專利名稱：以1，6－脫水－β－D－葡萄糖為原料制備2'－脫氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其藥用 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽及其中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的制備方法。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了經(jīng)過中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽的方法，其特征在于以1，6-脫水-β-D-葡萄糖為原料，經(jīng)氧化、氟化得到中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。
根據(jù)本發(fā)明的方法，包括以下步驟1)氧化1，6-脫水-β-D-葡萄糖，得到3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖；2)氟化、水解3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖，得到3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖；3)將3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖縮合脫水，得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖；4)從2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽。
在本發(fā)明的步驟1)中包括對1，6-脫水-β-D-葡萄糖的2，4位羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟。其中所述羥基保護(hù)基為三甲基硅烷基保護(hù)基團(tuán)。所述羥基保護(hù)在一種或多種選自下組的無水非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，異丙醚，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，其中優(yōu)選無水二氯甲烷或三氯甲烷。在上述羥基保護(hù)中，二乙胺、三乙胺、正丙胺、二異丙胺、正丁胺、異丁胺、1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7(DBU)、2，6-二氯苯腈(DBN)、N，N-二甲基丙烯脲(DMPU)、或六甲基磷酰胺(HMPA)被用作縛酸劑。在上述羥基保護(hù)中，使用4，4-二甲氨基吡啶為催化劑，其用量為1，6-脫水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩爾，優(yōu)選0.1～1％摩爾。在上述羥基保護(hù)中，1，6-脫水-β-D-葡萄糖與三甲基氯硅烷的投料摩爾比為1∶2.0～3.2之間，優(yōu)選1∶2.0～2.2，反應(yīng)溫度在-10～40℃，優(yōu)選-5～25℃，反應(yīng)時間為5分鐘～24小時，優(yōu)選10分鐘～10小時。
在步驟1)氧化中的氧化劑選自PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、二甲基亞砜(DMSO)/二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl(對甲基苯磺酰氯)、ClO2、或德絲-馬丁(Dess-Martin)試劑，優(yōu)選1，2-二氯丙烯(PDC)氯銘酸吡啶(PCC)、或Dess-Martin(德絲·馬丁試劑，化學(xué)名為1，1，1-三乙酰氧-1，1-二氫-1，2-苯碘氧醇基-3(1H)-酮(1，1，1-triacetoxy-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3(1H)-one))試劑，最優(yōu)選德絲·馬丁試劑(Dess-Martin)試劑。
在本發(fā)明的步驟2)中包括對3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖的2，4位羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟。
在本發(fā)明的步驟2)中脫保護(hù)在在強(qiáng)酸下進(jìn)行，所述強(qiáng)酸為鹽酸、硫酸或三氟乙酸。
在本發(fā)明的步驟2)氟化中的氟化劑為DAST[(二乙氨基)三氟化硫]和DMPU-HF(N，N-二甲基丙烯脲-氟化氫)的復(fù)合物。
在本發(fā)明的步驟3)中，應(yīng)用氧化劑高碘酸鈉氧化3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖的鄰羥基，縮合脫水形成2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。
在本發(fā)明的步驟4)中包括對2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟，其中優(yōu)選先保護(hù)1位羥基，在保護(hù)3、5位羥基，其中1位羥基的保護(hù)基團(tuán)為甲磺?；蛞阴；?，3、5位羥基保護(hù)基為苯甲?；?，乙酰基。
在本發(fā)明的步驟4)中，2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖與N’-順式-(2-氰基乙烯基)-N，N-雙三甲硅基脲縮合，并在甲醇中強(qiáng)堿作用縮合成環(huán)，然后純化、成鹽得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽。
