專(zhuān)利名稱(chēng)：C－取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物及其作為抗抑郁劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物，更確定地說(shuō)，是在三環(huán)部分的苯基部分經(jīng)至少一個(gè)經(jīng)由碳-碳鍵連接至苯基的基取代的三環(huán)二氫苯并吡喃并異噁唑啉、二氫喹啉并異噁唑啉、二氫萘并異噁唑啉和二氫苯并硫的吡喃并異噁唑啉衍生物，以及其制法，含該化合物的醫(yī)藥組合物及其作為藥劑的用途，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙，包括厭食癥和貪食癥。
本發(fā)明也關(guān)于該C-經(jīng)取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物與抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的新穎組合。
從EP-361 577 B1已知四氫萘和二氫化茚衍生物顯現(xiàn)抗抑郁劑活性，這些化合物是典型的單胺再攝取阻滯劑且另外具有α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且其顯現(xiàn)無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑活性。
與先有技術(shù)的化合物相關(guān)的問(wèn)題是這些化合物造成相當(dāng)大的副作用，例如惡心、興奮、心跳增加和性功能下降，而且，其需要長(zhǎng)期特別是3-4周后才開(kāi)始有回應(yīng)。
本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、精神分裂癥和體重障礙，尤其是不會(huì)顯現(xiàn)上述缺點(diǎn)的化合物。
本發(fā)明涉及通式(I)的新穎的經(jīng)取代的異噁唑啉衍生物 及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽類(lèi)，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其中X 是CH2、N-R7、S或O；R7是選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷酰基、烷氧基羰基和單-和二(烷基)胺基羰基；
R1和R2各選自氫、鹵素、羥基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基、單-或二(烷基)胺基烷氧基、-N-R10R11、烷硫基、Alk、Ar和Het；條件是R1和R2至少一個(gè)選自Alk、Ar或Het，其中Alk是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧烷基、單-或是二(烷基)胺基烷基、單-或是二(烷基羰基)胺基烷基、單-或是二(烷基)胺基羰基烷基、Het-烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；Ar是苯基或萘基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、甲?；?、烷氧基或胺基取代；Het是選自Het1、Het2和Het3的雜環(huán)基；Het1是選自吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基及其四氫呋喃基的脂族單環(huán)雜環(huán)基；Het2是選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基的半芳族單環(huán)雜環(huán)基；Het3是選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，噠嗪基和三嗪基的芳族單環(huán)雜環(huán)基；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的芳族二環(huán)雜環(huán)基；其中各Het1、Het2和Het3-基可視需要在碳或雜原子上經(jīng)鹵素、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲?；?、烷基羰基或吡啶基取代；
R10和R11彼此獨(dú)立地是選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、嗎啉基烷基、單-或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吡啶基羰基、烷氧基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、單-或二(Ar)胺基羰基、單-或二(烷氧基羰基烷基)胺基羰基、吡咯烷基羰基、胺基亞胺基甲基、烷基胺基亞胺基甲基、N-芐基哌嗪基亞胺基甲基、烷基磺?；虯r-磺?；换騌10和R11與N一起形成選自下列的單價(jià)基 和 其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和單-或二(烷基)胺基羰基；各環(huán)視需要經(jīng)q個(gè)R13基取代，各基彼此獨(dú)立地選自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基，且q是從0至6的整數(shù)；或R1和R2可一起形成二價(jià)基-R1-R2-該二價(jià)基選自-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；a和b是不對(duì)稱(chēng)中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是從1至4的整數(shù)；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一個(gè)基
視需要經(jīng)n個(gè)R8基取代，其中各R8彼此獨(dú)立地選自羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素和烷基；n是從0至5的整數(shù)；R9選自氫、烷基和甲?；籖3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的鏈長(zhǎng)的烴鏈連接該環(huán)系統(tǒng)至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；烷基 代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、甲酰基或胺基取代；烯基 代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；虬坊〈?。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其中R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)其中任何一個(gè)基
其中d是單鍵而Z是二價(jià)基且選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-和-SH-；或d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；A是5-或6-員芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其選自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基和異噁唑基；p是從0至6的整數(shù)；R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、聯(lián)苯基、鹵素和氰基；或R4和R5可一起形成二價(jià)基-R4-R5-且選自-CH2-、＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH2N(烷基)-、-N(烷基)CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-和-OCH2-；各R6獨(dú)立地選自羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、Ar-氧基、烷基-羰氧基、烷氧基羰基、烷硫基、單-和二(烷基)胺基、烷基羰基胺基、單-和二(烷基)胺基羰基、單-和二(烷基)胺基羰氧基、單-和二(烷基)胺基烷氧基；或兩個(gè)相鄰的R6基可一起形成二價(jià)基-R6-R6-且選自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-C(＝O)-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R16選自氫、烷基、Ar、和Ar-烷基。
