專利名稱：新型烯丙基氨基乙基吡咯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗致病霉菌用的新型烯丙基氨基乙基吡咯的制備方法。
由歐洲專利EP-A61，798得知，取代2-苯基乙基氨基-1，2，4-三唑具有殺霉菌性能。對于烯丙基氨基乙基吡咯的制造方法過去卻無人提出過。現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，新型烯丙基氨基乙基吡咯的特色是，有效的殺菌和抗霉菌作用。
因此本發(fā)明涉及一種通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯的制備方法，
式中X代表氮原子或CH基，R代表氫原子或烷基(1-5C原子)，Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3C原子)、烷氧基(1-3C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素或萘基取代的噻吩基;該方法的特征在于，a)使通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)，以生成通式Ⅳ化合物，通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別為
式Ⅱ中的X和Ar及式Ⅲ中的Ar′三者的定義均見上述;或b)使通式Ⅴ化合物與通式Ⅵ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)以生成通式Ⅶ化合物，通式Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ分別為
式Ⅴ中的X和Ar以及式Ⅵ中的Ar′三者的定義均見上述;然后在有惰性稀釋劑存在下通過加入還原劑的方法使生成的通式Ⅳ化合物或通式Ⅶ化合物還原以生成通式Ⅰ(R為氫原子)化合物，如果需要，可將該產(chǎn)物烷基化以生成通式Ⅰ(R為1-5個C烷基)化合物。
式Ⅰ中，X代表氮原子或CH基，最好是CH基;R代表氫原子或1-5個C原子烷基，最好是氫原子;Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3個C原子)、烷氧基(1-3個C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素或萘基取代的噻吩基，最好是未被或已被1個或更多個鹵素原子取代的苯基。
尤其是Ar最好代表鹵素取代苯基，與Ar相互獨(dú)立的Ar′最好代表可任意被1-3個C原子烷基、1-3個C原子烷氧基取代的苯基或也是鹵素取代的苯基。
烷基這個術(shù)語應(yīng)理解為例如下列基團(tuán)(被一定的碳原子數(shù)而定)中的一個甲基、乙基、丙基、丁基和戊基等以及它們的異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基和異戊基等。
烷氧基這個術(shù)語應(yīng)理解為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基(以上基團(tuán)視一定的碳原子數(shù)而定)。
鹵素代表氟、氯、溴和碘，尤其是氯。
特別可取的化合物是1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-甲苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H三唑。
這些新型化合物還可以以其酸加成鹽或金屬配合物的形式存在。
可能的酸加成鹽的例子是無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、甲基硫酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、萍果酸鹽和苯甲酸鹽。
最好在有機(jī)稀釋劑中進(jìn)行式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的反應(yīng)和式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的反應(yīng)。
所用的稀釋劑是脂族烴或芳族烴(可以是氯化過的)，例如20-135℃飽和汽油餾分、全氯乙烯、苯、甲苯、氯苯和二甲苯;醚，例如二丁醚二惡烷;醇，例如丁醇、戊醇和乙二醇;和酰胺;例如二甲基甲酰胺;以及上述稀釋劑的混合物。最好是用甲苯。
反應(yīng)在約0-180℃的溫度下進(jìn)行，最好是在特定稀釋劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。通過共沸蒸餾可方便地脫除生成的反應(yīng)水。一般是按化學(xué)計(jì)量比使用起始物料。但在個別情況下使某種起始物料過量是完全有利的。在一最佳實(shí)施方案中，各種起始物料按化學(xué)計(jì)量比溶解于或懸浮于甲苯中。然后在回流的條件下加熱溶液或懸浮液，使用脫水器，直至不再有反應(yīng)水析出為止。