在本發(fā)明中，所述2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的藥用鹽是2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷與任何常規(guī)的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的藥用鹽，只要其不相反地影響2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的治療效果，其中優(yōu)選鹽酸鹽。發(fā)明詳述下面，對本發(fā)明方法中的各個步驟進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明是以1，6-脫水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐為原料，有效地制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽以及關(guān)鍵性中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。1，6-脫水-β-D-葡萄糖，由淀粉熱解得，其詳細(xì)的制備方法已由Zemplen G(Chem.Ber.1931，64，1545)、Ward R.B.(Methods Carbohydr.Chem.1963，2，394)和Cemy M.(Carbohydro.Chem.BioChem.1977，34，23)等人在各自的研究論文做了詳細(xì)的報道。1，6-脫水-β-D-葡萄糖，具有較好的結(jié)晶能力，熔點為182-184℃，[α]18-66°(c＝1，H2O)，其立體剛性結(jié)構(gòu)，對許多試劑的作用較為穩(wěn)定。因此，利用它作為起始原料，在合成過程中能很好地控制立體選擇性反應(yīng)，方便地得到關(guān)鍵性手性中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖和β-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮鹽酸鹽。本發(fā)明所提供的方法其合成步驟如下。

以1，6-脫水-β-D-葡萄糖為原料，制備β-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮鹽酸鹽以及關(guān)鍵性中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖，分多步進(jìn)行，有9～10個中間體。在本發(fā)明提供的合成路線中有些步驟只需經(jīng)過簡單處理，便可以進(jìn)行下一步反應(yīng)，有利于重復(fù)和擴(kuò)大規(guī)模制備。
由1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物1)，經(jīng)選擇性硅烷化1，6-脫水-β-D-葡萄糖的2，4位羥基，得到2，4-二-三甲硅氧基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物2)。也可以用其他保護(hù)2，4位羥基的基團(tuán)，有關(guān)羥基的保護(hù)，Theodora W.Greene《Protective Groups in OrganicSynthesis》(John Wiley & Sons，INC 1991)做了詳細(xì)的說明。除用三甲基硅作保護(hù)基之外，還可以用三乙基硅、二甲基叔丁基硅，苯甲酰基，對甲苯磺?；?，苯甲基，甲基。但最好是三甲基硅，因為按照本發(fā)明所提出的方法，形成三甲基硅保護(hù)基轉(zhuǎn)化率不僅高，保護(hù)基易于脫去，而且其空間位阻相對來說比較小，有利于下一步β-D-葡萄糖3位的氧化反應(yīng)，而采用其他保護(hù)基團(tuán)，則不具備或同時不具備高轉(zhuǎn)化率，較小的空間位阻。對于化合物2，1961年Cerny，M.等人(Collection Czech.Chem.Communs.1961，26，2542)提出用無水吡啶為溶劑，雖然轉(zhuǎn)化率和選擇性都較高，但后處理復(fù)雜，吡啶不易除去，而且需要0.1mmHg汞柱蒸餾得到成品。本發(fā)明采用無水溶劑非質(zhì)子溶劑如，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，異丙醚，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷等溶劑，用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二異丙胺、正丁胺、異丁胺、DBU、DBN、DMPU、HMPA等為縛酸劑，以4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，其用量為1，6-脫水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩爾。1，6-脫水-β-D-葡萄糖與三甲基氯硅烷的投料摩爾比為1∶2.0～3.2之間，反應(yīng)溫度在-10～40℃，反應(yīng)時間為5分鐘～24小時，可得到化合物2。制備化合物的其最佳投料比為1∶2.0～2.2，反應(yīng)溫度在-5～25℃，反應(yīng)時間為10分鐘～10小時，催化劑用量為1，6-脫水-β-D-葡萄糖投料量的0.1～1％摩爾，采用無水二氯甲烷或三氯甲烷作為反應(yīng)介質(zhì)。
3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物3)，是由化合物2氧化后，再脫去保護(hù)基三甲硅基得到的?；衔?的3位羥基，被氧化為酮，其氧化劑可采用PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl、ClO2、Dess-Martin試劑等，在這之中，PCC，PDC以及Dess-Martin試劑是在無水二氯甲烷中進(jìn)行，條件溫和，轉(zhuǎn)化率高。尤其Dess-Martin試劑，不僅條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，而且后處理簡單，隨后在二氯甲烷和甲醇混合溶劑中在碳酸鉀或BuN+F-作用下很容易脫去三甲基硅烷保護(hù)基而得到化合物3。
2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物4)，是由化合物3在無水有機(jī)胺堿性和乙腈溶劑中在強(qiáng)堿催化劑的作用下，與碘甲烷作用可高效率轉(zhuǎn)化形成2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖，可利用二氯甲烷做萃取2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖溶劑，凈化處理后直接氟代得到化合物5。
在無水二氯甲烷溶劑中，利用常用DAST氟化試劑對2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖進(jìn)行氟化，得到3-脫氧-3，3-二氟-2，4-二甲基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物5)。但氟化效果，不太理想。使用DMPU-HF氟化劑，氟化效果也不理想。當(dāng)將DAST(二乙氨基)三氟化硫和DMPU-HF(N，N-二甲基丙烯脲-氟化氫)的復(fù)合物同時使用時，不僅氟化轉(zhuǎn)化率高，而且反應(yīng)時間也大大縮短，協(xié)同作用尤為明顯，因而本發(fā)明提供另一種氟化方法，很方便得到化合物5。