優(yōu)選本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其中X＝O；m＝1；Pir是根據(jù)式(IIa)的基其中n＝0；R3是根據(jù)式(IIIb)的基其中d是雙鍵而Z是式＝CH-的三價(jià)基，A是苯基環(huán)，R4是氫或烷基，R5和R16各是氫，R6是氫或鹵素且p＝1。
更優(yōu)選本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其中R1和R2中至少一個(gè)是選自視需要經(jīng)羥基或烷氧基取代的氰基；烷基；羥基烷基；胺基烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；Ar-氧基烷基；單-或二(烷基)胺基，該烷基視需要經(jīng)羥基取代；單-或二(烷基羰基)胺基烷基；單-或二(烷基)胺基羰基；哌啶基烷基；嗎啉基烷基；視需要經(jīng)烷基羰基取代的苯基和噻吩基。
最優(yōu)選，本發(fā)明涉及下列命名的化合物-8-甲基-3-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-8-甲氧基-7-甲基-3-[ 4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-{8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基}-甲醇；-7-甲氧基甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-醋酸8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲酯；-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-苯氧基甲基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-2-(甲基-{3-[ 4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲基}-胺基)-乙醇；
-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-嗎啉-4-基甲基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c ]異噁唑-7-醛肟；-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-醛O-甲基-肟；-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-腈；-N-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲基}-乙酰胺；-8-甲氧基-3-[ 4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-羧酸乙酰胺；-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-苯基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；-1-(5-{8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基}-噻吩-2-基)-乙酮。
在本申請(qǐng)中，烷基定為含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；或烷基定義含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，烷基可視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或胺基取代，例如多鹵烷基，特別是二氟甲基和三氟甲基。
在此申請(qǐng)中，鹵素是通指氟、氯、溴和碘。
在此申請(qǐng)中，烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1，3-丁二烯基，烯基可視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或胺基取代，例如羥基乙烯基。
藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi)定義為包括式(I)化合物可以形成的醫(yī)療活性無(wú)毒酸加成鹽形式。該鹽類(lèi)可得自將根據(jù)式(I)化合物的堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，例如無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有機(jī)酸例如醋酸、羥在醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、扁桃酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷胺基磺酸、水楊酸、對(duì)胺基水楊酸和巴莫酸(pamoic acid)。
含酸性質(zhì)子的式(I)的化合物用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理后，也可以轉(zhuǎn)化成其醫(yī)療活性無(wú)毒金屬或胺加成鹽類(lèi)形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿的鹽類(lèi)，例如乙二芐胺、N-甲基-D-葡糖胺、混合胺(hybramine)鹽和胺基酸例如精胺酸和賴(lài)胺酸的鹽類(lèi)。
相反地，該鹽類(lèi)形式可經(jīng)由用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)形式。
在此申請(qǐng)中使用的名詞“加成鹽”也包括根據(jù)式(I)的化合物以及其鹽類(lèi)可形成的溶劑化物，此溶劑化物例如是水合物和醇鹽。
根據(jù)式(I)的化合物的N-氧化物形式是指包括其中一或多個(gè)氮原子氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物，特別是其中哌嗪基的一或多個(gè)氮經(jīng)N-氧化的N-氧化物。