在脫除稀釋劑之后，使生成的式Ⅳ或Ⅶ亞胺基化合物不必進(jìn)一步純化就可還原以生成R為氫原子的式Ⅰ化合物。為此，把亞胺基化合物溶解或懸浮于有機(jī)稀釋劑中，并加入還原劑。可用的稀釋劑有醇，例如甲醇和乙醇等;或醚，例如二乙醚、二異丙醚或四氫呋喃，視所用還原劑的性質(zhì)而定。
可用的還原劑的例子是配位金屬氫化物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鋁、氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰和氫化鋁鋰等，而且還可在有適宜的催化劑存在下用氫氣進(jìn)行氫化。最好是在甲醇中用硼氫化鈉進(jìn)行還原，一般使用1.1-20倍的過量金屬氫化物。此反應(yīng)可在介于約-20℃和所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，最好是在-5℃和65℃之間進(jìn)行。
當(dāng)反應(yīng)終止時，用加酸(最好是鹽酸)的方法消除過剩的金屬氫化物，如果合適的話，可在加酸之前或之后除去溶劑。為了下一步加工，用加堿(最好是氫氧化鈉的水溶液)的方法放出式Ⅳ或Ⅶ化合物中的堿，然后用水不溶混的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)抽提。在干燥和脫除有機(jī)溶劑之后，用通常的烷基化方法，使R為氫原子的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成R為1-5個C原子烷基的式Ⅰ化合物。
可用于此的烷基化劑的例子是通式RY的烷基化劑，式中R代表烷基，Y代表離去基，例如氯化物、溴化物、碘化物或芐磺基、甲苯磺基或甲磺基等。R為氫原子的式Ⅰ化合物還可通過在有還原劑(例如甲酸)存在下，在甲醛水溶液中反應(yīng)，以引入一個甲基。
通過再結(jié)晶法、柱色譜法或酸加成鹽的形成和沉淀法，可使式Ⅰ化合物純化。為了形成酸加成鹽，將式Ⅰ化合物溶解在有機(jī)溶劑(例如二乙醚、乙酸乙酯、丙酮或異丙醇)中，然后用加無機(jī)酸或有機(jī)酸的方法使相應(yīng)的酸加成鹽沉淀，然后分離，然后如果合適的話，可從有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、異丙醇和乙醇等)中再結(jié)晶出來。
式Ⅱ的起始物料是大家都知道的，例如可按照DrugResearch29(Ⅱ)No.10，1511(1979)或J.Med.Chem.Vol.24，67(1981)所述的方法予以制備。按照J(rèn).Med.Chem.12，790(1969)和J.Med.Chem.18，531(1975)所述的方法，可將式Ⅱ的酮轉(zhuǎn)變成式Ⅴ的胺。
例如，按照RobertWalterJun.J.Am.Chem.Soc.74，5185(1952)所述的方法，可用相當(dāng)?shù)娜夤鹑┲苽涫舰蟮钠鹗蓟衔?。例如，按照Straus，Liebig′sAnnalend.Chemie393，311，1858所述的方法可制備式Ⅵ化合物(取代肉桂醛)。
本發(fā)明的烯丙基氨基乙基吡咯和它們的鹽具有極好的殺菌作用，并因此充實(shí)了這門技術(shù)。它們可有效防治廣譜的植物病原體霉菌，例如防治卵菌亞綱、子囊菌綱、擔(dān)子菌綱和半知菌綱的霉菌。
治療植物病所需的濃縮物中，良好的植物允許劑量和浸透作用方式，使得能夠治療和種植原料的地上部分和種子。
可提出來作為例子的植物有谷類，例如小麥、大麥、黑麥或燕麥;此外還有玉米、草莓、裝飾用植物、馬鈴薯以及蔬菜類，例如黃瓜、菜豆或西紅杮。
例如，本發(fā)明的試劑可特別有成效地用于防治下述的植物病菌草莓上的Botryotiniafuckellana(灰色霉菌)、甜菜上的甜菜生尾孢(甜菜葉斑病菌)、谷類上的Pseudocercosporellahertrichoides(莖析斷病菌)、谷類上的禾旋孢腔菌(helminthosporisis)、大麥上的園核腔菌(網(wǎng)斑病菌)、谷類上的Phaesphaerianodorum(褐色穎片、片干病菌)、旱芹上的Septoriaapiicola(旱芹葉斑病菌)、蘋果上的蘋果黑星菌(斑點(diǎn)病菌)、谷類上的大刀鐮孢(莖基病菌)、谷類上的鏈格孢(黑色霉菌)、谷類上的黑霉菌(黑灑水殼霉菌)和Monographellanivalis(雪狀霉菌)。
