專利名稱：2，2-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的制備方法
嘧啶核苷是重要的抗病毒劑，最近，人們的注意力已集中于由FDA(美國食品醫(yī)藥管理局)批準的、用于有效地治療后天免疫缺乏綜合證(AIDS)的3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸(腺嘧啶核)苷(AZT)類化合物由于嘧啶核苷-胸苷可用作合成AZT的起始物，因而可低成本地生產(chǎn)這種合成中間體的新方法也是很重要的。本發(fā)明是關于快速有效地制備0′，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶核苷的方法，而此類化合物很容易轉(zhuǎn)化為胸苷衍生物。該脫水核苷類的合成方法在下列公開物上有所描述。
日本公開號8149398(
公開日為1981年5月2日)是關于?；⑻沁秽h(huán)胸腺嘧啶化合物的合成方法。該日本專利公開的方法是酰化亞氨基阿拉伯糖并〔1′，2′∶4，5〕噁唑啉酸加成鹽。
在文獻J.Mol.Biol(1970，47，537)上，作者公開了可將容易制得的氨基噁唑啉碳水化合物衍生物用作為各種脫水核苷的有用前體。
在文獻Coll.Czechoslov.Chem.Comm.(1974，39 3177)上，作者報道了不成功地試圖將2-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′∶4，5〕-2-噁唑啉轉(zhuǎn)化為02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶。
本發(fā)明是關于通式(Ⅰ)化合物的制備方法
其中R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基;
該方法包括在反應惰性溶劑中并在溫度為0℃-約150℃下，將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物縮合;
其中，R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這兩類基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這兩類基團混合的取代基取代的甲硅烷基;
其中R1是C1-C4烷基，X是鹵素或OR2，式中R2是H，C1-C4烷基或苯基。
在較好的實施方案中，X是鹵素，最好是溴。
在另一較好的實施方案中，R2是H。
在其他較好的實施方案中，可加入堿性催化劑。該堿性催化劑包括叔胺類和無機鹽。較好的催化劑是二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉及其混合物。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中，R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基、和這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，條件是當R3是氫時，R4是被取代的甲硅烷基，而當R4是氫時，R3是三苯甲基或被取代的甲硅烷基。
本發(fā)明還涉及以下通式(Ⅰ)的化合物
其中R3是氫、三苯甲基或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫或由三個選自C1-C6烷基、苯基、或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，條件是當R3是氫時，R4是被取代的甲硅烷基，而且當R4是氫時，R3是三苯甲基或被取代的甲硅烷基。
在本發(fā)明方法中，起始物之一是通式(Ⅱ)的2-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′∶4，5〕-2-噁唑啉
其中R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C6烷基、苯基、或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基。2-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′∶4，5〕噁唑啉可用Shannanhoff，D.H.和Sanchez，R.A.在J.Org.Chem(1973，38，593)所描述的方法合成。
本發(fā)明方法的另一起始物是通式(Ⅲ)化合物
