,716)。
在美國專利(US 5,536,716)中所述的A工藝路線中，采用式2所示化合物為反應物，經氧化后得到羰基化的中間體化合物，該化合物在疊氮酸作用下進行重排反應，將重排混合產物使用硅膠柱層析分離提純后，將提純后的重排混合產物采用還原劑四氫鋁鋰還原后，就得到目標化合物。
在美國專利(US 5,536,716)中所述的B工藝路線中，也采用式2所示化合物為反應物，在超低溫(-78℃)條件下，用臭氧(O3)氧化得到中間體過氧化物，然后通氨氣置換后還原羥基，得到目標化合物，但需進一步純化。
在美國專利(US 5,536,716)所述的兩種工藝(A和B)路線中，所采用的反應起始物(式2所示)在制備過程中使用了價格昂貴的試劑正丁基鋰，且需要低溫條件。在A工藝中的Schmidt重排反應使用了易爆試劑——疊氮酸，且有兩種產物產生，增加了產品分離上的困難。在B路線中，采用超低溫(-78℃)條件進行臭氧氧化、氨化還原等工藝，這在工業(yè)上很難實現(xiàn)，而且最后產品需要進一步純化，純化過程也十分困難。

發(fā)明內容
本發(fā)明需要解決的技術問題是解決現(xiàn)有技術試劑成本過高的問題、解決現(xiàn)有技術需超低溫反應的問題、解決現(xiàn)有技術有兩個產物產生，產品分離困難的問題，解決現(xiàn)有技術對產物進行層析、純化的問題。
本發(fā)明技術方案是螺環(huán)類模板化合物的制備，涉及模板化合物I 的合成，其合成的工藝路線為 在合成過程中形成的中間化合物4、5、6、7、8也是模板化合物I中的一種，當然其最終產物Ia、Ib也是模板化合物I中的一種。
本發(fā)明采用取代苯乙腈為基本原料，在堿性物質作用下，與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應，得到上述工藝路線中所述化合物1。
其中，堿性物質為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫化鈣、二異丙基胺化鋰、甲基二硅胺化鋰。反應溶劑選用水、四氫呋喃、或正己烷、乙醚；反應溫度為0～120℃；堿性物質用量為3～5當量摩爾。
采用價格便宜、易得的催化劑對化合物1進行催化加氫，氫化后得化合物2。其中，在該步反應中采用催化氫化和化學氫化法。催化劑采用雷尼鎳，用量為反應底物的5～10％摩爾數(shù)。反應溶劑為甲醇、乙醇、水，并加入堿性物質，如，氨氣、氨水、三乙胺、二甲胺等；反應壓力為2～5個大氣壓，反應溫度為25～40℃。
采用不同的酰基化基團(-COR)來保護化合物2中的胺基，得到化合物3。其中，R為0～5碳原子的脂肪族基團或芳香族取代基，或0～5碳原子的鹵代脂肪族化合物。
按照本發(fā)明選擇的溶劑和反應試劑，使化合物3進行分子內閉環(huán)反應，得到化合物4。其中，反應試劑采用甲醛水溶液、甲縮醛、多聚甲醛；反應溶劑選取鹽酸、鹽酸-乙醇、醋酸、醋酸-濃硫酸、；反應溫度為25～120℃。
除去化合物4的?；Ｗo基團后，得到化合物5；該步反應采用堿性物質如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水溶液等；反應溫度為80～120℃。
將化合物5使用適當?shù)孽；噭┨幚恚玫交衔?；其中?；噭┯邪被姿岘h(huán)丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O等。
再使用催化氫化法除去芐基，得到最終化合物Ib。催化劑為5-20％ Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等。氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃。
化合物4先除去芐基后，得到化合物7；其中，去除芐基方法同上。
使用合適的?；噭┨幚砘衔?，就得到化合物8；處理方法同制備化合物6方法。
再去除?；Ｗo基團后，經處理就可得化合物Ia。其中，處理方法用堿性物質如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保護基團，然后用鹽酸中和并成鹽。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所涉及的“一種螺環(huán)類藥物模板化合物”，可結合組合化學技術平臺，在短時間內合成出大量的具有生物活性的小分子螺環(huán)類化合物庫。這種“螺環(huán)類藥物模板化合物”的應用技術工藝如下參照附圖，PT和MG系樹脂固定相鏈接小分子反應后將模板化合物固定在樹脂上，加入小分子化合物反應后得到模板樹脂1(產品1)，再通過衍生反應得到模板樹脂2(產品2)，通過不斷反應可以得到小分子化合物庫(產品3)，將小分子從樹脂上切斷后可得到很多小分子螺環(huán)化合物。
本發(fā)明所涉及的一種“螺環(huán)類模板化合物”主體本身就是藥物產品中的一個主要結構單元；通過不同方法來修飾其中的兩個活性基團，可以得到具有不同活性的藥物，而且通過附圖所示的組合化學技術，以及這種“模板化合物”可以衍生出幾十萬種具有類似活性的小分子螺環(huán)化合物。通過這種衍生反應工藝，研究人員可以切斷下來許多以“螺環(huán)類模板化合物”為主結構的具有生物活性的螺環(huán)化合物。通過高通量、高效的篩選技術，研究人員將會更快、更準地尋找到具有類似生物活性、專屬性更強的藥物前體。