3-脫氧-3，3-二氟-2，4-二甲基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖(化合物5)。在酸性條件可脫去2，4位的羥基保護(hù)基團(tuán)，同時在強(qiáng)酸性介質(zhì)中，1，6-脫水水解形成羥基。因此，選用合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸，能很方便得到3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物6)，合適的無機(jī)酸是鹽酸，硫酸，有機(jī)酸是三氟乙酸。
3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物6)，在強(qiáng)氧化劑作用下，很容易鄰羥基氧化，縮合脫水形成呋喃核糖，氧化裂解鄰羥基的氧化劑常采用高碘酸鈉和四乙酸鉛，后者在無水條件下作用，副產(chǎn)品污染大，后處理困難，因此最好采用高碘酸鈉，氧化裂解鄰羥基，3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物5)轉(zhuǎn)化為2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖(化合物7)。
化合物8能與雙三甲基硅烷胞嘧啶反應(yīng)，可得到終產(chǎn)物，首先必須對化合物72-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖的羥基進(jìn)行保護(hù)，羥基的保護(hù)方法很多，Stephen Hanessian在《Preparative CarbohydrateChemistry》(Marcel Dekker，Inc，1997)和Theodora W.Greene《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(John Wiley & Sons，INC 1991)做了詳細(xì)的說明，由于化合物6中，1位羥基的活性高于3，5位羥基的活性。因此，可以利用一鍋法可以優(yōu)先保護(hù)在1位上羥基，之后再保護(hù)3，5位上的羥基。由于核糖與堿基胞嘧啶的縮合反應(yīng)是在核糖1位上，發(fā)生SN2取代反應(yīng)。因此，對于1位的保護(hù)基要容易離去，這類保護(hù)基有甲基、甲磺?；?、對甲苯磺酰基和乙?；龋话悴捎眉谆酋；蛞阴；鶠楸Ｗo(hù)，這樣可以也增加1位基團(tuán)的離去效應(yīng)，與胞嘧啶容易發(fā)生取代反應(yīng)。而3，5位的保護(hù)基團(tuán)，必須在后續(xù)反應(yīng)中穩(wěn)定，而且也較為容易脫離下來。3，5位的保護(hù)基可以是苯甲?；阴；?。然而這種方法由于雙三甲基硅烷胞嘧啶的1位氨基空間位阻較大，加之呋喃核糖2位上的兩個氟元素的影響，影響生成β-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮的轉(zhuǎn)化率。本發(fā)明提出用直鏈脂肪烴N’-順式-(2-氰基乙烯基)-N，N-雙三甲硅基脲，與呋喃核糖化合物8再縮合生成化合物9，蒸餾溶劑分離產(chǎn)物，再在強(qiáng)堿甲醇溶液中作用，加成縮合成環(huán)得到化合物10，其產(chǎn)率以化合物8計，達(dá)到30～60％?；衔?0經(jīng)硅膠柱分離得到β型化合物11，在乙醇溶液中成鹽可得到β-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮，即2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽。
本發(fā)明通過下面的具體實施例進(jìn)行描述。通過這些具體實施例可以更好地理解本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些實施例的限制。
在通氮狀況下，將71克化合物3和50ml無水三乙胺溶入500ml無水乙腈溶液中，加入36克60％NaH，攪拌60min后，點滴加入130克MeI和150ml無水乙腈溶液，在45～50℃保溫5～6小時，TLC檢測反應(yīng)。反應(yīng)完畢降溫，加入1000ml二氯甲烷，用5％NaHCO3、水和飽和食鹽水洗滌。用無水碳酸鉀干燥，過濾得到含有80克化合物4的無水二氯甲烷溶液，直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(300Hz，CDCl3)3.3ppm(-CH3，s峰)。MS189(M+)
將實施例6得到的化合物(8)無水二氯甲烷溶液，補加無水二氯甲烷到總體積700ml，降溫到0℃，滴加100ml無水SnCl4和100ml無水二氯甲烷混合溶液，保持溶液溫度小于5℃，攪拌20小時，加入上述制備的N，N-雙三甲硅基(順式-2-氰基乙烯基)脲CdCl2無水二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌2～3小時，回流過夜。冷卻后，傾倒入800ml飽和NaHCO3溶液，過濾除去不溶性物，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，蒸干溶劑，用500ml異丙醇溶解，加入乙醇鈉18克，攪拌均勻后，加熱回流1～6小時，減壓蒸干溶劑，用500ml二氯甲烷溶解，分別用H2O，1NHCl，飽和NaCl溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到用5cm×25cm硅膠柱，以三氯甲烷/甲醇為淋洗劑，洗脫得到，結(jié)晶化合物(11)，β-1-(2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮，8.4克。其旋光度，光譜數(shù)據(jù)與Chou，T.S等在《合成》(Synthesis)1992，565中所報道的數(shù)據(jù)一致。[α]D(c＝0.98，MeOH)+69.85°；[α]365+410.40°元素分析C9H11F2N3O4理論值C41.07 H4.21 F14.44 N15.97實際值C41.11 H4.28 F14.50 N15.60。IR(KBr)v＝3486，3340，1656，1621，1033cm-1，13CNMR(D2O)δ＝59.86(C-5’)，69.20(C-3’)，80.70(C-4’)，84.50(C-1’)，95.24(C-5)，123.63(C-2’)，141.83(C-6)，153.81(C-2)，166.20(C-4).