其中R1是C1-C4烷基、X是鹵素或OR2，式中R2是H，C1-C4烷基或苯基，當X是鹵素時的通式(Ⅳ)化合物可將丙烯酸酯先鹵化然后再脫鹵化而得到。這種順序進行的反應可在這類反應貫用的條件(0℃，24小時等)下進行的。
在較好的實施方案中，通式(Ⅲ)化合物是2-甲酰基丙酸酯，這是本專業(yè)技術人員很容易理解的，當R2是H時，通式(Ⅱ)化合物是以互變異構(gòu)的形式存在，在這種情況下，式(Ⅲ)化合物包括如下式的化合物
本發(fā)明方法包括將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應，得到通式(Ⅰ)的02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶。該方法較好的是在反應惰性溶劑存在下，在溫度約為0°-150℃，最好在在20℃-80℃下進行。較好的溶劑是有機溶劑如C1-C4烷醇類，最好是甲醇，以及其它適用的溶劑包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮等。也可以用水作溶劑。雖然較好的實施方案是用等摩爾量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，但是也可以用其中一種過量。
此外，通式(Ⅱ)化合物和通式(Ⅲ)化合物間的反應也可以在合適催化劑下進行。一種特別好的催化劑是二甲氨基吡啶。其它較好的催化劑包括三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、二異丙乙胺和N-甲基嗎啉。
在通式(Ⅱ)化合物和通式(Ⅲ)化合物間的前述反應中，其壓力不是關鍵性的，通常反應是在壓力為約0.5-2.0大氣壓，最好是在環(huán)境壓力(即約1個大氣壓)下進行的。
本專業(yè)技術人員也可看出，通式(Ⅱ)的單保護的2-氨基-噁唑啉起始物也是本發(fā)明的一部分。這類化合物如下式
其中R3是氫、三苯甲基、或由選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的三個取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的三個取代基取代的甲硅烷基，條件當R3是氫時，R4是被取代的甲硅烷基;當R4是氫時，R3是三苯甲基或被取代的甲硅烷基。
相似地，單保護的脫水核苷也是本發(fā)明的一部分。這些化合物具有下式
其中R3是氫、三苯甲基、或由選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的三個取代基取代的甲硅烷基，R4是氫或由選自C1-C6烷基、苯基及這些基團混合的三個取代基取代的甲硅烷基，條件是當R3是氫時，R4是取代甲硅烷基，當R4是氫時，R3是三苯甲基或取代的甲硅烷基。
下面的反應示意圖說明了在氨基-噁唑啉或脫水核苷上帶有或除去保護基團的一般流程。
一旦制成02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶，它可通過下列途經(jīng)轉(zhuǎn)化為胸苷
可用各種方法除去溴，包括氫化還原法和三烷基錫氫化物還原法。
已經(jīng)一般地敘述了本發(fā)明，現(xiàn)敘述本發(fā)明的具體實例。應該理解為本發(fā)明不受這些實例的限制，本發(fā)明的范圍是由權利要求確定的。
實例12-甲?；峒柞サ暮铣稍?升三頸燒瓶中放入90毫升四氫呋喃和60.72克(0.6摩爾)二異丙胺。將該溶劑冷卻至-78℃，然后以滴加0.229升2.4M正丁基鋰溶液(己烷)處理。在-78℃溫度下攪拌30分鐘后，慢慢地加入44.50克(0.50摩爾)丙酸甲酯，然后再攪拌15分鐘，其后以逐滴加入的方式加入45.04克(0.75摩爾)甲酸甲酯。在慢慢溫至室溫過夜后，將得到的黃色懸浮液冷卻至0℃用250毫升4.4M硫酸小心地停止反應。將該反應混合物倒入分液漏斗中，并用乙酸乙酯提取二次。然后合并有機層，用硫酸鎂干燥，汽提，得到47.86克(82.4%)黃色油狀物。在47mmHG下蒸餾，得到主要餾分為23.88克2-甲?；峒柞?。
實例23-溴甲基丙烯酸甲酯的合成(a)在冷卻至0℃溫度下，將25.03克(0.25摩爾)甲基丙烯酸甲酯用滴加12.9毫升(0.25摩爾)溴處理。將該深紅色反應混合物溫至室溫，攪拌24小時，然后倒入分液漏斗中，在其中用50毫升飽和亞硫酸氫鈉洗滌一次。用二氯甲烷提取水溶液層一次，合并有機層。所得有機溶液用硫酸鈉干燥，真空下濃縮，得到透明、無色的油狀物2，3-二溴-2-甲基丙酸甲酯(64.7克，99.7%)。