本發(fā)明所述工藝中，采用了已規(guī)?；a的原料——取代苯乙腈，采用常規(guī)試劑進行芳烴的曼尼齊閉環(huán)反應，使反應可放大規(guī)模進行，易于工業(yè)操作。本發(fā)明所述反應工藝選擇合理，無副產物產生，無需進行層析、純化，易于獲得純品。在閉環(huán)反應中，采用不同的保護基團，以及不同反應溶劑，使反應順利進行。


附圖為本發(fā)明應用工藝流程框圖
具體實施例方式
實施例11、化合物41’-芐基-2-乙?；?1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成第一步化合物1(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲腈的合成在10L反應瓶中加入6L NaOH(3kg)溶液，然后在攪拌下加入芐基雙(2-氯乙基)胺(1.933kg)，Bn4NHSO4(70g)，室溫下滴加苯乙腈(860g)，滴加完畢后，加熱至120℃，回流1.5小時后降溫，反應液用乙酸乙酯提取，濃縮后用12NHCl(1000mL)成鹽，得白色固體，依次用水(1000mL)，石油醚(1000mL)，乙酸乙酯(1000mL)洗滌，然后將其溶于NaOH(260g)的飽和溶液，再用乙酸乙酯提取，有機相用飽和鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥后，過濾濃縮后(盡量干)，在濃縮液中加入無水甲醇(1000mL)靜置結晶，母液再次濃縮后得到無色針狀晶體1200g，產率60％。
第二步(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲胺(化合物2)的合成將上步所得化合物(222g)的甲醇(1400mL)溶液，雷尼鎳50g，氨水150ml在氫化瓶中加壓3-4大氣壓下氫化48小時，母液濾除催化劑，旋轉濃縮甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和鹽水洗滌至中性，有機相用無水Na2SO4干燥后，濃縮得白色固體205g，產率91％。
第三步化合物3N-乙酰基-(1-芐基-4-苯基)哌啶基甲胺和化合物41’-芐基-2-乙?；?1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上步所得化合物(240g)溶于醋酸(250mL)中，滴加醋酐(97mL)的醋酸(50mL)溶液，滴畢，攪拌過夜，TLC檢測反應完全后，再加入濃H2SO4(132mL)，多聚甲醛(HCHO)n(31g)，室溫攪拌5天后，TLC檢測反應完全，依次用NaOH(600g)的水溶液、氨水(200mL)中和，然后用乙酸乙酯提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得到油狀物產物即化合物4(285g)。收率為100％。
實施例22、化合物51’-芐基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例1所得最終油狀物產物(285g，0.853mol)溶解在6N HCl(600mL)中，加熱回1流5小時，TLC檢測反應完全后，用NaOH(400g)及適量氨水調節(jié)PH約為9，用二氯甲烷提取，提取液用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥濃縮得淡黃色固體(1’-芐基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])。
實施例33、化合物61’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例2所述固體溶于二氯甲烷(1500mL)中，冰浴滴加Et3N(30mL)，再滴加(Boc)2O(175g，0.811mol)后，再滴加Et2N(45mL)，PH約為9，攪拌過夜后，補加二氯甲烷(1000mL)，再依次用2N NaOH(2×300mL)、1N HCl洗滌至酸性，最后用飽和食鹽水洗滌至中性，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體(1’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.05～7.43(m，9H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.69(s，2H)，3.30～3.40(m，2H)，2.70～3.1(m，4H)，1.60～1.70(m，2H)，1.43～1.47(s，9H)；FAB-MS計算值C25H32N2O2，392；測試值393.1(M+H)實施例44、化合物Ib2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例3所得白色固體溶于甲醇(1600mL)中，加入Pd(OH)2/C(15g)，在3～4大氣壓的壓力下氫化48小時后，過濾除去催化劑(可回收套用)，母液濃縮后，用甲醇-無水乙醚結晶得白色固體(2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])為226g，產率78％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56～7.54(d，1H)，7.29～7.19(m，2H)，7.0～7.10(d，1H)，4.62(s，2H)，3.72(s，2H)，3.50～3.48(m，2H)，3.31～3.18(m，2H)，2.58～2.55(m，2H)，1.84～1.77(m，2H)，1.47(s，9H)。