權(quán)利要求
1.經(jīng)過中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽的方法，其特征在于以1，6-脫水-β-D-葡萄糖為原料，經(jīng)氧化、氟化得到中間體2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括以下步驟1)氧化1，6-脫水-β-D-葡萄糖，得到3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖；2)氟化、水解3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖，得到3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖；3)將3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖縮合脫水，得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖；4)從2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制備2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟1)中包括對1，6-脫水-β-D-葡萄糖的2，4位羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，所述羥基保護(hù)基為三甲基硅烷基保護(hù)基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任何一項的的方法，其中步驟1)的羥基保護(hù)在一種或多種選自下組的無水非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，異丙醚，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，其中優(yōu)選無水二氯甲烷或三氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任何一項的的方法，其中在步驟1)的羥基保護(hù)使用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二異丙胺、正丁胺、異丁胺、DBU、DBN、DMPU、或HMPA為縛酸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任何一項的的方法，其中在步驟1)的羥基保護(hù)中使用4，4-二甲氨基吡啶為催化劑，其用量為1，6-脫水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩爾，優(yōu)選0.1～1％摩爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-4中任何一項的的方法，其中在步驟1)的羥基保護(hù)中1，6-脫水-β-D-葡萄糖與三甲基氯硅烷的投料摩爾比為1∶2.0～3.2之間，優(yōu)選1∶2.0～2.2，反應(yīng)溫度在-10～40℃，優(yōu)選-5～25℃，反應(yīng)時間為5分鐘～24小時，優(yōu)選10分鐘～10小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟1)氧化中的氧化劑選自PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl、ClO2、或Dess-Martin試劑，優(yōu)選PCC、PDC或Dess-Martin試劑，最優(yōu)選Dess-Martin試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟2)中包括對3-羰基-1，6-脫水-β-D-葡萄糖的2，4位羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，步驟2)中脫保護(hù)在在強(qiáng)酸下進(jìn)行，所述強(qiáng)酸為鹽酸、硫酸或三氟乙酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟2)氟化中的氟化劑為(二乙氨基)三氟化硫和N，N-二甲基丙烯脲一氟化氫的復(fù)合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟3)中，應(yīng)用氧化劑高碘酸鈉氧化3-脫氧-3，3-二氟-D-葡萄糖的鄰羥基，縮合脫水形成2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟4)中包括對2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的羥基保護(hù)和去保護(hù)的步驟，其中優(yōu)選先保護(hù)1位羥基，在保護(hù)3、5位羥基，其中1位羥基的保護(hù)基團(tuán)為甲磺?；蛞一酋；?，3、5位羥基保護(hù)基為苯甲?；阴；?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，在步驟4)中，2’-脫氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖與N’-順式-(2-氰基乙烯基)-N，N-雙三甲硅基脲縮合，并在甲醇中強(qiáng)堿作用縮合成環(huán)，然后純化、成鹽得到2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項的方法，其中所述2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的藥用鹽為2’-脫氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2’－脫氧－2’，2’－二氟－β－核胞苷鹽酸鹽的制備方法，其中以1，6－脫水－β－D－葡萄糖為原料，經(jīng)氧化、氟化得到中間體2’－脫氧－2’，2’－二氟－D－呋喃核糖，再由2’－脫氧－2’，2’－二氟－D－呋喃核糖制備2’－脫氧－2’，2’－二氟－β－核胞苷鹽酸鹽。該方法步驟簡單，產(chǎn)率高，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07H19/073GK1442420SQ0311031
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月8日
發(fā)明者陳功 申請人:深圳市漢德森技術(shù)有限公司