根據(jù)使用新型活性化合物的場合，可以將新型活性化合物轉(zhuǎn)變成通常的配合物(formulation)(例如溶有或摻有活性化合物的溶液、可濕粉劑、乳狀液濃縮物、乳狀液、懸浮液、粉劑、泡沫劑、糊劑、顆粒劑、煙霧劑、浸漬著活性化合物的天然材料和合成材料)，在聚合物和涂料組合物中用于種子的微膠囊，和供燃燒設(shè)備(例如熏蒸筒、罐和盤管等)用的配合物，以及ULV冷噴霧用和熱噴霧用配合物。
上述配合物可用已知方法予以制備，例如用使活性化合物與增充劑(即液態(tài)溶劑、在壓力下液化的氣體和(或)固體載體)混合的方法，如果適宜，還可用表面活性劑，即乳化劑和(或)分散劑和(或)濕潤劑和(或)泡沫形成劑。在用水作增充劑的情況下，例如還可用有機(jī)溶劑作輔助溶劑。合用的液態(tài)溶劑主要是芳烴，例如二甲苯、甲苯或烷基萘;氯化芳烴或氯化脂族烴，例如氯苯、氯乙烯、二氯甲烷;脂族烴，例如環(huán)己烷或鏈烷烴、例如石油餾分;醇，例如丁醇或乙二醇，它們的醚或酯;酮，例如丙酮、甲基乙基酮或環(huán)己酮;強(qiáng)極性溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜以及水。所謂液化氣增充劑或載體指的是，常溫和常壓下是氣體的那些液體，例如氣溶膠推進(jìn)劑(如鹵代烴)、丁烷、丙烷、氮?dú)夂投趸?。合用的固體載體是，例如磨碎的天然礦物，如高嶺土、白土、滑石、白堊、石英、硅酸鋁鐵載體、蒙脫土或硅藻土;和合成產(chǎn)物，如高度分散硅酸、氧化鋁和硅酸鹽。適用的固體顆粒載體是，例如粉碎和分級的天然巖石，如方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石;和合成的無機(jī)和有機(jī)粉粒以及有機(jī)材料的顆粒，如鋦屑、椰子殼、玉米棒子和煙桿。合用的乳化劑和(或)發(fā)泡劑是，例如非離子和離子表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇動物脂油酯、油甲基?；撬徕c;聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪族醇醚，如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽和芳基烷基磺酸鹽;和蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。合用的分散劑是，例如木素磺酸鹽或芳基磺酸鹽與甲醛的縮合產(chǎn)物。
配方中可用的粘合劑和增稠劑，例如有粉狀、粒狀和晶格狀的羧甲基纖維素、甲基纖維素、天然和合成聚合物;阿拉伯膠、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯。
可以用著色劑，例如有無機(jī)顏料，如氧化鐵、氧化鈦和普魯士藍(lán);和有機(jī)顏料，如阿利札林、重氮和金屬的酞菁。還可以用微量營養(yǎng)素，例如鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅的鹽。
配合物一般含有0.1-95%(最好是0.5-50%)(重量)的活性化合物。
活性化合物可以以其配合物的形式被應(yīng)用，或通過再稀釋將其制成各種備用形式，例如現(xiàn)成的溶液、乳狀液、懸浮液、粉劑、糊劑和顆粒劑。使用它們的方法是通常的方法，例如水洗法、浸漬法、噴灑法、霧化法、噴霧法、氣化法、注射法、形成漿液法、撒粉法、播散法、干復(fù)蓋法、潮復(fù)蓋法、濕復(fù)蓋法、漿液復(fù)蓋法或結(jié)殼法。
在治療植物局部時，使用的活性化合物的濃度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動。一般是在1-0.0001%(重量)之間，最好是在0.5-0.001%之間。
當(dāng)活性化合物用于治療霉菌感染時，用量為0.015-4千克活性組分/公頃。
在保護(hù)樹和果實(shí)的表面時，可將活性化合物混在塑料分散劑中使用，活性化合物的濃度為分散劑重量的0.25-5%。
用于處理種子時，一般情況是每千克種子所需要的活性化合物量為0.001-50克，最好為0.01-10克。
用于處理土壤時，在作用部位所需的活性化合物的濃度為0.00001-0.1%(重量)，最好為0.00001-0.02%。
此外，還意外地發(fā)現(xiàn)，通過Ⅰ的新型化合物，特別是X為CH基的化合物和它們的酸加成鹽具有值得注意的抗霉菌性能。它們具有極好的抗病原體(例如酵母，霉菌和皮霉菌等，能在動物和人體引發(fā)霉菌癥(mycoses))的活性，因此可用作藥物。例如制成含有本發(fā)明化合物與藥物和有機(jī)或無機(jī)賦形劑材料的混合物的、適于局部和腸內(nèi)或胃腸外給藥的藥物制劑。
常用于固體配合物的藥物上允許的無毒載體或賦形劑是，磷酸三鈣、碳酸鈣、高嶺土、膨潤土、滑石、明膠、乳糖和淀粉等。可提出的用于半固體配合物的無毒載體或賦形劑是，例如聚亞烷基二醇、石油膏、礦脂和其它軟膏基劑?？捎糜谝后w配合物的物質(zhì)是，例如水、植物油和低沸點(diǎn)溶劑，如異丙醇和氫化萘等。