實施例55、化合物72-乙酰基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將例1所得油狀物(41g，0.1mol)溶解在500mL甲醇中，加2g催化劑Pd/C，在3-4大氣壓下催化加氫24hr后，過濾，除去催化劑。將母液濃縮后，得到黃色油狀物(2-乙?；?1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(28g，90％)。
實施例66、化合物81’-BOC-2-乙?；?1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例5所得油狀物(16g，0.05mol)溶解于100ml二氯甲烷中，加入三乙胺(6g，0.06mol)，在冰浴下滴加雙碳酸叔丁酯(13g，0.06mol)，攪拌過夜后，加入100ml二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌、干燥后濃縮，得到淡黃色油狀物(1’-芐基-2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(21g，94％)。
實施例77、化合物Ia1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成將上例6化合物(18g，0.043mol)溶解于100ml甲醇中，加入水60mL后，水浴下加入18gK2CO3后，攪拌過夜，蒸除甲醇后用二氯甲烷溶液抽提、濃縮后，溶于100mL甲酸，冰浴下，加入10N甲醇氯化氫溶液4.5mL后，溶液經濃縮后，用甲醇、乙醚重結晶后，得到淡黃色固體(1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶])(12g，79％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41～7.38(d，1H)，7.36～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，4.15～4.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.99～2.92(m，2H)，2.05～1.93(m，4H)，1.47(s，9H)。
實施例88、1’-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。起始反應物采用對甲基苯甲腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例99、1’-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。起始反應物采用對氟苯甲腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1010、1’-CBZ-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1111、1’-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-氟-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對氟苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例129、1’-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲基苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1313、1’-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲氧基苯乙腈。反應物用量應按照反應當量進行。
實施例1414、1’-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-CBZ-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]的合成采用與制備1’-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]和2-BOC-1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]類似的工藝路線。其中，起始反應物采用對甲氧基苯乙腈，使用氯甲酸芐酯(CBZCl)代替雙碳酸叔丁酯((BOC)2O)。反應物用量應按照反應當量進行。
權利要求