(b)向30克(0.115毫摩爾)2，3-二溴-2-甲基丙酸甲酯(上述步驟(a)合成)溶解在23毫升甲醇中的溶液通過滴液漏斗用30分鐘加入含4.61克甲醇鈉(0.085摩爾)的46毫升甲醇溶液。攪拌16小時后，蒸餾出透明溶液，將該液再溶解在水中，用乙酸乙酯提取二次。合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空下濃縮，然后在25mmHg下蒸發(fā)。得到主要餾份為所需的3-溴甲基丙烯酸甲酯(8.5克，56%根據(jù)甲醇鈉計算)，沸點為70～77℃。
實例32-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′∶4，5〕-2-噁唑啉的合成應用Shannahoff，D.H和Sanchez，R.A.在J.Org，Chem.(1973，38，593)上所述方法。
將濃氨溶液(5.0毫升)和結(jié)晶氨基氰(8.4克，0.20毫升)加入到攪拌著的D-阿糖(15.0克、0.10毫摩爾)在50毫升甲醇的淤漿中。在40～45℃溫度下該混合物攪拌4小時，然后在冰浴中冷卻。過濾后，用冷卻的甲醇洗滌，風干，得到重量為14.1克(81%)的白色粉末，熔點為175～176℃。用滴定測定水中的pKa為6.52。
實例402、2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的合成將0.087克(0.5毫摩爾)實例3的2-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′∶4，5〕-2-噁唑啉、0.090克(0.5毫摩爾)3-溴甲基丙烯酸甲酯，6毫克(0.05毫摩爾)4-二甲氨基吡啶和1毫升三乙胺的懸浮液在80℃溫度下加熱4天。用甲醇稀釋后，將固體過濾出并棄掉。最終產(chǎn)物用硅膠色譜法離析，得到3毫克油狀物0、2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶。
NMR(250 MHz;D6-DMSO)7.75(d，1H，J＝1.33Hz)，6.29(d，1H，J＝5.75Hz)，5.88(d，1H，J＝4.52Hz)，5.15(d，1H，J＝5.75Hz)，4.97(t，1H，J＝5.31Hz)，4.37(br，s，1H)，4.06(m，1H)，3.22(m，2H)，1.79(d，3H，J＝0.9Hz).
實例5
02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的合成將0.17克(1.0毫摩爾)2-氨基-β-D-阿糖呋喃并〔1′，2′;4，5〕-2-噁唑啉和0.130克(1.0毫摩爾)3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯在1毫升二甲基亞砜中的溶液在80℃加熱4大。在減壓下除去二甲基亞砜后，用硅膠色譜法離析出02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶，為含有同實例4所制備相同物質(zhì)的油狀物(38毫克，32%)。
實例602，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的合成在裝有電磁攪拌棒的小管形瓶中，將0.5毫升水、0.5毫升甲醇、65毫克(0.5毫摩爾)2-甲?；嵋阴ズ?7毫克(0.5毫摩爾)2-氨基-β-D-阿糖呋喃并[1′，2′∶4，5]-2-噁唑啉混合。然后將所得可攪拌的懸浮液用50毫克三乙胺處理，在室溫下攪拌24小時，然后在60℃溫度下再加熱24小時。其后將反應產(chǎn)物濃縮至干，用薄層色譜法純化(3∶1的二氯甲烷∶乙醇)，得到10毫克(88%)產(chǎn)物。NMR和MS譜分析表明此物是與實例4制備產(chǎn)物相同的。
實例702，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的合成將2.0克2-氨基-β-D-阿糖呋喃并[1′，2′∶4，5]-2-噁唑啉(0.001摩爾)和2.0克甲酰基丙酸甲酯10.017摩爾)在23毫升水中的懸浮液用2.0M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH為8.1。48小時后，將所得的透明溶液在真空中濃縮，用柱色譜法(70-230目硅膠，3∶1的二氯甲烷∶乙醇為洗脫液)純化。將透明液份用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到灰白色固體物為1.17克(42%)02′2′-脫水-1-[β-D-阿糖呋喃基)朐腺嘧啶。NMR和MS譜分析表明該物與實例4制備的產(chǎn)物相同。
