專利名稱：新的1，3-二取代哌啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些1，3-二取代哌啶衍生物。
更具體地講，本發(fā)明涉及用作選擇性毒蕈鹼受體拮抗劑的1-芳基乙基-3-取代哌啶衍生物。
英國(guó)專利780，027號(hào)公開(kāi)的一些化合物中，用作催化劑的3-(二苯甲氧基)-和3-(咕噸氧基)-N-芳烷基哌啶，其所用治療劑量不起解痙作用。在該專利范圍內(nèi)沒(méi)有合成或舉例說(shuō)明N-苯乙基取代的實(shí)例。
美國(guó)專利2，974，146號(hào)提供的N-芳烷基-3-哌啶基二苯甲基醚具有鎮(zhèn)靜活性，并延長(zhǎng)巴比妥鹽的安眠作用，指出只有相應(yīng)的季銨鹽具有胃腸解痙作用。雖然把N-苯乙基-3-哌啶基二苯甲基醚列為“由該發(fā)明提供的具體化合物”，但沒(méi)有提供制備方法或藥理數(shù)據(jù)，顯然，該化合物實(shí)際上從沒(méi)制得過(guò)。
現(xiàn)在，意想不到地發(fā)現(xiàn)由本發(fā)明提供的1-(苯乙基)和1-(2-雜芳基乙基)-3-取代哌啶衍生物是毒蕈堿受體拮抗劑，它選擇性作用于賁門毒蕈堿位點(diǎn)之上的平滑肌毒蕈堿位點(diǎn)，并不具有任何明顯的抗組胺活性。因此，這些化合物用于治療與改變平滑肌的能動(dòng)性和/或緊張程度有關(guān)的疾病，例如可在腸、氣管和膀胱處出現(xiàn)平滑肌緊張。這類病包括腸過(guò)敏綜合癥，憩室病，尿失禁，食道緊縮癥和慢性氣管阻塞癥。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物的3R，S-(外消旋)體和3R-(旋光活性)化合物及它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}。式(Ⅰ)如下
＊＝不對(duì)稱中心式中R1為下述基團(tuán)
式中每個(gè)Y可以相同或不同，它選自氫、鹵素和C1-4烷基;
X是-(CH2)2-，-CH＝CH-，CH2-S，-CH2-O-，-S-或-O-;
R是下述基團(tuán)
式中或者R2和R3各自分別為氫，C1-4烷基，羥基-(C1-4烷基)，羥基，C1-4烷氧基，鹵素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C1-4烷基)，-OCO(C1-4烷基)，-CO2-(C1-4烷基)，-(CH2)nCONR6R7，-(CH2)nOCONR6R7，-(CH2)nNR8R9或-NHSO2NH2，其中，R6和R7各自分別為H或C1-4烷基，n是0、1或2，或者R8和R9各自分別為H或C1-4烷基，或者R8是氫，R9是-SO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基);
R2和R3連在一起與相鄰碳原子連接時(shí)，表示下述基團(tuán)-O(CH2)mO-(m是1、2或3)、-O(CH2)2-或-(CH2)3-;
R4是H，C1-4烷基或-CONH2;
R5是H，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
“囟素”指的是F、Cl、Br或I。碳原子為3或4的烷基和烷氧基可以直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的烷基和烷氧基是甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
R1是優(yōu)選基團(tuán)包括
一種情況，每個(gè)Y最好是相同的。
然后，當(dāng)R是任意取代苯基時(shí)，Y最好是下式
式中R2和R3的定義同式(Ⅰ)。
當(dāng)R是任意取代噻吩基時(shí)，Y最好是下式
式中R4的定義同式(Ⅰ)。
R的優(yōu)選基團(tuán)如下所述
式中R2和R3各自分別為氫，C1-2烷基，羥基-(C1-3烷基)，羥基，C1-2烷氧基，鹵素，氨磺酰，-CO(C1-2烷基)，-OCO(C1-2烷基)，-CONH2，-CONH(C1-2烷基)，-OCONH(C1-2烷基)，-NH2，-CH2NH2，-CH2NH(C1-2烷基)，-NHSO2(C1-2烷基)，-NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCONH(C1-2烷基)或-NHSO2NH2;或者R2和R3連接在一起，表示-O(CH2)mO-(其中m是1、2或3);-O(CH2)2-或-(CH2)3-;
b)
，式中R是H或-CONH2;
R1的最佳基團(tuán)為
R的最佳基團(tuán)為
式(Ⅰ)化合物含至少一個(gè)不對(duì)稱中心，因此以一對(duì)對(duì)映體或一對(duì)非對(duì)映體形式存在。這種對(duì)映體或非對(duì)映體可通過(guò)物理方法拆分，例如，將式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物或其適宜的鹽或衍生物通過(guò)分步重結(jié)晶，色譜法或H.P.L.C.拆分。最好由光學(xué)純中間體制備含一個(gè)不對(duì)稱中心的式(Ⅰ)化合物的各個(gè)對(duì)映體。
本發(fā)明化合物的抗膽堿能活性主要出現(xiàn)于3R構(gòu)型化合物，即，該化合物哌啶環(huán)3位立體構(gòu)型為R型。在此，本發(fā)明只限于式(Ⅰ)化合物的3R和3R，S-(外消旋)型。
本發(fā)明特別優(yōu)選的單一化合物是(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括某些合成中間體，即下述各式化合物的3R，S-和3R-型;
式中R和R1的定義同式(Ⅰ)。
式(Ⅰ)化合物在藥物上可接受的鹽包括酸成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或硫氫酸鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，琥珀酸鹽和酒石酸鹽。為更詳細(xì)說(shuō)明藥物上可接受的鹽，請(qǐng)參見(jiàn)JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.66，No.1，January1977，Pages1-19。這些鹽可按常規(guī)方法制備，例如在適宜溶劑如乙醇中，混合游離堿和酸溶液，通過(guò)沉淀回收酸成鹽或?qū)⑷芤赫舭l(fā)。
可通過(guò)包括下述反應(yīng)的多種途徑制備式(Ⅰ)化合物路線A這一路線說(shuō)明如下
R和R1的定義同式(Ⅰ)，Q是離去基團(tuán)，例如Br，Cl，I，C鏈烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基(例如對(duì)-甲苯磺酰氧基)或三氟甲磺酰氧基。最好Q為Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
該反應(yīng)最好在回流溫度下，于酸受體存在的適宜溶劑如乙腈中進(jìn)行。所述酸受體如碳酸鈉或碳酸鉀，碳酸氫鈉，三乙胺或吡啶。一般要求反應(yīng)溫度為60-120℃，在回流下最便于實(shí)施該反應(yīng)。碘代通常是最適宜離去基團(tuán)，但由于原料(Ⅲ)一般最容易得到氯化物或溴化物，因此常常用化合物(Ⅲ)的氯化物或溴化物，但是在碘化物(如碘化鈉或碘化鉀)存在下，最適于實(shí)施該反應(yīng)。就最佳工藝而言，在碳酸鈉和碘化鈉存在下，于乙腈中將化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)一起回流，其中化合物(Ⅲ)為溴化物或氯化物。產(chǎn)品(Ⅰ)可用常規(guī)方法分離和純化。
根據(jù)所要求產(chǎn)品是3R，S-還是3R-型而決定應(yīng)使用3R，S-或3R-型起始原料(Ⅱ)。
式(Ⅱ)原料可用常規(guī)方法得到，如制備方法1至7所介紹的。式(Ⅲ)原料是眾所周知的化合物，可用常規(guī)技術(shù)制備。在下文制備部分介紹用于實(shí)施例的式Ⅲ新穎原料的制備。
路線B這一路線說(shuō)明如下
R和R的定義同式(Ⅰ)按照需要再次使用3R，S-或3R-型化合物(Ⅳ)。
按常規(guī)，一般用無(wú)機(jī)還原劑例如氫化鋁鋰、氫化鋁(由氫化鋁鋰和濃硫酸直接制取AlH3)或乙硼烷，在適宜的有機(jī)溶劑如四氫呋喃、醚或二噁烷中進(jìn)行該還原反應(yīng)。該反應(yīng)溫度最好在0℃至室溫。雖然一般不必加熱，如有必要，可在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。產(chǎn)品(Ⅰ)可按常規(guī)方法分離和純化。
式(Ⅳ)原料(3R，S-或3R-)可用常規(guī)技術(shù)制備，其中包括下文制備部分介紹的那些方法(特別請(qǐng)參見(jiàn)制備8至10)。
路線C這一路線說(shuō)明如下
R和R1的定義同式(Ⅰ)，Q是離去基團(tuán)(例如路線A所述)。在本路線中，Q最好是Cl或Br。其中式Ⅴ化合物頗具活性，進(jìn)而在室溫下完成該反應(yīng)。必要時(shí)，該反應(yīng)混合物可加熱至160℃，以加速反應(yīng)。盡管在某些情況下，如實(shí)施例8(B)，個(gè)別有機(jī)溶劑的存在是沒(méi)必要的，但該反應(yīng)可以在適宜有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行?；衔?Ⅰ)按常規(guī)分離和純化。
原料(Ⅴ)可是已知化合物，也可按常規(guī)方法制得?；衔?Ⅵ)可按常規(guī)方法制備，例如在制備15-16中介紹的技術(shù)。
根據(jù)所要求化合物(Ⅰ)是3R，S-還是3R-型而決定應(yīng)使用3R，S-或3R型原料(Ⅵ)。
路線D這一路線用于制備式中R是2或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，如下所述
R1和R5的定義同式(Ⅰ)。很清楚，乙烯基必須連接于吡啶環(huán)的2-或4-位。
該反應(yīng)一般在適宜的有機(jī)溶劑如1-丁醇中，加熱至160℃，最好是80-140℃下進(jìn)行。使用堿性(最好是可溶于有機(jī)溶劑的強(qiáng)堿如N-芐基三甲基氫氧化銨〔商標(biāo)“Triton B”〕)催化劑或酸性(最好是C1-4鏈烷酸)催化劑是有效的。最佳方法是在堿性催化劑如“Triton B”的存在下，于有機(jī)溶劑中回流該反應(yīng)物。
路線E式中R是5-氨基甲?；?2-噻吩基的化合物也可按如下路線制備
R1的定義同式(Ⅰ)式(Ⅰ)中R是取代苯基的某些化合物可以轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的其它化合物，詳述如下(a)苯基的-CO2(C1-4烷基)取代基可還原為-CH2OH，氫化鋁鋰是最適宜還原劑。該反應(yīng)一般在0℃至室溫下，于適宜的有機(jī)溶劑如醚中進(jìn)行，一般使用其甲酯形式的原料最為方便。
(b)苯基的羥基取代基可以通過(guò)使用C1-4鏈烷酰氯或鏈烷酰溴或C1-4鏈烷酐的?；饔?，轉(zhuǎn)化為-OCO(C1-4烷基)。有酸受體存在為最佳。該反應(yīng)一般在約室溫下，于適宜有機(jī)溶劑如二噁烷中進(jìn)行。
(c)苯基的-CO(C1-3烷基)取代基可還原為-CH(OH)(C1-3烷基)的取代基。適宜的還原劑包括氫硼化鈉和氫化鋁鋰。該反應(yīng)一般在0℃至室溫下，于適宜有機(jī)溶劑如甲醇中進(jìn)行。氫硼化鈉是最佳還原劑。
(d)-CO2(C1-4烷基)取代基，最好是-CO2CH3可通過(guò)與氨或適當(dāng)?shù)陌稲 R NH反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-CONR6R7。當(dāng)R6和R7都為H時(shí)，雖然可用溶于有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)的氨;或用高壓氣體貯罐中的凈氨進(jìn)行該反應(yīng)，但使用氨水(0.880)最為方便。其中與甲胺的反應(yīng)最便于在乙醇中進(jìn)行。雖然在某些情況下，該反應(yīng)可在室溫下以令人滿意的速度進(jìn)行，但加熱至120℃，最好為60至100℃是必要的。至于揮發(fā)性胺，該反應(yīng)最好在高壓釜中進(jìn)行。