在本文中使用的名詞“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”是指式(I)化合物可具有的全部可能的異構(gòu)物形式，除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)命名代表全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)物形式的混合物，該混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映異構(gòu)物和對(duì)映異構(gòu)物，更確定地說(shuō)，立體中心可有R-或S-構(gòu)型，在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可以是順-或反-構(gòu)型，含雙鍵的化合物可有E或Z-立體化學(xué)性，根據(jù)式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式明顯地包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名協(xié)定，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立體中心存在于一個(gè)分子中時(shí)，R或S記述指定(根據(jù)Cahn-iNgold-Prelog順序原則)至最低編號(hào)的手性中心即參考中心，第二個(gè)立體中心的構(gòu)型是使用相對(duì)記述[R*，R*]或[ R*，S*]描述，其中R*永遠(yuǎn)是特指參考中心且[ R*，R*]是表示相同手性中心且[R*，S*]是表示不同手性中心。例如，如果分子中最低編號(hào)的手性中心具有S構(gòu)型且第二個(gè)中心是R，立體記述指定為S-[R*，S*]，如果使用“α”和“β”在最低環(huán)編號(hào)的環(huán)系統(tǒng)中的不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最高優(yōu)選取代基的位置，隨意地總是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的“α”位置，相對(duì)于在參考原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，在環(huán)系統(tǒng)中的其他不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最高優(yōu)先取代基(根據(jù)式(I)化合物中的氫原子)的位置，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的相同側(cè)，則是指導(dǎo)定為“α”，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的另一側(cè)，則是指定為“β”。
根據(jù)式(I)化合物和部分中間物在其結(jié)構(gòu)中含至少兩個(gè)立體中心，在式(I)中分別稱(chēng)為a和b，因?yàn)楦鶕?jù)用于合成三環(huán)系統(tǒng)的合成途徑，預(yù)先決定這兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心a和b的構(gòu)型，使得中心a的相對(duì)構(gòu)型是S*且中心b是R*。
本發(fā)明也包括根據(jù)本發(fā)明的藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱(chēng)為“前藥”)，其可在活體內(nèi)分解而產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的化合物，前藥在標(biāo)的受體的功效通常(但不是永遠(yuǎn))不如其分解的化合物，當(dāng)所要的化合物的物理或化學(xué)性質(zhì)使其用藥困難或無(wú)效時(shí)，前藥特別有用，例如，所要的化合物可能只有不良的溶解性，其可能不良地輸送通過(guò)粘膜上皮，或其可能有不欲的短血漿半衰期，前藥的其他討論可見(jiàn)于Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176和Drugs，1985，pp.455-473。
根據(jù)本發(fā)明的藥理活性化合物的前藥形式通常是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其具有經(jīng)酯化或酰胺化的酸基。所說(shuō)的酯化酸基的是式-COORx基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或下列一個(gè)基 所說(shuō)的酰胺化的基包括式-CONRyRz基，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
含胺基的本發(fā)明的化合物可用酮或醛例如甲醛衍生化而形成Mannich堿，此堿在水溶液中可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)水解。
在下述方法中制備的根據(jù)式(I)化合物可以在對(duì)映異構(gòu)物的外消旋混合物形式下合成，并可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的拆分方法將其彼此分離。根據(jù)式(I)的外消旋化合物可經(jīng)由與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式，隨后將該非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式分離，例如經(jīng)由選擇性或分級(jí)結(jié)晶并經(jīng)由堿釋出對(duì)映異構(gòu)物。分離根據(jù)式(I)化合物對(duì)映異構(gòu)物形式的替代方法包括使用對(duì)手性固定相的液體層析法。該純的立體化學(xué)異構(gòu)物形式也可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)物形式，條件是反應(yīng)立體專(zhuān)一性進(jìn)行。如果需要特定立體異構(gòu)物時(shí)，優(yōu)選該化合物經(jīng)由立體特異性的制備方法合成。這些方法適宜使用對(duì)映異構(gòu)性純的起始物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，意外地顯現(xiàn)具有選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性并結(jié)合額外的α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且顯現(xiàn)無(wú)鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)烈的抗抑郁劑和/或抗焦慮劑活性和/或抗精神病劑和/或體重控制活性。鑒于其選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑以及α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性，根據(jù)本發(fā)明的化合物也適合用于治療和/或預(yù)防或者單獨(dú)一種活性或所說(shuō)活性組合的具有醫(yī)療用途的疾病。具體地說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的化合物合適用于治療和/或預(yù)防下列疾病·中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括·情緒障礙，包括特別主要的抑郁性障礙、有或無(wú)精神病特征、緊張型精神分裂癥特征、抑郁質(zhì)特征、產(chǎn)生開(kāi)始的非典型特征和在復(fù)發(fā)性發(fā)作情形有或無(wú)季節(jié)模式的抑郁癥、心情沮喪障礙、雙相性I情感障礙、雙相性II情感障礙、循環(huán)情感性精神障礙、復(fù)發(fā)生短暫抑郁障礙、混合的情感障礙、無(wú)特別指定的雙相性情感障礙、由于一般健康情形的情緒障礙、物質(zhì)引發(fā)的情緒障礙、無(wú)特別指定的情緒障礙、季節(jié)性情感障礙和經(jīng)前煩躁不安的障礙。
·焦慮癥障礙，包括恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌障礙、無(wú)恐慌障礙歷史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定的恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為的障礙、創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、一般化的焦慮癥、由于一般健康情形的焦慮癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥和無(wú)特別指定的焦慮癥。