藥物制劑可以為固體形式，例如為片劑、有復(fù)層的片劑、栓劑或膠囊劑;可以為液體形式，例如為溶液、懸浮液或乳狀液;或?yàn)榘胍后w形式，例如乳脂、洗劑、凝膠或軟膏。如果適宜，可被消毒和/或加入輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、用于改善滲透壓的鹽或緩沖劑。此外，還可以將它們與其它治療用物質(zhì)混在一起給藥。
配合物一般含有0.1-99.9%(重量)的活性化合物。
在局部用的配合物中，化合物量可以是，例如，為總藥物配合物的約0.1-10%;而在其它的配合物中，化合物量可等于約5-約95%，或95%以上。
用于配藥時，最可取的是局部施用。對此，例如用打粉、滴灑、噴射、輕洗、刷涂、洗滌、撒布、涂敷和浸漬等方法，用本發(fā)明化合物或含有化合物的藥劑去處理受霉菌或細(xì)菌損害的地方或處理需要避免受霉菌或細(xì)菌侵害的地方。
本發(fā)明化合物和試劑的準(zhǔn)確給藥規(guī)程必須根據(jù)具體情況、處理性質(zhì)(例如是預(yù)防性或是治療性的)、待處理植物的種屬、當(dāng)然還有治療醫(yī)師的主張而定。
實(shí)施例11-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]-乙基-1H-咪唑a)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基亞氨基)]-乙基-1H-咪唑使12.34克(0.048摩爾)2，4-二氯苯甲酰甲基咪唑和6.66克(0.05摩爾)肉桂胺懸浮于100毫升甲苯中，然后在回流狀態(tài)下加熱懸浮液，使用脫水器，直至不再有反應(yīng)水析出為止。在真空中脫除溶劑后，得到17.4克(理論量的98%)粘性油。
b)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]-乙基-1H-咪唑?qū)?7.4克(0.047摩爾)步驟a)的產(chǎn)物溶解于約400毫升甲醇中，將此溶液冷卻到0℃，將6.5克(0.17摩爾)硼氫化鈉分幾次加入，以使溫度升高不超過5℃。免除冷卻后，在20-30℃下連續(xù)攪拌此混合物2小時，蒸發(fā)掉溶劑后，將150毫升半濃的鹽酸加到凝膠狀殘余物中，以除去過剩的硼氫化鈉。然后用濃度40%的氫氧化鈉水溶液把pH值調(diào)整到13至14，用二氯甲烷抽提此堿性水溶液數(shù)次，然后把有機(jī)相水洗、干燥和蒸發(fā)。
將油性殘余物溶于丙酮中，然后加濃硝酸，于是該化合物的二硝酸鹽就結(jié)晶沉淀出來。
產(chǎn)量11.2克(理論量的49%)。
熔點(diǎn)190-192℃。
實(shí)施例21-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑a)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)-2-亞丙烯基亞氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑使9.0克(0.035摩爾)1-[2-氨基-2-(2，4-二氯苯基)]乙基-1H-1，2，4-三唑和5.83克(0.035摩爾)4-氯肉桂醛懸浮于80毫升甲苯中，然后在回流下加熱此懸浮液，使用脫水器，直至不再分離出反應(yīng)水為止。在真空中脫除溶劑之后，用甲醇通過攪拌抽提油性殘余物，隨后得到14克(理論量的98.5%)結(jié)晶產(chǎn)品。產(chǎn)品的熔點(diǎn)為144-147℃。
b)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑使11.8克(0.029摩爾)步驟a)的產(chǎn)品懸浮于500毫升甲醇中，將此懸浮液冷卻到0℃，將3.78克(0.1摩爾)硼氫化鈉分幾次加入，以使溫度升高不超過5℃。形成透明的溶液。免除冷卻后，在20-30℃下再連續(xù)攪拌此溶液約1小時，在真空中脫除溶劑后加入一半濃的鹽酸，以除去過剩的硼氫化鈉。然后用40%濃度的氫氧化鈉水溶液把pH值調(diào)整到13-14，用二氯甲烷抽提此堿性水溶液數(shù)次，然后把有機(jī)相水洗、干燥和蒸發(fā)。將油性殘余物溶解于丙酮中和加入濃硝酸，于是該化合物的二硝酸鹽就結(jié)晶沉淀出來。
產(chǎn)量10.9克(理論量的80%)。
熔點(diǎn)195-197℃。
列在表中的化合物3-27是用相應(yīng)的起始物料通過上述方法之一制得的。