(e)苯基的硝基取代基可按常規(guī)方法還原為氨基。最佳還原劑是氯化亞錫二水合物，該反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑如乙醇中回流進(jìn)行。
(f)苯基的氨基取代基可以通過(guò)與C1-4鏈烷磺酰氯或C1-4鏈烷磺酰溴或C1-4鏈烷磺酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-NHSO2(C1-4烷基)。酸受體，如吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鈉或碳酸鉀的存在為最佳。尤其當(dāng)使用磺酰氯時(shí)，在吡啶中進(jìn)行該反應(yīng)常常是最方便的，該吡啶起溶劑和酸受體作用。通常不必加熱，一般在室溫下，就能以令人滿意的速度進(jìn)行該反應(yīng)。
(g)式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2取代基可通過(guò)與C1-4鏈烷酰氯或鏈烷酰溴或C1-4鏈烷酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)?？砂搭愃朴谏鲜?f)進(jìn)行該反應(yīng)。將碳酸氫鈉用作酸受體，在乙酸乙酯1水中使用乙酐是最佳反應(yīng)。
(h)苯基的氨基取代基一般可在有機(jī)溶劑如二噁烷中，與硫酰胺回流反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氨磺酰。
(i)羥基取代基可先與強(qiáng)堿如氫化鈉反應(yīng)，再與C1-4烷基碘反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為C1-4烷氧基。該反應(yīng)最好在約室溫下，于溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
(j)式中n是0、1或2的-(CH2)nOH的羥基取代基通過(guò)與異氰酸C1-4烷基酯反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為-(CH2)nOCONH(C1-4烷基)。該反應(yīng)一般在約室溫下，于溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
(k)苯基的羥甲基取代基通過(guò)先與亞硫酰氯反應(yīng)，再與氨或適當(dāng)?shù)陌稲8R9NH反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為式中R8和R9各自分別為H或C1-4烷基的-CH2NR8R9。與亞硫酰氯的反應(yīng)一般在溶劑如二氯甲烷中加熱進(jìn)行，最好回流加熱。與氨或胺的反應(yīng)一般在溶劑如乙醇中，在約室溫下進(jìn)行。
(l)乙酰取代基可通過(guò)與甲基鋰、甲基鎂化溴、甲基鎂化碘或甲基鎂化氯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-C(OH)(CH3)2。該反應(yīng)一般在0℃至室溫下，于溶劑如醚中進(jìn)行。
(m)碘代取代基一般可在約室溫下，通過(guò)在含堿〔例如碳酸鉀〕和鈀(Ⅱ)催化劑〔例如雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)〕的C1-4烷醇中與一氧化碳反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為C1-4烷氧基羰基。
(n)苯基的氰基取代基一般可用H2/Pd/C溶于含少量濃鹽酸的乙醇溶液，通過(guò)催化氫化作用，還原為氨甲基。
(o)式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2取代基通過(guò)與異氰酸C1-4烷酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式-(CH2)nNHCONH(C1-4烷基)取代基。該反應(yīng)一般在約室溫下，于溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
(p)C1-4烷氧基取代基，最好是甲氧基可以在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，通過(guò)與C1-4鏈烷硫醇反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為羥基。一般在適宜溶劑如二甲基甲酰胺中回流反應(yīng)物，進(jìn)行該反應(yīng)。丁烷硫醇為最佳硫醇。
可按如下所述測(cè)定用作毒蕈堿受體拮抗化合物的選擇性。
處死雄豚鼠，取出回腸、氣管、膀胱和右心房，并在保持1g拉力下懸掛于生理鹽水溶液中，在32℃下充氣95%O2和5%CO2。用等張(回腸)或等張轉(zhuǎn)換器(膀胱和氣管)記錄回腸、膀胱和氣管的攣縮。由等張記錄攣縮得到右心房自然跳動(dòng)的攣縮頻率。
對(duì)每種興奮劑劑量采用1-5分鐘接觸時(shí)間，直至獲得最大應(yīng)答值由此確定對(duì)乙酰膽堿(回腸)或碳酰膽堿(氣管、膀胱和右心房)的劑量應(yīng)答曲線。排去器官浴的水，再灌滿含最低劑量試驗(yàn)化合物的生理鹽水溶液。使該試驗(yàn)化合物與組織平衡20分鐘，重復(fù)興奮劑劑量應(yīng)答曲線，直至得到最大應(yīng)答值。排去器官浴的水，再灌滿含第二種濃度試驗(yàn)化合物的生理鹽水溶液，并重復(fù)上述方法。一般對(duì)每種組織評(píng)價(jià)該試驗(yàn)化合物四種濃度。
測(cè)定使興奮劑濃度加倍以產(chǎn)生最初應(yīng)答的試驗(yàn)化合物濃度(pA值，ArunlakshanaandSchild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)。采用上述分析技術(shù)測(cè)定毒蕈受體拮抗劑的組織選擇性。
通過(guò)與心率的變化相比較，在麼醉狗體內(nèi)測(cè)定對(duì)于興奮劑誘發(fā)的支氣管收縮，腸和膀胱的攣縮作用的對(duì)抗作用。用神志清醒的狗確定化合物對(duì)心率、瞳孔直徑和腸運(yùn)動(dòng)性影響的口服活性。
給鼠靜脈或腹膜內(nèi)施藥后，確定化合物對(duì)其他膽堿能位點(diǎn)的親合作用。從而測(cè)定引起雙倍瞳孔尺寸的劑量，以及抑制50%靜脈氧化震顫素引起的多涎和震顫應(yīng)答的劑量。
就施藥于人而言，在治療或預(yù)防與改變平滑肌能動(dòng)性和/或緊張程度有關(guān)疾病中，該化合物口服劑量對(duì)一般成年患者(體重70kg)每天一般為3.5至350mg。所述疾病如腸過(guò)敏綜合癥，憩室疾病，尿失禁，食管緊縮和慢性阻塞氣管病。因此，對(duì)典型的成年患者來(lái)說(shuō)，每個(gè)片劑或膠囊一般含活性化合物1至250mg，置于適宜的藥物可接受的賦形劑或載體內(nèi)，以單次劑量或多次劑量形式，每天一次或多次給藥。靜脈注射的劑量范圍按要求每單劑量為0.35至35mg。實(shí)際上，由醫(yī)師確定最適合于每個(gè)患者的實(shí)際劑量，它隨具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而改變。上述劑量用于一般病例，當(dāng)然特殊病例應(yīng)得較高或較低劑量，并且這也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
對(duì)人類應(yīng)用而言，式(Ⅰ)化合物可單獨(dú)給藥，但一般與藥用載體混合施用，該載體是根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥工藝所選出的。例如，這些化合物可以下述形式口服給藥片劑(含淀粉或乳糖類賦形劑)或膠囊或小丸(單獨(dú)給藥或與賦形劑混合)給藥，或者以含調(diào)味劑或著色劑的劑或混懸液形式給藥。它們可經(jīng)非腸道注射，如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。就非腸道給藥而言，它們最好以無(wú)菌水溶液形式使用，該水溶液可含其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使該溶液與血液等滲。
在另一方面，本發(fā)明提供一種含式(Ⅰ)化合物或其在藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明還包括一種式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，用作藥劑，尤其用于治療腸過(guò)敏綜合癥。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受鹽的用途，即用于制備治療與改變平滑肌能動(dòng)性和/或緊張程度有關(guān)疾病的藥物。所述疾病如腸過(guò)敏綜合癥，憩室疾病，尿失禁，食管緊縮和慢性阻塞氣管病。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中所有溫度以℃表示。
實(shí)施例1(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶方法A
在10分鐘內(nèi)將(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙酰)哌啶(1.08g)(見(jiàn)制備8)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(0.20g)懸浮于四氫呋喃(15ml)的冰冷卻攪拌懸浮液中，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液驟冷，直至形成白色沉淀，然后過(guò)濾。濾液蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅石色譜純化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀所要求產(chǎn)品(0.54g，52%)，其中含0.25摩爾當(dāng)量水。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，77.2;H，7.2;N，3.3;
C27H29NO3;0.25H O計(jì)算值C，77.2;H，7.0;N，3.3;
方法B
將(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(2.67g)(見(jiàn)制備1)，3，4-亞甲二氧基苯乙基溴化物(2.29g)(見(jiàn)制備20)，碳酸鈉(2.10g)和碘化鈉(0.25g)溶于乙腈(50ml)的混合物回流加熱68小時(shí)，用乙酸乙酯和水稀釋，分層。有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(50g)色譜純化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脫液，合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(3.20g，77%)，它的光譜數(shù)據(jù)和由方法A得到的產(chǎn)品數(shù)據(jù)等同。
1H n.m.r.(CDCl3)δ＝7.22-7.64(10H，m);7.61-7.80(3H，m);5.93(2H，s);5.58(1H，s);3.52-3.64(1H，m);3.13(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.54-2.85(5H，m)and 1.30-2.17(6H，m).