·與抑郁和/或焦慮癥有關(guān)的應(yīng)激相關(guān)障礙，包括急性應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)整障礙(短暫抑郁性反應(yīng)、長(zhǎng)期抑郁性反應(yīng)、混合的焦慮和抑郁性反應(yīng)、顯著干擾其他情緒的適應(yīng)失調(diào)、顯著干擾行為的適應(yīng)失調(diào)、混合干擾情緒和行為的適應(yīng)失調(diào)、有其他特定顯著癥狀的適應(yīng)失調(diào))和使應(yīng)激嚴(yán)重的其他反應(yīng)。
·癡呆癥、健忘癥和無(wú)特別指定的辨識(shí)障礙，尤其是退化性障礙、損傷、創(chuàng)傷、感染、血管障礙、毒素、缺氧、維他命缺乏或內(nèi)分泌障礙引起的癡呆癥、或酒精或硫胺缺乏、單純性皰疹腦炎和其他邊緣腦炎造成的兩側(cè)顳葉傷害、缺氧/低血糖/嚴(yán)重驚厥和手術(shù)后的神經(jīng)元損失、退化障礙、血管障礙或室III周?chē)牟±淼钠渌蛟斐傻陌V呆癥。
·因?yàn)槠渌】登樾我鸬谋孀R(shí)受損的辨識(shí)障礙。
·人格障礙，包括偏執(zhí)妄想的人格障礙、精神分裂的人格障礙、精神分裂型人格障礙、孤僻的人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避性人格障礙、依賴(lài)性人格障礙、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為的人格障礙和無(wú)特別指定的人格障礙。
·從不同原因引起的分裂情感性精神障礙，包括狂躁型、抑郁型、混合型、偏執(zhí)妄想、錯(cuò)亂、緊張、未分化和殘留型精神分裂癥的分裂情感性精神障礙，精神分裂癥樣的障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性精神障礙、短暫的精神病障礙、感應(yīng)性精神病障礙、物質(zhì)引發(fā)的精神病障礙和無(wú)特別指定的精神病障礙。
·不能運(yùn)動(dòng)、不能運(yùn)動(dòng)-僵硬征候群、運(yùn)動(dòng)困難和藥物引發(fā)的巴金森氏癥、Gilles de la Tourette征候群及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐和組織張力障礙。
·注意力缺乏/活動(dòng)過(guò)度障礙(ADHD)。
·巴金森氏癥、藥物引發(fā)的巴金森氏癥、腦炎后的巴金森氏癥、進(jìn)行性核上麻痹、多重系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性、巴金森氏癥-ALS癡呆并發(fā)癥及其底神經(jīng)節(jié)鈣化。
·早期或末期開(kāi)始且有抑郁情緒的阿爾茲海默氏癥型癡呆。
·在癡呆和心智遲滯方面的行為干擾和行為障礙，包括不寧和精神活動(dòng)。
·錐體外運(yùn)動(dòng)障礙。
·唐氏征候群。
·不能靜坐。
·飲食障礙，包括神經(jīng)性厭食、非典型的神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性暴食癥、非典型的神經(jīng)性暴食癥、與其他心理干擾相關(guān)的過(guò)度飲食、與其他心里干擾相關(guān)的嘔吐和沒(méi)有指定的飲食障礙。
·AIDS-相關(guān)的癡呆癥。
·慢性痛情形，包括神經(jīng)病性痛、發(fā)炎性痛、癌癥痛和手術(shù)包括牙齒手術(shù)后的手術(shù)后痛，這些適應(yīng)癥也包括急性痛、骨骼肌肉痛、下背痛、上肢體痛、纖維肌痛急面肌痛征候群、口面痛、腹痛、假性痛、抽搐痛和非典型面痛、神經(jīng)根受傷和蛛網(wǎng)膜炎、老人病痛、中樞神經(jīng)痛和發(fā)炎痛。
·神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茲海默氏癥、漢丁頓氏舞蹈病、Creutzfeld-Jacob癥、Pick氏癥、脫髓鞘障礙例如多發(fā)性硬化和ALS、其他神經(jīng)變性病和神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)和頭創(chuàng)傷。
·上癮障礙，包括·有或無(wú)生理依賴(lài)的物質(zhì)依賴(lài)或?yàn)E用，特別是其中物質(zhì)是酒精、安非他命、類(lèi)似安非他命的物質(zhì)、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、類(lèi)似苯環(huán)己哌啶的化合物、鎮(zhèn)靜劑-催眠藥、苯并二氮雜類(lèi)和/或其他物質(zhì)，特別是用于處理戒除上述物質(zhì)和酒精戒除妄想。
·特別是經(jīng)由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮劑和其他物質(zhì)引起的情緒障礙。
·特別是經(jīng)由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮劑和其他物質(zhì)引起的焦慮癥和有焦慮癥的適應(yīng)障礙。
·戒煙。
·體重控制，包括肥胖癥。
·睡眠障礙和干擾，包括·睡眠異常和/或異常睡眠行為的主要睡眠障礙、與其他心智障礙相關(guān)的睡眠障礙、因?yàn)橐话憬】登樾蔚乃哒系K和物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。
·晝夜節(jié)律障礙。
·改進(jìn)睡眠品質(zhì)。
·性功能障礙，包括性欲障礙、性勃起障礙、性高潮障礙、性疼痛障礙、因?yàn)橐话憬】登樾蔚男怨δ苷系K、物質(zhì)引發(fā)的性功能障礙和無(wú)特別指定的性功能障礙。
本發(fā)明也涉及根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N(xiāo)-氧化物形式以及其作為藥劑使用的前藥，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙。
本發(fā)明也涉及一種治療和/或預(yù)防或者對(duì)單獨(dú)一種活性(選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑和α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性)或者所說(shuō)活性的結(jié)合具有醫(yī)療用途的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙，其包括將有效量根據(jù)本發(fā)明特別是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N(xiāo)-氧化物形式以及其前藥，用藥至對(duì)此有需要的人。
本發(fā)明也涉及一種醫(yī)藥組合物，其含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效醫(yī)療量的本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N(xiāo)-氧化物形式或上述定義的前藥。