實例82′-溴胸苷將0.43克(1.8毫摩爾)02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)朐腺嘧啶在10～16毫升三氟乙酸(該酸已在0℃下用無水溴化氫飽和)中的混合液在不銹鋼容器中，33～37℃溫度下加熱48小時。在真空中，濃縮此有機溶液，變成糖漿，再在石油醚中充分研磨，除去石油醚，殘余物在加有少量石油醚的乙醇中結(jié)晶，得到小的無色針狀標題化合物，熔點186～189℃(分解)，[α]D-4℃(0.6克水)，0.23克(40%)。
C10H13BrN2O5元素分析計算理論值C，37.40;H，4.08;Br，24.88;N，8.72實測值C，37.42;H，4.47;Br，25.08;N，8.82。
實例9將2′-溴胸苷轉(zhuǎn)化為胸苷將150毫克三丁基錫氫化物用注射管加入到55毫克(0.173毫摩爾)2-溴胸苷的1.5毫升苯溶液中。然后加入偶氮二異丁腈結(jié)晶體，將該溶液加熱回流30分鐘。除去溶劑并用色譜純化，然后得到產(chǎn)率為95%的白色固體物胸苷。
實例10將02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為2′-溴-3，′5′-二乙?；叵汆奏は?00毫克(0.083毫摩爾)02′2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶在4.53毫升乙酸乙酯和0.68毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入0.185毫升(2.5毫摩爾)乙酰溴。將所得到的溶液加熱回流2小時。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物用色譜純化，得到330毫克(97%)2′-溴-3′，5′-二乙?；剀?，為透明油狀物。
Rf0.53(EtOAc);1H NMR(300 MHz，CDCl3)9.91(s，1H)，7.18(s，1H)，6.18(d，1H，J＝6.1Hz)，5.12(m，1H)，4.52(t，1H，J＝5.7Hz)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)，1.90(s，1H);13C NMR(CDCl3)170.19，169.79，163.87，150.50，134.71，111.85，90.33，80.00，77.15，76.73，71.06，60.40，48.14，20.81，20.63，12.66.
所得產(chǎn)物用實例9的方法轉(zhuǎn)化為β-胸苷實例115′-叔丁基二甲基硅氧基-2-氨基-β-D-阿糖呋喃并[1′，2′∶4，5]-2-噁唑啉的合成向氨基-噁唑啉(10克，0.057摩爾)和咪唑(5.87克，0.086摩爾)在DMF(100毫升)中的冷(0℃)溶液中加入8.66克(0.057摩爾)叔丁基二甲基甲硅烷氯。將開始形成的懸浮液慢慢溫至室溫，并連續(xù)攪拌15小時，在此時得到透明淡黃色溶液。然后將該反應混合物倒入1升2%碳酸鈉溶液中，過濾，用水洗滌固態(tài)物。所得白色固體物溶解在用硫酸鎂干燥過的乙酸乙酯中，過濾并濃縮，得到8.5克白色固體物，用20毫升熱乙酸乙酯(EtoAc)重結(jié)晶，得到4.34克(26%)所需單保護的氨基噁唑啉。熔點165～166℃。
1H NMR (300 MHz，CDdCL3)7.20(s，3H)，5.82(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.21(m，1H)，3.79(cm，2H)，3.40(t，1H)，0.83(s，9H)，0.10(s，6H).
實例125′-叔丁基二甲基硅氧基-0，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基]胸腺嘧啶的合成300毫克5′-叔丁基二甲基硅氧基-2-氨基-β-D-阿糖呋喃并[1′，2′∶4，5]-2-噁唑啉(1.04毫摩爾)和181毫克2-甲?；?丙酸甲酯的苯溶液(5.0毫升)在裝有迪安-斯達克榻分水器和冷凝器的燒瓶中加熱回流1小時。蒸掉溶劑后，將所得油狀物用硅膠(70～230目)色譜法純化(6∶1的二氯甲烷∶乙醇為洗脫液)，得到170毫克(46%)所需的5′-叔丁基二甲基硅氧基-0，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶，為含有少量雜質(zhì)的油狀物Rf0.65(3∶1 CHCl3∶MeOH);1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.3(s，1H)，6.27(d，1H，J＝5.4Hz)，5.47(d，1H，5.4Hz)，4.61(m，1H)，4.39(m，1H)，3.57(m，2H)，1.94(s，3H)，0.81(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.03(s，3H).
