專利名稱：噻二唑取代的咪唑類抗厭氧菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，確切的說是涉及化合物5-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還包括該化合物和藥用組合物在制備抗厭氧菌藥物、抗滴蟲藥物和抗阿米巴原蟲藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
厭氧菌是在無氧環(huán)境中才能生存和繁殖的細(xì)菌，在機(jī)體抵抗力下降的情況下，可引起嚴(yán)重感染，其中，內(nèi)源性感染居多，且常與需氧菌形成混合感染。寄生于人體內(nèi)的厭氧菌當(dāng)機(jī)體抵抗力下降、有需氧菌或兼性厭氧菌感染存在、或接受細(xì)胞毒、甾體激素、免疫抑制等藥物治療、或長期應(yīng)用廣譜抗生素而導(dǎo)致菌群失調(diào)時(shí)，可引起內(nèi)源性厭氧菌感染。對大部分厭氧菌都具有較強(qiáng)抗菌活性的藥物有硝基咪唑類藥物、氯霉素、亞胺培南/西司他丁、β-內(nèi)酰胺類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。
目前在臨床上應(yīng)用的硝基咪唑類抗菌藥有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、噻克硝唑等。近年來，研究發(fā)現(xiàn)臨床分離出的厭氧菌對目前應(yīng)用的硝唑類藥物的耐藥率明顯增加，因此，研究新的硝基咪唑類藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的硝基咪唑類化合物(I)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I的化合物，還包括其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。本發(fā)明的化合物，其化學(xué)名稱為5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，其中包括中間體2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑與氨基硫脲反應(yīng)得到式I化合物的步驟。
本發(fā)明還涉及中間體2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑的制備方法，它是通過2-甲基-5-硝基-1H-咪唑與丙烯腈反應(yīng)而制備的。在該反應(yīng)中，催化劑優(yōu)選為醋酸銅。
本發(fā)明的上式I的化合物可以與酸生成它的藥學(xué)上可接受的鹽。酸可以包括無機(jī)酸或有機(jī)酸，與下列酸形成的鹽是特別優(yōu)選的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、葡糖酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬岬取?yōu)選的是甲磺酸鹽。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是式I的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、局部刺激。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成任何一種適宜的劑型，例如口服制劑(如片劑、膠囊劑、口服液、混懸劑、丸劑、顆粒劑)，注射用制劑(如無菌粉、凍干粉、水針、輸液、乳劑、脂質(zhì)體)；局部制劑(例如軟膏、溶液和栓劑等)。本發(fā)明組合物可按照本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、矯味劑等；可注射制劑用的助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、生理鹽水、葡萄糖、注射用水等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、陰道內(nèi)或局部)給藥，如果藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
而且，上式I的化合物用于患者的臨床劑量可以根據(jù)活性成分在體內(nèi)的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排泄速率和患者的年齡、性別、疾病期來進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，因此，本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來講，可以根據(jù)本發(fā)明藥用化合物或者組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際有效藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明治療厭氧菌感染的目的。通常對于體重為75kg的患者，所給藥日劑量為1.0mg/kg～40mg/kg，優(yōu)選2mg/kg～20mg/kg。上述有效劑量可以按照醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)，以單一劑量形式給藥或者以一定間隔分若干次給藥(優(yōu)選為一至六次)。
以上活性成分的劑量將因配方而異。然而，如果必要，也可以偏離上述用量，這取決于待治療的受試者的類型和體重、個(gè)體對藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑和給藥的類型、以及給藥時(shí)間或間隔。
下面合成路線1描述了本發(fā)明的式I化合物的制備。以2-甲基-5-硝基咪唑(III)為起始原料，與丙烯腈進(jìn)行加成反應(yīng)，得到2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑(II)，然后化合物II與氨基硫脲縮合，環(huán)合成目標(biāo)化合物I。在該路線中，所有原料都是通過這些反應(yīng)式中描述的方法、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。

路線1在2-甲基-5-硝基咪唑(III)與丙烯腈進(jìn)行加成反應(yīng)時(shí)，可加入催化劑，提高反應(yīng)的收率和縮短反應(yīng)的時(shí)間，催化劑可以是乙酸銅、乙酸、乙酸—氯化銅。優(yōu)選乙酸銅。
以上本發(fā)明化合物的制備，所用原料均來源于現(xiàn)有技術(shù)，可以通過現(xiàn)有技術(shù)制備，也可以從化工市場上買到。
本發(fā)明具體的制備方法和步驟見本發(fā)明實(shí)施例。
下面以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明化合物的有益效果。
試驗(yàn)1采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法對本發(fā)明的化合物進(jìn)行了體外抗厭氧菌活性測定，選用臨床分離厭氧菌，采用瓊脂稀釋法檢測實(shí)施例1化合物及對照藥甲硝唑的最小抑菌濃度(MIC(μg/ml))，結(jié)果見表1.