實(shí)施例2-7按實(shí)施例1方法A所述，用氫化鋁鋰還原適當(dāng)?shù)?3R，S)原材料，制備下述化合物(R，S-型)。得到的所有化合物如無(wú)色油狀，并照此賦予特征。
實(shí)施例2的特征在于H-n.m.r.;(CDCl3)δ＝7.2-7.5(10H，m);6.60-6.88(3H，m);5.60(1H，s);4.24(4H，s);3.52-3.65(1H，m);3.09(1H，d，J＝6Hz);2.54-2.88(5H，m)1.25-2.15(6H，m).
哌啶原材料在制備9-14中介紹。
實(shí)施例8(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶方法A
用3-甲氧苯乙基溴化物代表3，4-亞甲二氧基苯乙基溴化物，按實(shí)施例1方法B進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(1.37g，68%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.5;H，7.8;N，3.3;
C27H31NO2計(jì)算值C，80.8;H，7.8;N，3.5。
方法B
將(3R，S)-羥基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶(1.00g)(見(jiàn)制備16)和溴二甲苯(0.95g)的均勻混合物在140℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，溶于二氯甲烷，用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.45g，27%)，它的光譜數(shù)據(jù)和由方法A得到的材料數(shù)據(jù)相同。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.14-7.44(11H，m);6.72-6.90(3H，m);5.59(1H，s);3.80(3H，s);3.50-3.63(1H，m);3.15(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.58-2.86(5H，m)and 1.27-2.16(8H，m).
實(shí)施例9-25按實(shí)施例1方法B所述，使(3R，S)-二苯甲氧基哌啶與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┓磻?yīng)，制備下述化合物(R，S-型)。該烷化劑是已知化合物，或是制備24、25和27所述化合物。得到的所有化合物如無(wú)色油狀，除指明外，照此賦予特征。
實(shí)施例17和23的特征在于1H-n.m.r.實(shí)施例17(CDCl3)δ＝7.99(2H，d，J＝8Hz);7.22-7.46(12H，m);5.58(1H，s);3.96(3H，s);3.52-3.62(1H，m);3.10(1H，d，J＝6Hz);2.60-2.90(5H，m)and 1.25-2.20(6H，m).
實(shí)施例23(CDCl3)δ＝6.98-7.63(14H，m);5.60(1H，s);3.52-3.64(1H，m);3.10(1H，d，J＝6Hz);2.56-2.80(5H，m)and 1.26-2.18(6H，m).
實(shí)施例26(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶
用(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(見(jiàn)制備2)代替(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按實(shí)施例1方法B所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.70g，78%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，72.4;H，6.2;N，3.0;
C27H27F2NO3計(jì)算值C，71.8;H，6.0;N，3.1。
實(shí)施例271-〔2-(苯并二噁烷-6-基)乙基〕-(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
按實(shí)施例1方法B所述方法，使(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(見(jiàn)制備2)和6-(2-溴乙基)苯并二噁烷(見(jiàn)制備23)反應(yīng)，制得無(wú)色油狀本題目化合物，它是水合物(0.44g，51%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.0;H，6.3;N，2.8;
C28H29F2NO3·H2O計(jì)算值C，69.6;H，6.4;N，2.9。
實(shí)施例28(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶
按實(shí)施例1方法B所述方法，由(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶(見(jiàn)制備3)和3-甲氧苯乙基溴化物進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.33g，38%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，73.9;H，6.6;N，3.1;
C27H29F2NO2計(jì)算值C，74.1;H，6.6;N，3.2。
實(shí)施例29(3R)-〔(R，S)-1-(2-甲苯基)-1-苯基甲氧基〕-1-(4-甲基苯乙基)哌啶
按實(shí)施例1方法B所述方法，由(3R)-〔(R，S)-1-(2-甲基苯基)-1-苯基甲氧基〕哌啶(見(jiàn)制備4)和4-甲基苯乙基溴化物進(jìn)行制備。得到淡黃色油狀本題目化合物(0.51g，70%)，〔α〕25D+19.7°(甲醇中C11.6)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，84.1;H，8.6;N，3.5;
C28H33NO計(jì)算值C，84.2;H，8.3;N，3.5。
實(shí)施例30(3R)-〔1-(2-叔-丁苯基)-1-苯氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶;非對(duì)映體A和B
將(3R)-〔(R，S)-1-(2-叔-丁苯基)-1-苯基甲氧基〕哌啶(見(jiàn)制備5)(420mg)、4-甲氧苯乙基溴化物(288mg)、碘化鉀(108g)和碳酸氫鈉(169mg)的混合物溶于乙腈(50ml)中，回流加熱16小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脫液。合并含初始產(chǎn)品組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物，非對(duì)映體A(300mg，50%)，m.p.117℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，81.3;H，8.9;N，2.9;
C31H39NO2計(jì)算值C，81.4;H，8.6;N，3.1;
合并和蒸發(fā)適當(dāng)組分后，進(jìn)一步洗脫，得到無(wú)色固體狀本題目化合物，非對(duì)映體B(253mg，43%)，m.p.108-113℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，79.8;H，8.9;N，2.7;
C31H39NO2·0.5H2O計(jì)算值C，79.8;H，8.6;N，3.0。
實(shí)施例31(3R，S)-〔(11H)-6，11-二氫二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-(3-甲氧苯乙基)〕哌啶
按實(shí)施例1方法B所述方法，通過(guò)(3R，S)-〔(11H)-6，11-二氫二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕哌啶(見(jiàn)制備6)和3-甲氧苯乙基溴化物反應(yīng)，制得無(wú)色油狀本題目化合物(0.12g，11%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，75.4;H，6.8;N，2.8;
C28H31NO2S計(jì)算值C，75.5;H，7.0;N，3.1。
實(shí)施例32(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶
用(3R)-二苯甲氧基哌啶｛〔α〕25D-3.3°(乙醇中C1.5)｝(見(jiàn)制備7)代替(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按實(shí)施例1方法B所述進(jìn)行制備。用己烷重結(jié)晶后，得到無(wú)色油狀本題目化合物(1.25g，78%)，m.p.52-55℃，〔α〕25+22.5°(乙醇中C1.5)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.4;H，7.2;N，3.3;
CHNO計(jì)算值C，78.0;H，7.0;N，3.4。
實(shí)施例33-52按實(shí)施例1方法B所述，使(3R)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)制備7)〔α〕25D-3.0°(乙醇中C1.5)與適當(dāng)烷化劑反應(yīng)，制備下述化合物(R-型)。該烷化劑是已知化合物或制備21、23、29和31所述化合物。這些化合物是所示型式的游離堿。所示型式如下
實(shí)施例531-(4乙酰氧基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
在30分鐘內(nèi)，將乙酰氯(33ml)的二噁烷(5ml)溶液滴加到(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羥基苯乙基)哌啶(150mg)(見(jiàn)實(shí)施例35)、硫酸氫四丁銨(2.7mg)(相轉(zhuǎn)移催化劑)和粉狀氫氧化鈉(50mg)混合物的二噁烷(15ml)溶液中，該混合物在室溫?cái)嚢?天，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(5g)色譜純化，用二氯甲烷加0-5%乙醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(128mg，74%)，〔α〕25D+24.4°(甲醇中C0.775)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.3;H，7.3，N，3.5;
C28H31NO3計(jì)算值C，78.3;H，7.3，N，3.3。
實(shí)施例54(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶
將(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(534mg)(見(jiàn)制備1)、4-乙烯基吡啶(630mg)和40%N-氫氧化芐基三甲銨(“TritonB”-商品名)水溶液(5滴)混合物溶于1-丁醇(20ml)中，回流加熱70小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之間，用水洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。該剩余物經(jīng)硅石(8g)色譜法純化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡棕色膠狀標(biāo)題目化合物(310mg，42%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.3;H，7.5，N，7.8;
C25H28N2O計(jì)算值C，80.6;H，7.6;N，7.5。
實(shí)施例55(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶
用2-乙烯基吡啶代替4-乙烯基吡啶，按實(shí)施例54所述進(jìn)行制備，得到淡棕色膠狀本題目化合物(240mg，32%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.9;H，7.6;N，7.5;
C25H28N2O計(jì)算值C，80.6;H，7.6;N，7.5。
實(shí)施例56(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔2-(2-吡嗪基)乙基〕哌啶
用2-乙烯基吡嗪代替4-乙烯基吡嗪，按實(shí)施例54所述進(jìn)行制備，得到淡棕色膠狀本題目化合物(185mg，50%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值 C，77.2;H，7.5;N，11.2;
C24H27NO3計(jì)算值C，77.2;H，7.3;N，11.2。
實(shí)施例57(3R)-〔(5H)-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-基氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶
將5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯(0.49g)〔用亞硫酰氯氯化市售得到的5-羥基化合物制得〕和(3R)-羥基-1-(4-羥基苯乙基)哌啶(見(jiàn)制備15)(0.47g)｛〔α〕-3.0°(乙醇中C1.5)｝溶于二氯甲烷，該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用2M碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡澄色膠狀本題目化合物，它是半水合物(300mg，35%)，〔α〕25D+17.4°(甲醇中C 0.995)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，79.6;H，7.2;N，3.1;
C29H31NO2;0.5H2O計(jì)算值C，80.1;H，7.4;N，3.2。
實(shí)施例58(3R)-〔(5H)-10，11-二氫二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶
用5-氯-(5H)-10，11-二氫二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯(市售得到)代替5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯，按實(shí)施例57進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物，它是半水合物(491mg，58%)，〔α〕25D+23.8°(甲醇中C 0.95)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，79.7;H，7.6;N，3.2;
C29H33NO2;0.5H2O計(jì)算值C，79.8;H，7.8;N，3.2。
實(shí)施例59(3R)-〔(11H)-6，11-二氫二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-(4-甲氧苯乙基)哌啶用11-氯-(11H)-6，11-二氫二苯并〔b，e〕噻庚英(用亞硫酰氯氯化市售得到的11-羥基化合物制得)代替5-氯-(5H)-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯，按實(shí)施例57所述進(jìn)行制備。得到無(wú)色油狀本題目化合物，它是半水合物(0.80g，90%)，〔α〕25D+18.6°(甲醇中C 0.81)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，74.0;H，7.0;N，2.9;
C28H31NO2S;0.5H2O計(jì)算值C，74.0;H，7.1;N，3.1。
實(shí)施例60(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶
將(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(見(jiàn)實(shí)施例17)的乙醚(5ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(80mg)的乙醚(10ml)攪拌懸浮液中，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，通過(guò)依次加入水(0.2ml)，15%氫氧化鈉水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)驟冷，過(guò)濾。濾液經(jīng)蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(270mg，67%)，m.p.93-95°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.2;H，7.9;N，3.3;
C27H31NO2計(jì)算值C，80.8;H，7.7;N，3.5。
實(shí)施例61(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶用(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例44)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-羥羰基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例60所述進(jìn)行制備。用甲苯/60-80°石油醚重結(jié)晶后，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(358mg，89%)，m.p.94.5-95°，〔α〕25D+26.3°(甲醇中C 0.955)分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.4;H，7.8;N，3.2;
C27H31NO2計(jì)算值C，80.8;H，7.7;N，3.5。
實(shí)施例62(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔4-(1-羥乙基)苯乙基〕哌啶
將硼氫化鈉(40mg)加到1-(4-乙酰苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(250mg)(見(jiàn)實(shí)施例18)的甲醇(5ml)攪拌溶液中，該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用水兩次洗滌，硫酸鎂干燥，得到無(wú)色油狀本題目化合物(202mg，81%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.3;H，8.1;N，3.6;
C28H33NO2計(jì)算值C，81.0;H，7.9;N，3.4。
實(shí)施例63(3R)-二苯甲氧基-1-〔4-(1-羥乙基)苯乙基〕哌啶用1-(4-乙酰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)實(shí)施例42)代替1-(4-乙酰苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按實(shí)施例62所述進(jìn)行制備，得到黃色油狀本題目化合物(131mg，33%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，81.2;H，8.0;N，3.3;
C28H33NO2計(jì)算值C，81.0;H，8.0;N，3.4。
實(shí)施例641-(4-氨基甲?；?(3R)-二苯甲氧基哌啶
用0.880氨水(10ml)處理(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(見(jiàn)實(shí)施例44)的甲醇(10ml)溶液，在鋼制反應(yīng)釜中，將該混合物于80℃加熱16小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物通過(guò)硅石(5g)色譜純化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物，它是半水合物(75mg，16%)，m.p.144.5-145.5°，〔α〕25D+25.1°(甲醇中C 0.475)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，76.6;H，7.4;N，6.5;
C27H30N2O2;0.5H2O計(jì)算值C，76.6;H，7.4;N，6.6。
實(shí)施例651-(4-氨基甲?；揭一?-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
在鋼制反應(yīng)釜中，將(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶(0.43g)(見(jiàn)實(shí)施例17)和0.880氨水溶液(5ml)混合物的四氫呋喃(5ml)溶液于80℃加熱19小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(8g)色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)加1-20%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物，它是半水合物(150mg，37%)，m.p.165-166°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，76.7;H，7.1;N，6.6;
C27H30N2O2;0.5H2O計(jì)算值C，76.6;H，7.4;N，6.6。
實(shí)施例66(3R)-二苯甲氧基-1-〔4-(N-甲氨基甲?；?苯乙基〕哌啶
用33%乙醇甲胺溶液代替0.880氨水溶液，按實(shí)施例64所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(327mg，97%)，〔α〕25D+24.9°(甲醇中C 1.005)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.5;H，7.4;N，6.4;
C28H32N2O2計(jì)算值C，78.5;H，7.5;N，6.5。
實(shí)施例671-(3-氨基甲?；揭一?-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例87)代替(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例64所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(27mg，23%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.4;H，7.3;N，6.5;
C27H30N2O2計(jì)算值C，78.2;H，7.3;N，6.8。
實(shí)施例681-(3-氨基甲?；揭一?-(3R)-二苯甲氧基哌啶
用(3R)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例88)代替(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氧羰基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例64所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.12g，24%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，74.4;H，7.2;N，5.6;
C27H30N2O2·H2O計(jì)算值C，75.0;N，7.4;N，6.5。
實(shí)施例69(3R，S)-二苯甲氧基-1-〔3-(N-甲氨基甲?；?苯乙基〕哌啶
按實(shí)施例64所述方法，由(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例87)和33%甲胺的乙醇溶液進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(64mg，38%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.0;H，7.7;N，6.4;
C28H32N2O2計(jì)算值C，78.5;H，7.5;N，6.5。
實(shí)施例701-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯基甲氧基哌啶
將(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-硝基苯乙基)-哌啶(4.1g)(見(jiàn)實(shí)施例12)和氯化亞錫二水合物(10.8g)混合物的乙醇(50ml)溶液回流加熱1小時(shí)，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分層。有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(25g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫液。合并相當(dāng)相分，蒸發(fā)，得到油狀本題目化合物(3.26g)，93%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.8;H，7.8，N，7.2;
C26H30N2O計(jì)算值C，80.8;H，7.8;N，7.2。
實(shí)施例71-74按實(shí)施例70所述方法，用氯化亞錫二水合物還原適當(dāng)?shù)南趸〈?R，S-型)(分別見(jiàn)實(shí)施例13、19、11和24)，制備下述化合物(R，S-型)。
實(shí)施例72的特征在于H-n.m.r.(CDCl)δ＝7.20-7.50(10H，m);6.48-6.66(3H，m);5.59(1H，S);3.55-3.70(3H，m);3.12(2H，d，J＝6Hz)2.51-2.87(5H，m)和1.24-2.15(6H，m)。
在實(shí)施例71中，將用氯化氫飽和的醚溶液加到粗制游離堿的醚溶液中，該混合物在室溫下保持16小時(shí)，從沉淀油筆去上清液，干燥該油，得到無(wú)色泡沫狀鹽酸鹽。
實(shí)施例75(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-甲亞磺酰氨基苯乙基)哌啶