實(shí)施例30可濕粉劑的組成活性化合物1號20%高嶺土50%Wessalon“SV”20%Arkopon TR10%實(shí)施例31可濕粉劑的組成活性化合物2號50%高嶺土30%Wessalon“SV”10%Arkopon TR10%活性化合物在混合機(jī)中直接與添加劑混合，然后通過輾壓機(jī)和粉碎機(jī)將混合物制成可濕性非常好的粉末，此粉末經(jīng)水稀釋可制成任何需要濃度的懸浮液。
以下的試驗(yàn)實(shí)施例A-H涉及到新型烯丙基氨基乙基吡咯農(nóng)業(yè)殺霉菌劑。
試驗(yàn)實(shí)施例A玻璃試管內(nèi)試驗(yàn)a)用特定試驗(yàn)霉菌的菌絲部分和(或)分生孢子芽孢的水懸浮液給冷卻培養(yǎng)基接種。用0.001-0.2%的活性化合物配合物分散液浸漬濾片(直徑5毫米)，然后放在接種的培養(yǎng)基上。用最小抑制濃度(MIC)來進(jìn)行評價。最小抑制濃度為完全阻止霉菌生長時分散液中活性化合物的濃度。
所用的標(biāo)準(zhǔn)是AThiabendazole2-(4-噻唑基)-苯并咪唑BPropiconazole1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基)-4-丙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑CProchloraz1-[N-丙基-N-(2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙基-氨基甲?；鵠咪唑
實(shí)施例28可乳化濃縮物的組成活性化合物3號10%4-丁內(nèi)酯25%二甲苯55%Atlox3335-B10%實(shí)施例29可乳化濃縮物的組成活性化合物2號25%乙氧基化二壬基酚20%(40摩爾環(huán)氧乙烷/摩爾壬基酚)二甲亞砜65%用加水的方法可由上述濃縮物制取任何所需濃度的乳狀液。
所用的培養(yǎng)基的組成如下培養(yǎng)基Ⅰ胨、生物麥芽、瓊脂培養(yǎng)基Ⅱ燕麥片提取液、瓊脂培養(yǎng)基Ⅲ胡蘿卜提取液、馬鈴薯提取液、瓊脂培養(yǎng)基Ⅳ生物麥芽、瓊脂培養(yǎng)基Ⅴ酵母提取液、葡萄糖、瓊脂培養(yǎng)基Ⅵ胨、生物麥芽、瓊脂結(jié)果最小抑制濃度培養(yǎng)基(MIC)(ppm，美國標(biāo)準(zhǔn))1)鏈格孢標(biāo)準(zhǔn)C10Ⅱ化合物1102)黑曲霉標(biāo)準(zhǔn)A100Ⅰ化合物1、625化合物5、7503)Botryotiniafuckeliana標(biāo)準(zhǔn)A50Ⅰ化合物110化合物4、7、1525
4)甜菜生尾孢標(biāo)準(zhǔn)C5-10Ⅲ化合物2、3、5、6、119、20、27化合物1、4、15、16、2.517化合物9、145化合物4105)禾旋孢腔菌標(biāo)準(zhǔn)C10Ⅳ化合物195化合物1、2、13106)大刀鐮孢標(biāo)準(zhǔn)A100化合物1、3、4、5、6257)尖鐮孢標(biāo)準(zhǔn)A100Ⅱ化合物1、1450
8)燕麥鐮赤霉標(biāo)準(zhǔn)A100Ⅱ化合物1109)虱狀赤霉標(biāo)準(zhǔn)A100Ⅱ化合物15010)Monographellanivalis標(biāo)準(zhǔn)A80Ⅱ化合物1、6、92511)Phaeosphaerianodorum標(biāo)準(zhǔn)B50Ⅴ化合物1、4、5、16、2.519、20化合物2、3、7、14、516化合物6、13、1510
12)Pseudocercosporellaherpotrichoides標(biāo)準(zhǔn)A10Ⅱ化合物131013)圓核腔菌標(biāo)準(zhǔn)A10Ⅴ化合物3、4、5、6、17化合物1、271014)蘋果黑星菌標(biāo)準(zhǔn)B10Ⅵ化合物1、15、17、242.5試驗(yàn)實(shí)施例B化合物保護(hù)黃瓜以抗白粉菌(二孢白粉菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋10天齡的黃瓜類植株。
在所噴淋的涂層干燥后，用已受感染的黃瓜植株產(chǎn)生的分生孢子的芽孢給上述植株接種。處理后的植株仍舊放在規(guī)定條件下的溫室中。
在人為感染后14天，評定二孢白粉菌的蔓延程度。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-100ppm的化合物1和13，完全可以阻止病的暴發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)施例C化合物保護(hù)小麥和大麥以抗谷類霉菌(禾白粉菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥和大麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用由已受感染植株產(chǎn)生的分生孢子的芽孢給上述植株接種。處理后的植株仍然放在規(guī)定條件下的溫室中。