1.螺環(huán)類模板化合物的制備，涉及了“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環(huán)螺環(huán)藥物模板化合物，化學結構式如下所示 (化合物I)的合成，其中，式中R1為取代官能團，如H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵素(F、Cl、I等)；式中R2、R3為氨基取代基團，如H、C1～C3烷?；?、甲酸環(huán)丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸環(huán)戊酯、甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O；其中，R1取代位置可為鄰位(苯環(huán)上的5、8位)、間位(苯環(huán)上的6、7位)，采用的基本原料為取代苯乙腈如苯乙腈、對(間、鄰)甲基苯甲腈、對(間、鄰)氟苯甲腈、對(間、鄰)甲氧基苯甲腈，在堿性物質作用下與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應得到哌啶類化合物1，然后經催化加氫還原后得到化合物2，經?；蟮玫交衔?，其特征是，化合物3采用常規(guī)試劑進行芳烴的曼尼齊閉環(huán)反應，得到“1，2，3，4-四氫-螺[異喹啉-4，4’-哌啶]”環(huán)系化合物 此時，R3為-Bn，R2為-COR，常規(guī)試劑為采用甲醛水溶液、甲縮醛、多聚甲醛，反應溶劑選取鹽酸、鹽酸-乙醇、醋酸、醋酸-濃硫酸；反應溫度為25～120℃，該化合物可作為中間體產物可衍生出系列螺環(huán)藥物模板化合物。
2.根據權利要求1所述的一種螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是反應式如下
3.根據權利要求1或2所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，取代苯乙腈在堿性物質作用下與氮芐基二(2-鹵乙烷)胺反應得到哌啶類化合物1的反應中，堿性物質為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫化鈣、二異丙基胺化鋰、甲基二硅胺化鋰，反應溶劑選用水、四氫呋喃、或正己烷、乙醚；反應溫度為0～120℃；堿性物質用量為3～5當量摩爾；對化臺物1進行催化加氫，氫化后得化合物2，其中，在該步反應中采用催化氫化和化學氫化法，催化劑采用雷尼鎳，用量為反應底物的5～10％摩爾數(shù)，反應溶劑為甲醇、乙醇、水，并加入堿性物質，如，氨氣、氨水、三乙胺、二甲胺等；反應壓力為2～5個大氣壓，反應溫度為25～40℃；采用不同的?；鶊F(-COR)來保護化合物2的胺基，得到化合物3，其中，R為0～5碳原子的脂肪族基團或芳香族取代基，或0～5碳原子的鹵代脂肪族化合物。
4.根據權利要求1所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是R2由H取代COR，除去化合物4的?；Ｗo基團后，得到化合物5；該步反應采用堿性物質如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水溶液等；反應溫度為80～120℃，其化學反應式如下
5.根據權利要求1或4所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，將化合物5使用適當?shù)孽；噭┨幚?，得到化合?；其中?；噭┯邪被姿岘h(huán)丁酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化學反應式如下
6.根據權利要求5所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，化合物6再使用催化氫化法除去芐基，得到最終化合物Ib，催化劑為5-20％Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等，氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃，其化學反應式如下
7.根據權利要求1或2所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，化合物4先除去芐基后，得到化合物7；催化劑為5-20％Pd/C等，反應溶劑為甲醇、乙醇等，氫化壓力為2～4大氣壓；反應溫度為25～40℃，其化學反應式如下
8.根據權利要求7所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，使用合適的?；噭┨幚砘衔?，就得到化合物8；其中?；噭┯邪被姿岘h(huán)丁酯、氨基甲酸叔丁基、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸芐酯、氯甲酸芐酯(CBZCl)、雙碳酸叔丁酯(BOC)2O，其化學反應式如下
9.根據權利要求8所述的螺環(huán)類模板化合物的制備，其特征是，化合物8再去除酰基化保護基團后，經處理就可得化合物Ia，其中，處理方法用堿性物質如Na2CO3、K2CO3的醇溶液除去保護基團，然后用鹽酸中和并成鹽，其化學反應式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)化合物的制備方法，特別涉及一種螺環(huán)類模板化合物的制備。解決了目前螺環(huán)化合物的制備中試劑成本較高、產品分離困難等缺陷。技術解決方案是螺環(huán)類模板化合物的制備，化學結構式(化合物I)的合成，化學反應式如下見右下式主要用于新藥開發(fā)中小分子藥物前體研發(fā)和生產。
文檔編號C07D471/00GK1535967SQ0311631
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月10日 優(yōu)先權日2003年4月10日
發(fā)明者冷先勝, 李革, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司