將甲磺酰氯(0.165g)滴入1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(見(jiàn)實(shí)施例71)的吡啶(5ml)攪拌溶液中，該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物分布在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(8g)色譜純化，用二氯甲烷加D-1%甲醇作洗脫液，合并適宜組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.32g，53%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，69.7;H，6.9;N，6.0;
C27H32N2O3S計(jì)算值C，69.8;H，6.9;N，6.0;
實(shí)施例76(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲磺酰氨基苯乙基)哌啶
用1-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)實(shí)施例70)代替1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按實(shí)施例75所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.21g，35%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，69.9;H，7.1;N，6.2;
C27H32N2O3S計(jì)算值C，69.8;H，6.9;N，6.0;
實(shí)施例77(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-乙磺酰氨基苯乙基)哌啶
用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，按實(shí)施例75所述進(jìn)行制備，得到淡黃色油狀本題目化合物(0.40g，67%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.0;H，7.4;N，5.8;
C28H34N2O3S計(jì)算值C，70.3;H，7.2;N，5.8;
實(shí)施例781-(4-乙酰氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
將1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(見(jiàn)實(shí)施例71)、碳酸氫鈉(1.0g)、乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)混合，加入乙酐(154mg)，得到的混合物經(jīng)用力振蕩20秒后，在室溫下靜置10分鐘，分層，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(8g)色譜純化，用二氯甲烷0-5%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.33g，60%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，78.8;H，7.7;N，6.8;
C28H32N2O2計(jì)算值C，78.5;H，7.5;N，6.5;
實(shí)施例791-(3-乙酰氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
用1-(3-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)實(shí)施例70)代替1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶，按實(shí)施例78所述進(jìn)行制備，得到淡黃色油狀本題目化合物，其特征帶有0.25摩爾當(dāng)量水(0.35g，63%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，77.8;H，7.6;N，6.6;
C28H32N2O2，0.25H2O計(jì)算值C，77.6;H，7.6;N，6.5;
實(shí)施例801-(4-乙酰氨基甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
將乙酐(115mg)和1-(4-氨基-甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(407mg)(見(jiàn)實(shí)施例89)混合物溶于二氯甲烷(35ml)，在室溫下攪拌18小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到黃色油狀化合物本題目化合物，它是半水合物(349mg，76%)，〔α〕+20.6°(甲醇中C0.925)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，76.8;H，8.0;N，5.9;
C29H34N2O2;0.5H2O計(jì)算值C，77.1;H，7.8;N，6.2;
實(shí)施例81(3R，S)-二苯甲氧基-1-(4-氨磺酰氨基苯乙基)哌啶
將1-(4-氨基苯乙基)-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.45g)(見(jiàn)實(shí)施例71)和硫酰胺(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液回流加熱1小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(13g)色譜純化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色玻璃狀本題目化合物(0.24g，44%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，66.7;H，6.8;N，8.8;
C26H31N3O3S計(jì)算值C，67.1;H，6.7;N，9.0;
實(shí)施例82(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-乙氧苯乙基)哌啶
將氫化鈉(64mg;50%油懸浮液)加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-羥苯乙基)哌啶(0.46g)(見(jiàn)實(shí)施例15)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘，用碘乙烷(0.19g)處理，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，該混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(9g)色譜純化，用二氯甲烷加0-1%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(0.38g，77%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.9;H，8.1;N，3.3;
C28H33NO2計(jì)算值C，80.9;H，8.0;N，3.4;
實(shí)施例83(3R)-二苯甲氧基-1-[4-(N-甲氨基甲酰氧基)苯乙基]哌啶
將異氰酸甲酯(1.0ml)加到(3R)-二苯甲氧基-(4-羥苯乙基)哌啶(0.50g)(見(jiàn)實(shí)施例35)的二氯甲烷(25ml)溶液中，該溶液在室溫下攪拌65小時(shí)，然后蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(4g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物，它是半水合物(401mg)，70%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，74.0;H，7.7;N，6.5;
C28H32N2O3;0.5H2O 計(jì)算值C，74.1;H，7.3;N，6.2;
實(shí)施例841-[2-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶
將1-[2-(5-羧基-2-噻吩基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(126mg)(見(jiàn)制備17)和1，1′-羰基二咪唑(“CDI”)(49mg)混合物溶于四氫呋喃(20ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用飽和氨的四氫呋喃溶液(10ml)處理。該混合物在室溫下攪拌22小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(7g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色膠狀本題目化合物(50mg，40%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，71.6;H，6.7;N，7.0;
C25H28N2O2S計(jì)算值C，71.4;H，6.7;N，6.7;
實(shí)施例85(3R)-二苯甲氧基-1-(4-甲氨基甲基苯乙基)哌啶
將亞硫酰氯(0.2ml)和(3R)-二苯甲氧基-1-(4-羥甲基苯乙基)哌啶(300mg)(見(jiàn)實(shí)施例61)的二氯甲烷(25ml)溶液回流加熱2小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物用正-己烷共沸3次，用33%甲胺的乙醇(25ml)溶液處理，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物分布在二氯甲烷和10%碳酸鈉水溶液之中，有機(jī)層用10%碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脫液。合并當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到黃色油狀本題目化合物(55mg，18%)，〔α〕+20.0°(甲醇中C0.52)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.8;H，8.3;N，7.0;
C28H34N2O 計(jì)算值C，81.1;H，8.3;N，6.8;
實(shí)施例86(3R)-二苯甲氧基-1-(2-羥基丙-2-基苯乙基)哌啶
在5分鐘內(nèi)，將1.4M甲基鋰的己烷(0.90ml)溶液滴加到1-(4-乙酰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(0.50g)(見(jiàn)實(shí)施例42)溶于醚(5ml)的水冷卻攪拌溶液中，該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用水驟冷，用水稀釋，分層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，用正-己烷重結(jié)晶后，得到無(wú)色固體狀本題目化合物，它是半水合物(21mg，4%)，m.p.83-85°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，79.6;H，8.3;N，3.3;
C29H35NO2;0.5H2O計(jì)算值C，79.4;H，8.3;N，3.2;
實(shí)施例87(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶
將一氧化碳吹過(guò)(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-碘苯乙基)哌啶(1.00g)(見(jiàn)實(shí)施例23)的甲醇(35ml)攪拌溶液，然后加入碳酸鉀(0.70g)和雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(30mg)。該混合物隨著連續(xù)通過(guò)一氧化碳，于室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物分布在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之中，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(15g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(0.31g)，36%)，其特征在于′H-n.m.r.;(CDCl);δ＝7.91(2H，S);
7.20-7.46(12H，m);5.59(1H，s);3.97(3H，s);3.52-3.63(1H，m);3.14(1H，dd，J＝6and2Hz);2.54-2.90(5H，m)and1.28-2.20(6H，m).
實(shí)施例88(3R)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧羰基苯乙基)哌啶
用(3R)-二苯甲氧基-1，3-碘苯乙基哌啶(見(jiàn)實(shí)施例52)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-碘苯乙基)哌啶，按實(shí)施例87所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.52g，60%)，其特征在于1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.91(2H，s);7.20-7.55(12H，m);5.60(1H，s);3.97(3H，s);3.52-3.64(1H，m);3.13(1H，dd，J＝7 and 2Hz);and 1.25-2.90(11H，m)ppm.