表1實(shí)施例1的體外抗厭氧菌活性


結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對多種厭氧菌具有良好的體外抗菌活性，相當(dāng)或者優(yōu)于甲硝唑和替硝唑。
試驗(yàn)2以昆明種小鼠為試驗(yàn)動物，雌雄各半，灌胃和靜脈注射給藥，對實(shí)施例1化合物進(jìn)行了初步的急性毒性研究，結(jié)果見表2。
表2小鼠急性毒性試驗(yàn)

按照本發(fā)明的上式I的化合物對多種厭氧菌具有抗菌作用，并且優(yōu)于甲硝唑和替硝唑；急性毒性試驗(yàn)表明，其小鼠靜脈和口服給藥的毒性均較低。因此，它們可以用作制備治療厭氧菌感染的藥物。
本發(fā)明的化合物，具有生物活性高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的藥物的耐藥性，特別是對現(xiàn)有技術(shù)中的甲硝唑和替硝唑耐藥的厭氧菌株也具有抑制作用，同時(shí)具有毒性低，制備方法簡單，原料易得、條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍?；衔锏暮舜殴舱駳渥V用BrukerARX-300測定，質(zhì)譜用Agilent 1100LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
實(shí)施例1 5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺的制備步驟1將2-甲基-5-硝基咪唑(III)50g(0.39mol)加入至丙烯腈80ml(1.2mol)中，向反應(yīng)液中加入乙酸銅5g，加熱回流6h。反應(yīng)畢，趁熱抽濾，濾液蒸干。將殘余物加入乙酸乙酯250ml，加熱回流0.5h，趁熱抽濾，濾液室溫冷卻，析出固體，抽濾，干燥，得2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑(II)41g，收率58％。
步驟2將2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑(II)41g(0.23mol)和氨基硫脲21g(0.23mol)加入至三氟乙酸200ml中，加熱回流反應(yīng).5h，反應(yīng)畢，待反應(yīng)液冷至溫后，傾入至冰水中，攪拌，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，析出固體，抽濾，水洗，干燥，得5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]1，3，4-噻二唑-2-胺(I)24.5g，收率42％。MS[M+H]255.1；1H-NMR2.29(s，3H)，3.34(t，2H，J＝6.9Hz)，4.33(t，2H，J＝6.9Hz)，7.11(s，2H)，8.34(s，1H).
實(shí)施例2 5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺甲磺酸鹽的制備將化合物I 10g(0.04mol)加至乙醇50ml中，加入甲磺酸3.8g(0.04mol)，加熱回流30min，冷卻，抽濾，乙醇洗，干燥，得5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺甲磺酸鹽13.3g，收率為95％。
實(shí)施例3 5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺鹽酸鹽的制備將化合物I 10g(0.04mol)加至乙醇30ml中，加入鹽酸乙醇(含鹽酸量為0.04mol)，加熱回流30min，冷卻，抽濾，乙醇洗，干燥，得5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺鹽酸鹽11.3g，收率為97％。
實(shí)施例4實(shí)施例1化合物片劑(250mg/片)的制備取實(shí)施例1化合物250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80ml、羧甲基淀粉鈉15g、硬脂酸鎂2g，按照以下步驟a、配制2％HPMC溶液適量，備用；b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過100目篩，備用；c、按處方量稱取原、輔料。將實(shí)施例1化合物、淀粉、羧甲淀粉鈉混合均勻后，加入2％HPMC溶液制成軟材，用20目篩制濕顆粒；d、濕顆粒于55℃干燥約3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒；測定含量，計(jì)算片重；e、選用10mm淺凹型沖頭壓片，制得1000片；f、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫。
實(shí)施例5實(shí)施例2化合物分散片的制備取如下組分實(shí)施例2化合物250g預(yù)膠化淀粉 50g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉 20g2％HPMC水溶液約90ml微粉硅膠 20g甜葉菊糖甙 18g硬脂酸鎂 2g制成1000片按照如下步驟進(jìn)行制備a、配制2％HPMC溶液適量，備用。
b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過100目篩，備用。
c、按處方量稱取原、輔料。將實(shí)施例2化合物、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、甜葉菊糖甙混合均勻后，加入2％HPMC溶液制成軟材，用20目篩制濕顆粒。
d、濕顆粒于55℃干燥3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，用20目篩整粒。測定含量，計(jì)算片重。
e、選用11mm淺凹型沖頭壓片，得1000片。
f、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫。
實(shí)施例6實(shí)施例1化合物膠囊(125mg/粒)的制備取如下組分實(shí)施例1化合物125g淀粉 15g乳糖 15g2％HPMC水溶液約40ml羧甲基淀粉鈉 7.5g硬脂酸鎂 1g制成1000粒按照以下步驟進(jìn)行