在人為感染后的8-10天，評定禾白粉菌的蔓延程度。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為100ppm的化合物1、13、24和25，可以完全阻止病的暴發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)施例D化合物保護(hù)小麥以抗褐色銹菌(小麥隱匿柄銹菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用由已感染植株產(chǎn)生的夏孢子進(jìn)行接種。然后將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和約95%空氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室中，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-200ppm的化合物1、2、7、10和13可阻止試驗(yàn)植株受到侵襲。
試驗(yàn)實(shí)施例E化合物保護(hù)燕麥以抗花冠銹菌(禾冠柄銹菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的燕麥植物，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用來自感染植株的夏孢子進(jìn)行接種。然后將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室，在20℃和約95%空氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植物放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-200ppm的化合物1、10和13足以阻止對植物的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例F化合物保護(hù)小麥以抗葉干菌(Phaeosphaerianodorum)
用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用Phaeosphaerianodorum的夏孢子的水懸浮液進(jìn)行接種。
然后，將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和95%大氣濕度下培育36-48小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為200ppm的化合物1、6和13可完全或適當(dāng)阻止對植株的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例G化合物保護(hù)小麥以抗蠕蟲孢(禾旋孢腔菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用禾旋孢腔菌的夏孢子的水懸浮液進(jìn)行接種。然后，將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和約95%大氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為200ppm的化合物1、6和17能完全或足夠阻止對植株的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例H化合物對酵母、霉菌和皮霉菌的抗霉菌作用將物質(zhì)溶解于二甲亞砜中，然后用無菌水稀釋，制成各種濃度(0.19-100微克/毫升)的稀釋液。分別將0.5毫升的上述稀釋液加入各液體培養(yǎng)基中。
各個菌株被保持在Sabouraud-啤酒麥芽斜面瓊脂上，并在用于試驗(yàn)之前在改良Sabouraud液體培養(yǎng)基上進(jìn)行轉(zhuǎn)種，然后收集、洗滌和組成酵母和霉菌的麥克法蘭3懸浮液及皮霉菌的麥克法蘭4-5懸浮液。
用100微升配制料(接種密度103個酵母/毫升，每毫升104個霉菌和皮霉菌)給各試管接種。液體培養(yǎng)基的pH值為6.0。接種之后，將霉菌在22℃下培育14天。
用MIC值測定化合物的抗霉活性，特別是在用肉眼檢查不能再看出明顯增長的密集期。
用1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基乙基]-1H-咪唑硝酸鹽(化合物A)作對比物質(zhì)。