實(shí)施例891-(4-氨甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶
在10%鈀-炭(0.40g)存在下，于氫氣壓45p.s.i.(310.3kpa)中，將1-(4-氰苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(3.18g)(見(jiàn)實(shí)施例43)和濃鹽酸(3.0ml)的乙醇(155ml)溶液攪拌44小時(shí)，過(guò)濾和蒸發(fā)。剩余物分布在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(50g)色譜純化，用二氯甲烷加0-15%甲醇作洗脫液。合并當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(2.14g，60%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，79.5;H，8.1;N，6.5;
C27H32N2O 計(jì)算值C，79.2;H，8.1;N，6.8;
實(shí)施例90(3R)-二苯甲氧基-1-[4-(3-甲脲基甲基)苯乙基]哌啶
將異氰甲酯加到1-(4-氨甲基苯乙基)-(3R)-二苯甲氧基哌啶(400mg)(見(jiàn)實(shí)施例89)的二氯甲烷(30ml)溶液中，該混合物在室溫下攪拌19小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物硅石(10g)色譜純化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(320mg，70%)，〔α〕+21.1°(甲醇中C0.835)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，75.8;H，7.8;N，9.4;
C29H35N3O2計(jì)算值C，76.1;H，7.7;N，9.2;
實(shí)施例91(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶鎓富馬酸鹽將富馬酸(0.87g)的熱乙醇(15ml)溶液加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(3.11g)(見(jiàn)實(shí)施例1)的溶液中，該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，收集得到的固體，用醚洗滌，干燥，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(3.12g，78%)，m.p.171-173°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.4;H，6.4;N，2.6;
C27H29NO3C4H4O4計(jì)算值C，70.1;H，6.2;N，2.6;
實(shí)施例92(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶鎓富馬酸鹽。
用(3R)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例32)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例91所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(0.53g，75%)，m.p.167-169°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.0;H，6.3;N，2.5;
C27H29NO3.C4H4O4計(jì)算值C，70.1;H，6.2;N，2.6;
實(shí)施例93(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶鎓富馬酸鹽用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3-甲氧苯乙基)哌啶(見(jiàn)實(shí)施例8)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例91所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(1.80g，50%)，m.p.148-150°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，71.6;H，6.7;N，2.7;
C27H31NO2.C4H4O4計(jì)算值C，71.9;H，6.8;N，2.7;
實(shí)施例941-[2-(苯并二噁烷-6-基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶鎓富馬酸鹽用1-[2-(苯并二噁烷-6-基)乙基]-(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)實(shí)施例2)代替(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)哌啶，按實(shí)施例91所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(2.53g，60%)，m.p.213-214°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.3;H，6.5;N，2.6;
C28H31NO3.C4H4O4計(jì)算值C，70.4;H，6.5;N，2.6;
實(shí)施例95(3R，S)-二苯甲氧基-1-(2-羥苯乙基)哌啶
將氫化鈉(0.16g，60%分散于油中)加到丁烷硫醇(0.31g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用(3R，S)-二苯甲氧基-1-(2-甲氧苯乙基)哌啶(0.50g)(見(jiàn)實(shí)施例25)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液處理，回流加熱3.5小時(shí)，然后，該混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(5g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脫流。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(0.21g)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.4;H，7.6;N，3.3;
C26H29NO2計(jì)算值C，80.6;H，7.5;N，3.6;
下述各制備說(shuō)明用于上述實(shí)施例的新穎原料的制備方法。所有溫度以℃表示。
制備1(3R，S)-二苯甲氧基哌啶方法A
將(3R，S)-羥基哌啶(50.5g)，二苯基甲醇(92.0g)和對(duì)-甲苯磺酸-水合物(“PTSA”)(114.0g)的甲苯(600ml)溶液回流加熱4小時(shí)，用迪安斯達(dá)克裝置除去形成的水。該混合物分布在2M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之中，有機(jī)層用水洗滌，蒸發(fā)。剩余物分布在醚和10%檸檬酸水溶液之中，酸性層用醚洗滌，用過(guò)量固體碳酸鈉堿化，提入醚中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(89.2g67%)，其特征在于′H-n.m.r光譜;(CDCl3)δ＝7.22-7.45(10H，m);5.59(1H，s);3.38-3.48(1H，m);3.07(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.40-2.88(3H，m)and 1.30-2.05(5H，m).
方法B
將三氟乙酸(“TFA”)(20ml)謹(jǐn)慎地加到(3R，S)-羥基哌啶(5.05g)的二氯甲烷(20ml)攪拌溶液中，分批用二苯基甲醇(9.20g)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物溶于二噁烷(50ml)，用2M氫氧化鈉水溶液(50ml)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，分布在醚和水之中。有機(jī)層用水洗滌，提入2M鹽酸中，用醚洗滌，用過(guò)量固體碳酸鈉堿化，提入醚中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀本題目化合物(5.30g，40%)，它的光譜數(shù)據(jù)與由方法A得到的產(chǎn)品數(shù)據(jù)等同。
制備2(3R，S)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
用二(4-氟苯基)甲醇(市售得到)代替二苯基甲醇，按制備1方法A所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(4.01g，66%)，其特征在于H-n.m.r.光譜;(CDCl3)δ＝7.31(4H，dt，J＝8 and 10Hz);7.02(4H，t，J＝8Hz);5.50(1H，s);3.34-3.42(1H，m);3.08(1H，dd，J＝6 and 2Hz);2.60-2.89(3H，m)and 1.32-2.00(5H，m).
制備3(3R)-二(4-氟苯基)甲氧基哌啶
在迪安-斯達(dá)克裝置中，將二(4-氟苯基)甲醇(2.20g)、(3R)-羥基哌啶鎓(IS)-樟腦-10-磺酸鹽(見(jiàn)制備7)(3.30g)和苯磺酸(1.58g)的甲苯(60ml)混合物回流加熱3小時(shí)，用10%礎(chǔ)酸鈉水溶液洗滌，蒸發(fā)。剩余物溶于醚，用10%檸檬酸水溶液提取，酸性提取液用醚洗滌，用固體碳酸鈉堿化，用醚提取。有機(jī)提取液用水洗滌，MgSO干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(2.40g，79%)。分析%實(shí)驗(yàn)值C，71.7;H，6.3;N，4.7;
C18H19F2NO計(jì)算值 C，71.3;H，6.3;N，4.6;
制備4(3R)-[(R，S)-1-(2-甲苯基)-1-苯甲氧基]哌啶
用1-(2-甲苯基)-1-苯甲醇和對(duì)-甲苯磺酸代替二(4-氟苯基)甲醇和苯磺酸，按制備3所述進(jìn)行制備，得到黃色油將本題目化合物(5.76g，51%)，它直接用于實(shí)施例29，無(wú)需進(jìn)一步純化。
制備5(3R)-[R，S)-1-(2-叔-丁苯基)-1-苯甲氧基]哌啶
用1-(2-叔-丁苯基)-1-苯甲醇(見(jiàn)J.Med、Chem.，2，57(1960)和對(duì)-甲苯磺酸代替二(4-氟苯基)甲醇和苯磺酸，按制備3進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(847mg，72%)，它直接用于實(shí)施例30，無(wú)需進(jìn)一步純化。
制備6(3R，S)-[(11H)-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚英-11-基氧基]哌啶
用(11H)-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(市售得到)代替二苯基甲醇，按制備1方法A進(jìn)行制備，得到談橙色油狀本題目化合物(1.00g，12%)，它直接用于實(shí)施例31，無(wú)需進(jìn)一步純化或檢定。
制備7(3R)-二苯甲氧基哌啶用(3R)-羥基哌啶鎓(IS)-樟腦-10-磺酸鹽[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在[J.Chem，Soc，PerkinⅡ，(1981)，697]中介紹的方法制得，[α]+23.1°(50%乙醇水溶液中c1.5)]代替(3R，S)-羥基哌啶，按制備1方法A所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(2.7g，50%)，[α]-3.3°(乙醇中C1.5)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，80.2;H，7.9;N，5.1;
C18H21NO計(jì)算值 C，80.9;H，7.9;N，5.2;
制備8(3R，S)-二苯甲氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯乙酰基)哌啶
將(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(0.80g)(見(jiàn)制備1)，3，4-亞甲二氧基苯乙酸(0.54g)、1-羥基苯并三唑(0.51g)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.20g)混合物溶于二氯甲烷(50ml)，把1-甲基嗎啉(1.50g)加入其中，該溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，依次用2M鹽酸、水、10%碳酸鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥、蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(1.19g，92%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜(CDCl3)＝7.2-7.5(10H，m);6.60-6.83(3H，m);5.98(2H，s);5.38(s)and 5.64(s)(1H);3.20-3.95(7H，m)and 1.25-2.00(4H，m).
制備9-14通過(guò)適當(dāng)?shù)姆家宜崤c(3R，S)-二苯甲氧基哌啶(見(jiàn)制備1)結(jié)合，按制備8所述方法制備下述化合物(R，S-型)。芳乙酸一般是已知化合物。用于制備14的原料在制備18中介紹。
由制備12和13得到的產(chǎn)品，其特征在于它們的′H-n.m.r.光譜;制備12(CDCl)δ＝7.2-7.6(14H，m);5.42(s)and 5.63(s)(1H);3.30-3.92(7H，m)and 1.25-2.00(4H，m)制備 13(CDCl3)δ＝7.22-7.50(10H，m);6.61-6.88(3H，m);5.36(s)and 5.64(s)(1H);4.25(4H，s);3.16-4.02(7H，m)and 1.23-2.00(4H，m).
制備15(3R)-羥基-1-(4-羥基苯乙基)哌啶將(3R)-羥基哌啶鎓樟腦-10-磺酸鹽(8.30g)[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在J.Chem.Soc.PerkinⅡ，(1981)，697中介紹的方法制得][α]+23.1°(在50%乙醇水溶液中C1.5)、4-甲氧基苯乙基溴化物(5.4g)、碳酸鈉(5.30g)和碘化鈉(250mg)的混合物溶于乙腈(125ml)，回流加熱84小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物分布在二氯甲烷和水之中，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(60g)色譜純化，用二氯甲烷加0-3%甲醇作洗脫液。合并當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀本題目化合物(3.80g，65%)，[α]+1.6°(甲醇中C1.0)，其特征在于′H-n.m.r.光譜(CDCl)δ＝7.15(2H，d，J＝8Hz);6.83(2H，d，J＝8Hz);3.80-3.88(1H，m);3.79(3H，s);2.32-2.80(9H，m)and1.48-1.92(4H，m).
制備16(3R，S)-羥基-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶按制備15所述方法，用(3R，S)-羥基哌啶和3-甲氧基苯苯乙基溴化物進(jìn)行制備，得到淡黃色油狀本題目化合物(16.3g，72%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜(CDCl)δ＝7.21(1H，dd，J＝8and7Hz);6.72-6.83(3H，m);3.78-3.88(1H，m);3.81(3H，s);2.30-2.84(9H，m)and1.47-1.90(4H，m).