本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式和前藥，或其任何亞群，可調(diào)制成多種醫(yī)藥形式供用藥目的，可以列舉的合適組合物通常是全身性用藥的藥劑，制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物時(shí)，是將作為活性成分的有效量特定化合物，視需要使用加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載體密切混合，決定于所要用藥的制劑形式，該載體可有多種不同的形式，這些醫(yī)藥組合物適宜是單元給藥的形式，特別是合適供口服、直腸、經(jīng)皮、不經(jīng)腸道注射或經(jīng)由吸入用藥，例如在制備口服給藥形式的組合物時(shí)，在口服液體制劑例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液和溶液的情形下，可以使用任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)例如水、甘醇類(lèi)、油類(lèi)、醇類(lèi)等，在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情形下可以使用固體載體例如淀粉類(lèi)、糖類(lèi)、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘著劑、分解劑等，因?yàn)槠溆盟幏奖恪⑵瑒┖湍z囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯是使用固體醫(yī)藥載體，對(duì)于不經(jīng)腸道的組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少是大部分，雖然可使用其他成分例如助溶解。例如制備注射溶液，其中載體可包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物，也可制備注射的懸浮液，在此情形下可以使用合適的液體載體、懸浮劑等，也包括固體形式的制劑，其是在使用前將其轉(zhuǎn)化成液體形式的制劑，在合適供經(jīng)皮用藥的組合物中，載體視需要含強(qiáng)化穿透劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，視需要混合少量任何天然的適當(dāng)添加劑。此添加劑在皮膚上不會(huì)引起明顯的惡化效應(yīng)。該添加劑可促進(jìn)用藥至皮膚和/或有助于制備所要的組合物，這些組合物可在多種方式下用藥，例如經(jīng)皮貼布、點(diǎn)劑、軟膏。
為了用藥容易和劑量一致，將上述醫(yī)藥組合物調(diào)制成單元給藥形式是特別有利的。在本文使用的單元給藥形式是指單元?jiǎng)┝康男误w上分離的單元。各單元含預(yù)先決定量的活性成分，其經(jīng)計(jì)算使得與所需的醫(yī)藥載體結(jié)合后產(chǎn)生所要的醫(yī)療效應(yīng)。此單元給藥形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離的多重物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也合適結(jié)合目前已供應(yīng)或研發(fā)中或近期將可供應(yīng)的選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗巴金森氏癥藥劑的任何組合的化合物作為添加治療和/或預(yù)防上列疾病，以改進(jìn)功效和/或作用的開(kāi)始。在嚙齒動(dòng)物模式的評(píng)估中，抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗巴金森氏癥藥劑顯現(xiàn)有活性，例如經(jīng)評(píng)估化合物結(jié)合抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗巴金森氏癥藥劑用于減輕高熱引發(fā)的應(yīng)激。
本發(fā)明因此也涉及一種醫(yī)藥組合物，其含根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，和前藥與一或多種選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病和/或抗巴金森氏癥藥劑的其他化合物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物制造藥劑在治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙中增加功效和/或開(kāi)啟作用的用途。
另外，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物制造藥劑供治療和/或預(yù)言抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙的用途。該治療包括同時(shí)或依序用藥根據(jù)本發(fā)明的化合物和一或多種選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥的藥劑的化合物。
本發(fā)明還包括一或多種選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病劑制造藥劑供治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥和體重障礙的用途。該治療包括同時(shí)或依序用藥一或多種選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥的藥劑和根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
本發(fā)明還涉及一種用于制造醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，和前，或其任何子群，與選自包括抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
試管內(nèi)受體和神經(jīng)遞質(zhì)輸送體結(jié)合和訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究可用于評(píng)估本發(fā)明化合物的α2-腎上腺素能受體拮抗活性和血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性。至于分別用作抑制α2-腎上腺素能受體和血清素輸送體的中樞穿透和功效的指標(biāo)，可以使用活體外的α2-腎上腺素能受體和血清素輸送體的存留時(shí)間。至于活體內(nèi)的α2-腎上腺素能受體拮抗作用的指標(biāo)，在大鼠觀察到的正位反射喪失的逆轉(zhuǎn)，可以使用在皮下注射或口服給藥化合物后在靜脈用藥美托咪定前的大鼠(美托咪定試驗(yàn))。至于血清素(5-HT)再攝取抑制活性的指標(biāo)，在大鼠觀察到的抑制頭扭轉(zhuǎn)和興奮，可以使用在皮下注射或口服給藥化合物后皮下對(duì)-氯苯丙胺用藥前的大鼠(pCA-試驗(yàn))。
根據(jù)本發(fā)明的化合物通常可經(jīng)由一系列本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的步驟制備。
具體地說(shuō)，根據(jù)式(I)的化合物可經(jīng)由根據(jù)式(V)的中間化合物與根據(jù)式(IV)的中間化合物的反應(yīng)(通常稱(chēng)為親核性芳族取代反應(yīng))制備。
其中全部變數(shù)具有相同于在式(I)中的定義，R是R1或R2，L是合適的離去基團(tuán)，R1’和R2’分別等于R1和R2，條件是至少R1’和R2’中一個(gè)是鹵素，此反應(yīng)也可表示為 或 或
其中R可為R1或R2或兩者，Hal是鹵素原子例如氯、溴或碘且L代表任何合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素，例如氯、溴或碘、胺基或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
上述反應(yīng)特別合適使用例如烷基鹵化物供引入烷基(圖示1，反應(yīng)(a))或使用N，N’-二甲基甲酰胺供引入甲?；?圖示1，反應(yīng)(b))。該反應(yīng)可在烷基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性氣氛下和無(wú)水溶劑例如四氫呋喃中，在-78℃和0℃之間的低溫下進(jìn)行，得到根據(jù)式(I)的最終化合物。
引入苯基(圖示1，反應(yīng)(m))時(shí)，可以使用Suzuki-型偶合反應(yīng)，在鈀催化劑例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3、堿例如K2CO3、Na2CO3、CsCO3或第三丁醇鉀、膦例如PPh3或Pbu3存在下，在惰性氣氛下和合適的去氧化溶劑例如甲苯、二噁烷、水、醇、四氫呋喃或其混合物中，通常在50和100℃的溫度范圍內(nèi)，使硼酸與根據(jù)式(IVa)的化合物反應(yīng)。