結(jié)果MIC值(微克/毫升)化合物號179A須發(fā)癬菌0.781.560.781.56紅色發(fā)癬菌0.780.780.396.25疣狀發(fā)癬菌0.781.560.786.25狗小孢霉0.786.253.126.25須狀表面癬菌0.780.780.391.56石膏狀小孢霉0.783.123.123.12白假絲酵母12.512.512.512.5熱帶假絲酵母6.256.256.2512.5煙曲菌0.7812.5253.12大毛霉plus0.786.253.1212.5大毛霉minus0.786.253.1212.5分枝梨頭菌6.256.2512.512.權(quán)利要求
1.一種通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯的制備方法，
式中X代表氮原子或CH基，R代表氫原子或烷基(1-5C原子)，Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3C原子)、烷氧基(1-3C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素或萘基取代的噻吩基；該方法的特征在于，a)使通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)，以生成通式Ⅳ化合物，通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別為
NH2-CH2-CH=CH-Ar′Ⅲ
式Ⅱ中的X和Ar及式Ⅲ中的Ar′三者的定義均見上述；或b)使通式Ⅴ化合物與通式Ⅵ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)以生成通式Ⅶ化合物，通式Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ分別為
式Ⅴ中的X和Ar以及式Ⅵ中的Ar′三者的定義均見上述；然后在有惰性稀釋劑存在下通過加入還原劑的方法使生成的通式Ⅳ化合物或通式Ⅶ化合物還原以生成通式Ⅰ(R為氫原子)化合物，如果需要，可將該產(chǎn)物烷基化以生成通式Ⅰ(R為1-5個C烷基)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求1的通式Ⅰ氨基乙基吡咯是通過在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲屑尤胨岬姆椒ㄞD(zhuǎn)化成植物生理上或藥物上允許的酸加成鹽的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式Ⅱ化合物或通式Ⅴ化合物，式中Ⅹ表示CH基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式Ⅱ化合物或通式Ⅴ化合物，式中Ar表示2，4-二氯苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式Ⅲ化合物或通式Ⅵ化合物，式中Ar′表示4-氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式Ⅲ化合物或通式Ⅵ化合物，式中Ar′表示2，4-二氯苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式Ⅲ化合物或通式Ⅵ化合物，式中Ar′表示苯基。
8.抗致病霉菌的方法，其特征在于，使權(quán)利要求1的通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯能對霉菌或它們的環(huán)境起作用。
9.一種殺霉菌或抗霉菌劑的制備方法，其特征在于，權(quán)利要求1的通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯是與輔助劑和/或賦形劑混合的。
10.權(quán)利要求1的通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯可用于抗致病霉菌。
全文摘要
通式I新型烯丙基氨基乙基吡咯的制備方法，此法是使取代烯丙基胺與被咪唑或三唑取代的乙酰苯反應(yīng)，或取代肉桂醛與取代1-苯基-2-吡咯基乙胺反應(yīng)，制得相應(yīng)的亞胺，此亞胺被還原成相應(yīng)的胺，如適宜，再使此胺N-烷基化。通式I化合物可用于抗致病霉菌。式中X為氮原子或CH基，R為氫原子或1-5C烷基，Ar與Ar′各自為未被或已被1或更多個選自1-3C烷基、1-3C烷氧基、硝基和鹵索的取代基取代的苯基，未被或已被鹵原子或萘基取代的噻吩基。
文檔編號A61K31/41GK1039587SQ8910493
公開日1990年2月14日 申請日期1989年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月22日
發(fā)明者卡爾·謝爾曼茲, 杰拉爾德·塞斯奇克, 迪特瑪·科里斯, 約瑟夫·格雷夫, 格哈特·漢斯, 庫爾特·馬特斯奇拉格 申請人:Cl藥物股份公司