制備171-[2-(5-羧基-2-噻吩基)乙基]-(3r，s)-二苯甲氧基哌啶
在-20°下，10分鐘內(nèi)，將2.6M正-丁基鋰的己烷(1.28ml)溶液滴加到(3R，S)-二苯甲氧基-1-[2-噻吩基)乙基]哌啶(378mg)(見(jiàn)實(shí)施例21)的醚(25ml)溶液中，該混合物在-20°攪拌1小時(shí)，倒在固體二氧化碳和醚混合物上，用水稀釋，分層，水層用冰乙酸酸化至pH7，提入乙酸乙酯。該乙酸乙酯提取液用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(7g)色譜純化，用二氯甲烷加0-20%甲醇作洗脫液。合并相當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色膠狀本題目化合物(70mg，17%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，70.9;H，6.3;N，3.3;
C25H27NO3S計(jì)算值 C，71.2;H，6.5;N，3.3;
制備18(苯并二氧雜庚烷-7-基)乙酸
將3，4-二羥基苯乙酸(5.0g)、1，3-二溴丙烷(72.g)和氫氧化鉀(7.3g)混合物溶于水(25ml)中，回流加熱17小時(shí)，用2M鹽水酸化至pH1，經(jīng)幾次提取，提入二氯甲烷。合并有機(jī)提取流，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(75g)色譜純化，用二氯甲烷加0-2%乙酸作洗脫液。合并相當(dāng)組分，蒸發(fā)，剩余物吸收在二氯甲烷中，提入5%碳酸鈉水溶液中。堿性提取液用二氯甲烷洗滌，用5M鹽酸酸化至pH1，提入二氯甲烷。有機(jī)提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(1.4g，23%)m.p.99-101°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，63.4;H，5.9;N，0.0;
C11H12O4計(jì)算值 C，63.4;H，5.8;N，0.0;
制備193，4-亞甲二氧基苯乙醇
在30分鐘內(nèi)，將3，4-亞甲二氧基苯乙酸(18.0g)分批加到氫化鋁鋰(4.0g)的醚(400ml)冰冷卻攪拌懸浮液中，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，通過(guò)謹(jǐn)慎地加入飽和氯化銨水溶液驟冷，過(guò)濾。濾液用10%碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(15.01g，90%)其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.69-6.83(3H，m);5.98(2H，s);3.82(2H，dt，J＝7 and 6Hz);2.81(2H，t，J＝7Hz)and 1.44(1H，t，J＝6Hz，可用D2O交換)。
制備203，4-亞甲二氧基苯乙基溴化物
在30分鐘內(nèi)，將三溴化磷(8.1g)的四氯化碳(50ml)溶液分批加到3，4-亞甲二氧基苯乙醇(15.0g)(見(jiàn)制備19)的四氯化碳(200ml)攪拌溶液中，該混合物回流加熱3小時(shí)，依次用水(二次)、5M氫氧化鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(100g)色譜純化，用四氯化碳作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(8.3g，40%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，s);6.71(1H，d，J＝8Hz);6.00(2H，s);3.56(2H，t，J＝7Hz)and 3.13(2H，t，J＝7Hz).
制備213-羥基-4-甲氧基苯乙基氯化物
將3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(2.25g)和亞硫酰氯(5ml)的混合物溶于二氯甲烷(120ml)，回流加熱16小時(shí)，蒸發(fā)。剩余物與己烷共沸兩次，經(jīng)硅石(30g)色譜純化，用二氯甲烷加0-6%甲醇作洗脫液。合并相當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(0.82g，33%)，m.p.53-54°，其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.86(1H，d，J＝8Hz);6.82(1H，d，J＝2Hz);6.73(1H，dd，J＝8 and 2Hz);5.61(1H，s，exchangeable with D2O);3.92(3H，s);3.70(2H，t，J＝7Hz)and 3.01(2H，t，J＝7Hz).
制備226-(2-羥乙基)苯并二噁烷
用(苯并二噁烷6-基)乙酸代替3，4-亞甲二氧基苯乙酸，按制備19所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(19.8g，92%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.84(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.73(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)and 3.08(2H，t，J＝7Hz).
制備236-(2-溴乙基)苯并二噁烷
用6-(2-羥乙基)苯并二噁烷(見(jiàn)制備22)代替3，4-亞甲二氧基苯乙醇，按制備20所述進(jìn)行制備，得到淡黃色油狀本題目化合物(21.4g，80%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝6.83(1H，d，J＝8Hz);6.77(1H，d，J＝2Hz);6.72(1H，dd，J＝8 and 2Hz);4.28(4H，s);3.59(2H，t，J＝7Hz)and 3.10(2H，t，J＝7Hz).
制備244-羥基-3-硝基苯乙基氯化物
將濃硝酸(1.8ml)的乙酸(4ml)溶液加到4-羥基苯乙基氯化物(4.5g)的乙酸(25ml)攪拌溶液中，保持溫度在15°以下。然后，該混合物在10°攪拌3.5小時(shí)，倒入水中，提入乙酸乙酯。有機(jī)提取液用5%碳酸鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅石(50g)色譜純化，用己烷加0-10%乙酸乙酯作洗脫液。合并適當(dāng)組分，蒸發(fā)，得到無(wú)色固體狀本題目化合物(3.2g，55%)，m.p53-55°。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，48.0;H，3.7;N，6.9;
C8H8ClNO3計(jì)算值C，47.6;H，4.0;N，6.9;
制備254-甲氧基-3-硝基苯乙基氯化物
用4-甲氧基苯乙基氯化物代替4-羥基苯乙基氯化物，按制備24所述進(jìn)行制備，得到淡黃色油狀本題目化合物(1.9g，18%)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，50.4;H，4.6;N.6.5;
C9H10ClNO3計(jì)算值 C，50.1;H，4.7;N，6.5;
制備263-碘苯乙醇
用3-碘苯乙酸(市售得到)代替3，4-亞甲二氧基苯乙酸，按制備19所述進(jìn)行制備，得到無(wú)色油狀本題目化合物(2.2g，58%)，其特征在于′H-n.mr光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.58-7.70(2H，m);7.23(1H，d，J＝8Hz);7.04(1H，d，J＝8Hz);3.91(2H，t，J＝7Hz);2.84(2H，t，J＝7Hz)and 1.43(1H，broad s，exchangeable with D2O).
制備273-碘苯乙基溴化物
將3-苯乙醇(見(jiàn)制備26)(1.2g)和48%氫溴酸水溶液(20ml)的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，倒入水中，提入二氯甲烷。有機(jī)提取液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，得到淡棕色油狀本題目化合物(1.1g，73%)，其特征在于′H-n.m.r.光譜。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.60-7.70(2H，m);7.22(1H，d，J＝8Hz);7.07(1H，t，J＝8Hz);3.58(2H，t，J＝7Hz)and 3.16(2H，t，J＝7Hz).
制備28N-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]甲磺酰胺
在0℃下，把甲磺酰氯(50.4g)滴加到4-氨基苯乙醇(27.44g)的無(wú)水吡啶(300ml)攪拌溶液中，該溶液在0℃攪拌30分鐘，然后，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，倒入水中，濾去固體，用水洗滌，干燥，經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，得到本題目化合物(39.0g，66%)，m.p.136-137℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，40.6;H，5.2;N，4.9;
C10H15NO5S2計(jì)算值 C，40.9;H，5.1;N.4.8;
制備295-(2-溴乙基)1，2-二氫化茚。
將三溴化磷(3.5ml)滴加到5-(2-羥乙基)1，2-二氫化茚(按FR-2，139，628所述制得)(14.0g)的四氯化碳(100ml)冰冷卻溶液中，該混合物回流加熱2小時(shí)，用冰水驟冷，分布在二氯甲烷和10%碳酸鈉水溶液之中，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷作洗脫液。合并相當(dāng)組分，減壓蒸發(fā)，得到淡黃色油狀本題目化合物(10.5g，54%)。
1H-n.m.r.(300MHz.CDCl3)δ＝7.20(dd，1H，J＝8 and 1.5Hz);7.10(d，1H，J＝1.5Hz);6.99(d，1H，J＝8Hz);3.58(t，2H，J＝7Hz);3.17(t，2H，J＝7Hz);2.80-3.02(m，4H);and 2.02-2.18(m，2H)ppm.
制備305-(2-羥乙基)-2，3-二氫苯并呋喃
在0℃下，于10分鐘內(nèi)，將(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸(4.9g-見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)132130號(hào))的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(1.5g)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)攪拌懸浮液中。該混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。謹(jǐn)慎地滴入水(1.5ml)接著加入10%氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，最后加入水(4.5ml)。過(guò)濾該混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌無(wú)機(jī)鹽，合并濾液和洗液，真空濃縮，得到油狀本題目化合物(3.3g)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00(d，1H);6.75(m，1H);4.65-4.55(m，2H);3.90-3.75(m，2H);3.30-3.15(m，2H);2.90-2.80(m，2H);1.85-1.75(broad s，1H)ppm.