引入經(jīng)取代的胺基羰基(圖示1，反應(yīng)(1))時(shí)，可以在烷基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性氣氛下和無(wú)水溶劑例如四氫呋喃中，在介于-78℃和0℃的低溫范圍內(nèi)，使異氰酸酯與根據(jù)式(IVa)的化合物反應(yīng)。
取代基R1和R2可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的方法改變或彼此轉(zhuǎn)化，例如還原、取代、?；itsunobu反應(yīng)或還原性胺化，例如多種此反應(yīng)是列在下列圖示1用于根據(jù)式(IVa)的中間化合物。列出的反應(yīng)明顯地也可在根據(jù)式(IVb)或式(IVc)的化合物進(jìn)行。為了閱讀的方便性，在圖示1中只列出根據(jù)式(IVa)化合物的苯基部分。
例如醛化合物的還原(反應(yīng)(c))可在合適的還原劑例如硼氫化物存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如水、醇、四氫呋喃或其混合物中，通常在室溫下進(jìn)行。
制備醚化合物(反應(yīng)(d))可經(jīng)由使用例如烷基鹵化物在醇化合物的O-烷基化反應(yīng)。此反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃中，在合適的堿例如氫化鈉存在下，視需要在碘化鉀存在下進(jìn)行。方便的反應(yīng)溫度范圍是介于0℃和室溫，或者是，也可使用烷氧基烷基鹵化物或烷氧基烷氧基烷基鹵化物代替烷基鹵化物，引入烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。
或者是，醇化合物可與酰基化劑例如酸酐或?；u化物反應(yīng)(反應(yīng)(e))。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃中，在合適的堿例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，或甚至沒(méi)有溶劑而使用過(guò)量的堿作為溶劑，在介于0℃和室溫的低溫范圍內(nèi)進(jìn)行。
或者是，醇化合物可與芳族或雜芳族醇反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng)，反應(yīng)(f))。此反應(yīng)可在膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯衍生物例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，在惰性氣氛和反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃中，在室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
也可使用還原性氨基化反應(yīng)(反應(yīng)(g))使醛化合物與二級(jí)胺反應(yīng)而得到二級(jí)胺基烷基取代的化合物。此反應(yīng)可在合適的還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，視需要在無(wú)機(jī)酸例如醋酸或路易士酸例如溴化鋅或氯化鋅存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、水、醇、四氫呋喃或其混合物中，且通常在室溫下進(jìn)行。
使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的技術(shù)，也可將醛化合物轉(zhuǎn)化成肟化合物(反應(yīng)(h))，例如使用羥基胺在堿例如三乙胺、NaHCO3或吡啶存在下，在反應(yīng)惰性溶劑例如乙醇中或甚至沒(méi)有溶劑，在此情形下使用過(guò)量的堿作為溶劑，在從0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在介于50℃和80℃的溫度范圍內(nèi)，在釕催化劑例如[RuCl2(p-枯烯)]2和脫水劑例如4分子篩存在下，在惰性溶劑例如乙腈中，也可將肟化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成腈(反應(yīng)(i))，胺基烷基取代的化合物可以使用此項(xiàng)技術(shù)中已知的步驟制備，例如在合適的還原劑例如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁存在下，在惰性氣氛和無(wú)水溶劑例如四氫呋喃中，在介于-78℃和0℃低溫范圍內(nèi)，將腈化合物還原(反應(yīng)(j))。而且，該胺基烷基取代的化合物可與?；瘎┓磻?yīng)(反應(yīng)(k))，例如酰基氯或酸酐，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃中，在合適的堿例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，或甚至沒(méi)有溶劑，在此情形下使用過(guò)量的堿作為溶劑，在從0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
圖示1 在位置R1和/或R2含烷基或氫原子的化合物也可直接得自己經(jīng)含該烷基或氫原子的中間化合物。舉例來(lái)說(shuō)，提供合成圖示(圖示2)用于合成其中R1是甲基且R2是氫的式(I)化合物。明顯地，化學(xué)同等物可得自同樣的合成途徑。
圖示2 起始物質(zhì)和部分中間化合物是商業(yè)化供應(yīng)或可根據(jù)已知對(duì)此項(xiàng)技術(shù)中的一般慣用反應(yīng)方法制備的化合物。
中間化合物，尤其是根據(jù)式(IV)的化合物，更尤其是根據(jù)式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物，可根據(jù)不同的方法制備。
具體地說(shuō)，根據(jù)式(IVIIa)的化合物，也就是含根據(jù)式(IIa)的Pir基的式(IV)化合物，可經(jīng)由根據(jù)式(VI)經(jīng)取代的哌嗪與式(VII)的中間化合物的親核性取代反應(yīng)制備。這些反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如二噁烷、甲基異丁基酮或N，N’-二甲基甲酰胺中，在合適的堿例如碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺存在下進(jìn)行，或甚至不使用堿；在后一情形下使用過(guò)量式(VI)的試劑。方便的反應(yīng)溫度范圍是介于100℃和150℃。
在式(VII)的中間化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
根據(jù)式(IVIIa)的化合物也可經(jīng)由2-步反應(yīng)圖式制備，其中式(VII)的中間化合物先與根據(jù)式(VIII)經(jīng)取代的哌嗪反應(yīng)(步驟1)，然后將R3-基引入所得的式(IX)的中間化合物(步驟2)，反應(yīng)情形類(lèi)似上述用于式(IVIIa)的中間化合物。
(步驟1)在式(VII)的中間化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺?；缂谆酋Ｑ趸?-甲基苯磺酰氧基。
式(VIII)經(jīng)取代的哌嗪的其中一個(gè)氮官能基也可經(jīng)由例如叔丁氧基羰基保護(hù)。
(步驟2)在式(X)的化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基，而且可使用R3CHO代替式(X)的化合物，其中R3具有相同于在式(I)的定義。