實例133′，5′-二叔丁基二甲基硅氧基-02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的合成300，毫克3′，5′-二叔丁基二甲基硅氧基-2-氨基-β-D-阿糖呋喃并[1′，2′∶4，5-]-2-噁唑啉(1.04毫摩爾)和130毫克2-甲?；峒柞サ谋饺芤?5.0毫升)在裝有迪安-斯達克榻分水器和冷凝器的燒瓶中加熱回流1小時。蒸掉溶劑后，所得油狀物用硅膠(70～230目)色譜法(EtoAc為洗脫液)純化，得到120毫克(26%)所需的3′，5′-二叔丁基二甲基硅氧基-02，2′-脫水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶，為無色油狀物Rf0.26(EtOAc);1H NMR(300 MHz，CDCl3)delta 7.21(s，1H)，6.12(d，1H，J＝8.0)，5.08(d，1H，J＝8.0)，4.61(s，1H)，4.12(m，1H)，3.3-3.6(cm，1.90(s，3H)，0.92(s，9H)，0.85(s，9H)，0.17(s，3H)，0.14(s，3H)，0.0(s，3H)，-0.02(s，3H).
權利要求
1.制備通式(I)化合物的方法
其中R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基；該方法包括在反應惰性溶劑存在下和在溫度為0℃～150℃時，將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物縮合；
其中R3是氫、三苯甲基或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基；
其中R1是C1-C4烷基；X是鹵素或OR2，式中R2是H，C1-C4烷基或苯基。
2.按照權利要求1所述的方法，其中R1是C1-C4烷基。
3.按照權利要求2所述的方法，其中R1是甲基。
4.按照權利要求1所述的方法，其中X是鹵素。
5.按照權利要求4所述的方法，其中X是溴。
6.按照權利要求3所述的方法，其中X是OH。
7.按照權利要求1所述的方法，其中R3和R4是氫。
8.按照權利要求1所述的方法，其中R是叔丁基二甲基甲硅烷基，而R是氫。
9.按照權利要求1所述的方法，還包括含有催化劑。
10.按照權利要求9所述的方法，其中所述催化劑是叔胺。
11.按照權利要求10所述的方法，其中所述叔胺是三乙胺。
12.按照權利要求9所述的方法，其中所述催化劑是二甲基氨基吡啶。
13.按照權利要求1所述的方法，其中反應是在80℃下進行。
14.按照權利要求3所述的方法，其中反應是在80℃下進行。
15.下式化合物
其中R3是氫、三苯甲基或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，R4是氫、或由三個選自C1-C4烷基、苯基，或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基，條件是當R3是氫時，R4是取代的甲硅烷基，當R4是氫時，R3是三苯甲基或取代的甲硅烷基。
16.按照權利要求14的化合物，其中R3是三苯甲基，而R4是氫。
17.按照權利要求14的化合物，其中R3是叔丁基二甲基甲硅烷基，而R4是氫。
18.下式化合物
其中R3是氫、三苯甲基、或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基的甲硅烷基，R4是氫，或由三個選自C1-C6烷基、苯基或這些基團混合的取代基取代的甲硅烷基;條件是當R3是氫、R4是取代的甲硅烷基，而當R4是氫時，R3是三苯甲基或取代的甲硅烷基。
19.按照權利要求18所述的化合物，其中R3是三苯甲基，而R4是氫。
20.按照權利要求18所述的化合物，其中R3是叔丁基二甲基甲硅烷基，而R4是氫。
全文摘要
本文公開了O
文檔編號A61K31/7064GK1039423SQ89104789
公開日1990年2月7日 申請日期1989年7月10日 優(yōu)先權日1988年7月12日
發(fā)明者查爾斯·威廉·默蒂阿肖 申請人:美國輝瑞有限公司