a、配制2％HPMC溶液適量，備用。
b、將原、輔料適當(dāng)干燥，分別過100目篩，備用。
c、按處方量稱取原、輔料。將實(shí)施例1化合物、淀粉、乳糖、羧甲淀粉鈉混合均勻后，加入2％HPMC溶液制軟材，用20目篩制濕顆粒。
d、濕顆粒于55℃干燥約3小時(shí)，干燥后稍放涼，加入硬脂酸鎂，用20目篩整粒。測定含量，計(jì)算裝量。
e、選用2#膠囊殼灌裝顆粒，得膠囊1000粒。
f、將膠囊劑拋光、除塵。
g、成品檢驗(yàn)，合格后，包裝入庫。
實(shí)施例7實(shí)施例2化合物泡騰片(250mg/片)的制備取如下組分實(shí)施例2化合物250g乳糖 100g硼酸 92g碳酸氫鈉 120g羥丙基纖維素 20g硬酯酸鎂 15g聚維酮 5g95％乙醇 100ml制成1000片按照以下步驟進(jìn)行a、將原輔料過篩，備用；b、將聚維酮溶于95％乙醇，備用；c、將實(shí)施例2化合物、乳糖、碳酸氫鈉用聚維酮的95％乙醇溶液制軟材，制粒；d、將c得到的和羥丙基纖維素、硬酯酸鎂混合均勻；e、壓片，得1000片。
實(shí)施例8實(shí)施例3化合物泡騰片(500mg/枚)的制備取如下組分實(shí)施例3化合物500g維生素E 1.5g
乳酸30g半合成脂肪酸甘油酯(36型)860g制成1000枚按照如下步驟進(jìn)行a、將實(shí)施例3化合物原料藥粉碎，過100目篩備用；b、按處方量稱取原輔料；c、取36型半合成脂肪酸甘油酯，置55～60℃水浴上加熱熔化；d、將已粉碎且過100目篩的實(shí)施例3化合物細(xì)粉、乳酸、維生素E加至上述熔化的36型半合成脂肪酸甘油酯中，隨加隨攪至混合均勻，灌模，凝固，刮平，脫模；e、測定含量；f、包裝得成品1000枚。
實(shí)施例9實(shí)施例2化合物針劑(250mg/支)的制備。
取如下組分實(shí)施例2化合物250g乙醇 2.5L0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至 3.5注射用水加至 5L制成1000支按照以下步驟進(jìn)行a、將實(shí)施例2化合物加乙醇溶解，調(diào)節(jié)pH值，加注射用水到規(guī)定量；b、在步驟a的藥液中加入注射用活性炭于60～70℃加熱20分鐘濾過；c、灌封1000支；d、熱壓滅菌。
實(shí)施例10實(shí)施例2化合物凍干粉針(125mg/支)的制備取如下組分實(shí)施例2化合物125g甘露醇 125g0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至 2.5注射用水 3000mL制成1000瓶按照以下步驟進(jìn)行a、配制藥液稱取處方量實(shí)施例2化合物、甘露醇，加注射用水2400mL，0.1mol/L鹽酸溶液適量調(diào)pH值至2.5，使溶解；b、除熱原上述藥液中加入注射用活性炭(活性炭用量為總體積的0.1～0.3％)，在60～70℃加熱20分鐘，過濾，收集濾液；c、除菌將上述濾液按無菌操作法用除菌濾器進(jìn)行除菌濾過，用0.22μm微孔濾膜；d、灌裝1000瓶；e、凍干在-40℃以下預(yù)凍1.5～2小時(shí)，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升華，在游離水分去除90％以后，加溫干燥(最高溫度不得超過30℃)待溫度曲線和真空曲線分別重合后，即可視為凍干結(jié)束，凍干箱內(nèi)自動全加塞。
f、封口加鋁蓋。
權(quán)利要求
1.式I結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、葡糖酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬帷?br> 4.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為甲磺酸鹽。
5.含有權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分藥物組合物。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于，是適合藥用的任何制劑形式。
7.權(quán)利要求1或3中任一項(xiàng)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物在制備抗厭氧菌藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于，包括將2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑與氨基硫脲反應(yīng)得到式I化合物的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，其中化合物2-甲基-5-硝基-1-(2-氰基乙基)-1H-咪唑是通過2-甲基-5-硝基-1H-咪唑與丙烯腈反應(yīng)而制備的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述化合物的制備方法，其特征在于，2-甲基-5-硝基-1H-咪唑與丙烯腈反應(yīng)的催化劑為乙酸銅。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種噻二唑取代的咪唑類抗厭氧菌化合物及其制備方法，特別涉及化合物5－[2－(2－甲基－5－硝基－1H－咪唑－1－基)乙基]－1，3，4－噻二唑－2－胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明還涉及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物；本發(fā)明還包括該化合物和藥用組合物在制備抗厭氧菌藥物、抗滴蟲藥物和抗阿米巴原蟲藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/04GK101077868SQ20061001197
公開日2007年11月28日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日
發(fā)明者史秀蘭 申請人:沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司