根據(jù)式(IVIIa)的化合物也可經(jīng)由2-步反應(yīng)圖式制備，其中式(IX)的中間化合物與根據(jù)式(XI)的酸反應(yīng)(步驟1)，然后使式(XII)的中間化合物的羰基官能基反應(yīng)(步驟2)。步驟1的反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，使用縮合試劑例如1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或經(jīng)由先前轉(zhuǎn)化式(XI)的羧酸成為其對(duì)應(yīng)的?；鹊姆椒ㄟM(jìn)行。步驟2顯示的反應(yīng)可以使用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或氫化鋁，在合適的溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。通常，這些反應(yīng)是在溫度范圍介于-20℃和室溫進(jìn)行。
(步驟1) (步驟2)
在式(XI)、(XII)和(XIII)的中間化合物中，A基代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，包括部分或完全氫化的最多5個(gè)原子鏈長(zhǎng)的烴鏈，其中一或多個(gè)碳原子可經(jīng)一或多個(gè)選自氧、氮和硫的原子取代，環(huán)系統(tǒng)用此連接至上述定義的Pir基。
其中X＝O的式(VII)的中間化合物可以根據(jù)下列反應(yīng)圖示制備 (步驟1a)在式(XV)的中間化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基，而且在式(XV)的中間化合物的Alk代表任何C1-6烷基，特別是乙基且m相同于在式(I)的定義。
其中X＝NH的式(VII)的中間物也可在相當(dāng)于根據(jù)上述步驟1 a的方法制備，條件是式(XIV)的中間化合物用其式(XVII)的胺同系物代替，優(yōu)選用例如COCF3-基保護(hù)的胺基。烷基化步驟可在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在強(qiáng)堿例如氫化鈉或鉀存在下，加入冠醚例如10-冠-6或15-冠-5進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度范圍是介于室溫和60℃。
(步驟1b)使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的技術(shù)將式(XVIII)的中間物轉(zhuǎn)化成式(XIX)的肟類(lèi)，例如在反應(yīng)惰性溶劑例如乙醇中，在NaHCO3或吡啶存在下，使用羥基胺鹽酸鹽(步驟2)。
(步驟2)式(XIX)的中間化合物氧化成其腈氧化物并當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)加成，得到式(XX)的中間化合物。此氧化作用可以在室溫和惰性溶劑例如二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使用次氯酸鈉溶液進(jìn)行，氧化作用也可以在溶劑例如回流的乙醇中，使用chloramine-T(N-氯-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽)攪拌并加熱進(jìn)行。在此階段形成式(IV)的兩個(gè)立體中心a和b。
(步驟3)制備式(XXI)的中間化合物可經(jīng)由使用本項(xiàng)技術(shù)中已知的方法達(dá)成，例如通常在室溫下，在合適的溶劑例如水、醇、四氫呋喃或其混合物中，在合適的還原劑例如氫硼化鈉存在下，還原式(XX)的羰基化合物。
(步驟4)式(VII)的中間化合物可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從式(XXI)的中間化合物制備。據(jù)此，在反應(yīng)溫度范圍介于0℃和室溫下，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如三乙胺存在下與甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式(VII)的磺酰氧基衍生物中間化合物。也可制備對(duì)應(yīng)的鹵素衍生物，例如在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃中，在四氯甲烷存在下，將式(XXI)的中間化合物用三苯基膦處理，攪拌并回流混合物。
(步驟5)明顯地是，在上述和以下反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)介質(zhì)中分離，且如果需要時(shí)，可根據(jù)普遍熟知于此項(xiàng)技術(shù)的方法進(jìn)一步純化，例如萃取法、結(jié)晶法和層析法。另外明顯地是，存在一個(gè)以上的對(duì)映異構(gòu)物形式的反應(yīng)產(chǎn)物可經(jīng)由已知技術(shù)從其混合物分離，特別是制備性層析法例如制備性HPLC。通常，中間化合物(VII)和(IV)和根據(jù)式(I)的最終化合物可分離成其對(duì)映異構(gòu)物形式。
其中X＝CH2的根據(jù)本發(fā)明的化合物可根據(jù)下列反應(yīng)圖式(圖式3)制備，其中在有或無(wú)堿存在下且在惰性反應(yīng)溶劑例如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，并在反應(yīng)溫度范圍介于室溫和80℃下，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將根據(jù)式(VI)的中間化合物先用式(XXII)的二鹵衍生物進(jìn)行N-烷基化，得到式(XXIII)的中間化合物，使式(XXIV)的醛與叔丁胺(XXV)在非質(zhì)子溶劑例如甲苯中反應(yīng)，攪拌并在回流加熱下，使用標(biāo)準(zhǔn)裝置例如Dean-Stark水分離器將水去除，得到式(XXVI)的亞胺。式(XXVI)的中間化合物與式(XXIII)的中間化合物的C-烷基化可在烷基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性氣氛和無(wú)水惰性溶劑例如四氫呋喃中，在-78℃和0℃的低溫范圍達(dá)成，得到式(XXVII)的中間化合物。制備式(XXVIII)的中間化合物可經(jīng)由使式(XXVII)的中間化合物與羥基胺在堿例如碳酸氫鈉存在下，在溶劑例如低碳烷基-醇例如乙醇中，通常在室溫下反應(yīng)。最后，式(XXVIII)的肟衍生物氧化成其腈氧化物且隨后當(dāng)場(chǎng)環(huán)加成而得到式(XXIX)的中間化合物，可經(jīng)由上述用于式(XIX)的中間化合物的類(lèi)似標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)達(dá)到，得到式(XX)的中間化合物。
圖式3 (步驟1) (步驟2) (步驟3) (步驟4) (步驟5)上述反應(yīng)步驟明顯地可以適用于特定的反應(yīng)產(chǎn)物。揭示的反應(yīng)步驟可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式下進(jìn)行，包括在溶液中或是固相反應(yīng)。后者的反應(yīng)產(chǎn)物是連結(jié)至樹(shù)脂物質(zhì)且在最終分離步驟中從此樹(shù)脂物質(zhì)釋出。這樣的實(shí)施方案和調(diào)適的實(shí)例在此申請(qǐng)中以實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明。
下列實(shí)例是說(shuō)明本發(fā)明但不對(duì)其作限制。
實(shí)驗(yàn)部分在本申請(qǐng)中使用的根據(jù)式(I)化合物的碳環(huán)標(biāo)號(hào)系統(tǒng)如下 部分化合物立體中心碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。在這些情形中，先分離的立體化學(xué)異構(gòu)物形式稱(chēng)為“A”且后者稱(chēng)為“B”，沒(méi)有實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型的進(jìn)一步參考。但是從事此技術(shù)的人使用熟知的方法，可以不會(huì)混淆地鑒定該“A”和“B”異構(gòu)物形式，例如用X-光衍射法。在式(I)化合物中的立體中心a和b分別是環(huán)編號(hào)3a和3。