制備315-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃
將三溴化磷(0.37g)加到5-(2-羥乙基)-2，3-二氫苯并呋喃(0.612g-見(jiàn)制備30)的四氯化碳(3ml)溶液中，該混合物回流加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，將該混合物分布在10%碳酸鈉水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之中，分層，水層用二氯甲烷(20×10ml)提取。合并的二氯甲烷提取液用MgSO干燥，真空濃縮，靜置結(jié)晶，得到油狀本題目化合物(0.584g)，m.p.60-62℃。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝7.10(s，1H);7.00-6.95(d，1H);6.80-6.70(d，1H);4.65-4.55(t，2H);3.60-3.50(t，2H);3.25-3.15(t，2H);3.15-3.10(t，2H)ppm.
權(quán)利要求
1.一種制備(3R，S)-或(3R)-型式(I)化合物或它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}的方法，式I如下
式中R1為下述基團(tuán)
式中每個(gè)Y可以相同或不同，它選自取代基氫、鹵素和C1-4烷基；X是-(CH2)2-，-CH=CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，-S-或-O-；R是下述基團(tuán)
式中R2和R3各自分別為氫，C1-4烷基，羥基-(C1-4烷基)，羥基，C1-4烷氧基，囟素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C1-4烷基)，-OCO(C1-4烷基)-CO2-(C1-4烷基)，-(CH2)nCONR6R7，-(CH2)nOCONR6R7，-(CH2)nNR8R9或-NHSO2NH2，其中，R6和R7各自分別為H或C1-4烷基，n是0.1或2，R8和R9各自分別為H或C1-4烷基，或者R8是氫，R9是-SO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)或-CONH(C1-4烷基)；或R2和R3連在一起與相鄰碳原子連接時(shí)，表示下述基團(tuán)-O(CH2)mO-、-O(CH2)2或-(CH2)3-，其中m是1、2或3；R4是H，C1-4烷基或-CONH2；R5是H，C1-4烷基或C1-4烷氧基，其特征在于該方法包括分別表示(3R，S)-或(3R)-型式Ⅱ化合物與式(Ⅲ)QCH2CH2R化合物反應(yīng)，接著進(jìn)行下述任意一個(gè)或多個(gè)步驟，所述式Ⅱ如下
式中R1的定義同式(I)，式(Ⅲ)中R的定義同式(I)，Q是離去基團(tuán)，所述步驟如下(a)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示-CO2(C1-4烷基時(shí))，所述酯基團(tuán)還原為-CH2OH；(b)當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示羥基時(shí)，所述羥基可通過(guò)使用C1-4鏈烷酰氯或鏈烷酰溴或C1-4鏈烷酐的?；饔茫D(zhuǎn)化為-OCO(C1-4烷基)；(c)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示-CO(C1-3烷基)時(shí)，所述鏈烷酰基可還原為-CH(OH)(C1-3烷基)；(d)，當(dāng)R2和R3中至少有一個(gè)表示-CO2(C1-4烷基)時(shí)，所述酯基團(tuán)與氨或適當(dāng)?shù)陌稲6R7NH反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-CONR6R7，或中R6和R7的定義同式(Ⅰ)；(e)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示硝基時(shí)，所述硝基可還原為-NH2；(f)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示氨基時(shí)，所述氨基可通過(guò)與C1-4鏈烷碘酰氯或鏈烷磺酰溴或C1-4鏈烷磺酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-NHSO2(C1-4烷基)；(g)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2時(shí)，所述基團(tuán)可通過(guò)與C1-4鏈烷酰氯或鏈烷酰溴或C1-4鏈烷酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)；(h)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示氨基時(shí)，所述氨基通過(guò)與硫酰胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-NHSO2NH2；(i)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示羥基時(shí)，所述羥基可通過(guò)先與強(qiáng)堿反應(yīng)，再與C1-4烷基碘反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為C1-4烷氧基；(j)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示式中n是0、1或2的-(CH2)nOH時(shí)，所述基團(tuán)要通過(guò)與C1-4異氰酸烷酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-(CH2)nOCONH(C1-4烷基)；(k)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示-CH2OH時(shí)，所述羥甲基可先與亞硫酰氯反應(yīng)，再與氨或適當(dāng)?shù)陌稲8R9NH中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式中R8和R9各自分別為H或C1-4烷基的-CH2NR8R9；(l)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示-COCH3時(shí)，所述乙酰基可通過(guò)與甲基鋰或甲基鎂溴或甲基鎂氯或甲基鎂碘反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-C(OH)(CH3)2；(m)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示碘代時(shí)，所述碘代取代基可通過(guò)與一氧化碳、堿、C1-4鏈烷醇和鈀(Ⅱ)催化劑混合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-CO2(C1-4烷基)；(n)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示氰基時(shí)，所述氰基還原為-CH2NH2；(o)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示式中n是0、1或2的-(CH2)nNH2時(shí)，所述基團(tuán)可通過(guò)與C1-4異氰酸烷酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為-(CH2)nNHCONH(C1-4烷基)；(p)，當(dāng)R2和R3中至少一個(gè)表示C1-4烷氧基時(shí)，所述烷氧基可在強(qiáng)堿存在下，通過(guò)用C1-4鏈烷硫醇處理，轉(zhuǎn)化為羥基；(q)，式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中Q是Cl、Br、I或甲磺酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該方法在酸受體存在下實(shí)施。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3之任一項(xiàng)所述方法，其中Q是Cl或Br，該方法在碘化鈉或碘化鉀存在下實(shí)施。
5.一種制備如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)(3R，S)-或(3R)-型化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其特征在于該方法包括用無(wú)機(jī)還原劑分別還原(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅳ)化合物，式(Ⅳ)如下
式中R和R1如權(quán)利要求1定義，接著根據(jù)需要按權(quán)利要求1所述(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(o)、(p)或(q)中的一個(gè)或多個(gè)步驟進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其中用氫化鋁鋰作為還原劑實(shí)施該方法。
7.一種制備如權(quán)利要求1定義的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受鹽的方法，其特征在于該方法包括式(Ⅵ)分別為(3R，S)-型或(3R)-型化合物與式R'Q化合物反應(yīng)，式(Ⅵ)如下
其中R的定義同權(quán)利要求1，Q是離去基團(tuán)，接著，根據(jù)需要按權(quán)利要求1所述(a)、(c)、(d)、(e)、(l)、(m)、(n)、(p)或(q)中任意一個(gè)或多個(gè)步驟進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中Q是Cl或Br。
9.一種制備如權(quán)利要求1定義的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其中R是下述基團(tuán)
式中R5的定義同權(quán)利要求1，其特征在于該方法包括任意在酸性或堿性催化劑存在下，式(Ⅱ)分別為(3R，S)-型或(3R)-型的化合物與式RCH＝CH2化合物反應(yīng)，式(Ⅱ)如下
式中R5的定義同權(quán)利要求1，式RCH＝CH2中R的定義同本權(quán)利要求，接著，式(Ⅰ)化合物任意轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述方法，其中用N-芐基三甲基銨氫氧化物(“TritonB”)作為催化劑實(shí)施。
11.一種制備如權(quán)利要求1定義的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，其中R是
其特征在于，該方法包括下述步驟(ⅰ)使權(quán)利要求1定義的式中R是
的(3R，S)-型或(3R)-型的式(Ⅰ)化合物分別先與強(qiáng)堿反應(yīng)，再與二氧化碳反應(yīng)，分別提供式中R是
的(3R，S)-型或(3R)-型式(Ⅰ)化合物;(ⅱ)形成如由此產(chǎn)生的羧基化合物的活性酯或咪唑酰胺衍生物，接著用氨處理;在所述方法之后把式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其中用正-丁基鋰作步驟(ⅰ)中的強(qiáng)堿，用1，1′-羰基二咪唑在步驟(ⅱ)中形成咪唑酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述方法，其中R是下述基團(tuán)
式中R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述方法，其中R1是如下基團(tuán)
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)及13或14所述方法，其中R是下述基團(tuán)
式中R2和R3各自分別為H，C1-2烷基，羥基-(C1-3烷基)，羥基，C1-2烷氧基，鹵素，氨磺酰，-CO(C1-2烷基)，-OCO(C1-2烷基)，-CONH2，-CONH(C1-2烷基)，-OCONH(C1-2烷基)，-NH2，-CH2NH2，-CH2NH(C1-2烷基)，-NHSO2(C1-2烷基)，-NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCO(C1-2烷基)，-CH2NHCONH(C1-2烷基)或-NHSO2NH2;或R2和R3連接在一起表示-O(CH2)mO-，其中m是1、2或3，-O(CH2)2-，或-(CH2)3-;
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述方法，其中R1是
17.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)，或13至16的任一項(xiàng)所述方法，其中R是
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所述方法，其中得到下式所示(3R)-構(gòu)型式(Ⅰ)化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求1、5、7、9和11中任一權(quán)項(xiàng)所述方法，其特征在于每個(gè)Y是相同的。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)所述方法，其特征在于R1是
以及R是
全文摘要
本文介紹(3R，S)-型或(3R)-型(1)化合物或其藥物上可接受的鹽的制備方法，或(1)如下
文檔編號(hào)A61P1/00GK1039415SQ8910493
公開(kāi)日1990年2月7日 申請(qǐng)日期1989年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月8日
發(fā)明者戴維·阿爾克, 彼得·愛(ài)德華·格羅斯, 羅伯特·邁克爾·沃利斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司