文中，“DMF”是定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”是定義為二異丙醚，且“THF”是定義為四氫呋喃。
A.中間化合物的制備實(shí)施例A.1中間化合物1的制備 在 (0.24摩爾)和Et3N于CHCl3(1000毫升)的溶液中逐滴加入乙?；?0.29摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后加入NaNCO3的飽和水溶液。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量49.6克中間化合物1，不再純化而用在下一個(gè)步驟(定量)。
中間化合物2的制備 將N-溴化琥珀酰亞胺(0.24摩爾)添加至中間化合物1(0.24摩爾)于CH3CN(1000毫升)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后加入更多的N-溴化琥珀酰亞胺(0.24摩爾)，攪拌24小時(shí)后將溶劑蒸發(fā)并將殘留物分配在H2O和乙醚中。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量72克中間化合物2，不再純化而用在下一個(gè)步驟(定量)。
中間化合物3的制備 將KOH(0.26摩爾)于H2O(130毫升)的溶液添加至中間化合物2(0.24摩爾)于MeOH(920毫升)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘后加入更多的H2O(250毫升)。將混合物經(jīng)由添加HCl的2摩爾濃度水溶液而酸化并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量44克中間化合物3，不再純化而用在下一個(gè)步驟(90％)。
中間化合物4的制備
將鎂(0.13摩爾)和Mg(OMe)2在MeOH的8％溶液(2.64毫升)在MeOH(88毫升)的混合物在回流下加熱直到鎂完全溶解且停止釋出氫氣。然后加入中間化合物3(0.22摩爾)和甲苯(400毫升)，并在507毫巴壓力下將MeOH與甲苯的共沸混合物蒸發(fā)直到反應(yīng)混合物的溫度上升至75℃。此時(shí)歷時(shí)1小時(shí)在75℃將低聚甲醛(0.65摩爾)添加至混合物，經(jīng)由在507毫巴壓力將揮發(fā)性物質(zhì)去除且同時(shí)加入甲苯(100毫升)使所得的稠漿保持流動(dòng)。在75℃和374毫巴壓力下持續(xù)攪拌3小時(shí)，隨后將10％硫酸添加至混合物。攪拌混合物30分鐘，然后將有機(jī)層分離并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法在硅膠上純化(洗脫液CH2Cl2)，產(chǎn)量20.86克(42％)。
中間化合物5的制備 在中間化合物4(0.09摩爾)于DMF(110毫升)在0℃的溶液中加入K2CO3(0.18摩爾)和4-溴巴豆酸乙酯(0.14摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后分配在H2O和CH2Cl2之間。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法在硅膠上純化(洗脫液庚烷/AcOEt 80/20)，產(chǎn)量9.30克(30％)。
中間化合物6的制備 在中間化合物5(0.032摩爾)和AcONa(0.048摩爾)于EtOH(100毫升)在0℃的混合物中加入羥基胺鹽酸鹽(0.039摩爾)。將混合物在0℃攪拌3小時(shí)后分配在H2O和CH2Cl2之間。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量11.3克中間化合物5，不再純化而用在下一個(gè)步驟(98％)。
中間化合物7的制備 將NaClO的4％水溶液(88毫升)在0℃逐滴添加至中間化合物6(0.026摩爾)于CH2Cl2(250毫升)的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃后，逐滴加入Et3N(0.039摩爾)。將所得的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留在硅膠上經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法純化(洗脫液庚烷/AcOEt 80/20、70/30和60/40)，產(chǎn)量8.43克(91％)。
中間化合物8的制備 將NaBH4(0.059摩爾)逐份添加至中間化合物7(0.024摩爾)于THF(180毫升)和H2O(18毫升)先前冷卻至0℃的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后加入NH4Cl的10％水溶液。將所得的混合物用CH2Cl2萃取并將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量7.85克中間化合物8，不再純化而用在下一個(gè)步驟(定量)。
中間化合物9的制備 在中間化合物8(0.024摩爾)和Et3N(0.036摩爾)于CH2Cl2(105毫升)在0℃的溶液中加入甲磺酰氯(0.026摩爾)。將混合物在0℃攪拌2小時(shí)后加入NaHCO3的飽和水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量9.6克中間化合物9，不再純化而用在下一個(gè)步驟(定量)。
中間化合物10的制備 將中間化合物9(0.0076摩爾)、 (0.012摩爾)、KI(0.0076摩爾)和K2CO3(0.0076摩爾)于甲基異丁基酮(35毫升)的混合物攪拌并回流24小時(shí)。將混合物分配在H2O和CH2Cl2之間。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在硅膠上經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)，收集所要的流洗份并蒸發(fā)，使殘留物從DIPE沉淀，產(chǎn)量2.2克(56％)。
實(shí)例A.2中間化合物11的制備
類(lèi)似于中間化合物10的方法(根據(jù)A.1)制備中間化合物11。
B.最終化合物的制備實(shí)例B.1最終化合物2的制備 在中間化合物10(0.00039摩爾)于THF(5毫升)在-78℃和N2下的溶液中逐滴加入2.5摩爾濃度正丁基鋰在己烷中的溶液(0.00043摩爾)。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)后加入甲基碘(0.0019摩爾)。將所得的混合物在-78℃攪拌1小時(shí)后加入5％HCl水溶液。將有機(jī)層分離并將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在硅膠上經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集含產(chǎn)物的流份并蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由逆相HPLC再度純化(洗脫液CH3CN/AcONH4的0.05％水溶液)。收集所要的流份。將CH3CN蒸發(fā)并將所得的水性懸浮液用AcOEt萃取，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.047克的化合物2(27％)。
實(shí)例B.2最終化合物3的制備
在中間化合物10(0.00039摩爾)于THF(5毫升)在-78℃和N2下的溶液中逐滴加入在己烷中的2.5摩爾濃度正丁基鋰溶液(0.00043摩爾)。將混合物在-78℃攪拌15分鐘后加入無(wú)水DMF(0.0078摩爾)。將所得的混合物在-78℃攪拌45分鐘后加入10％HCl水溶液。將有機(jī)層分離并將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物不再純化而用在下一個(gè)步驟，產(chǎn)量0.0172克的化合物3(95％)。
最終化合物19的制備 相同于化合物3，從中間化合物11開(kāi)始，制備化合物19。
最終化合物4的制備 將NaBH4(0.000536摩爾)逐份添加至最終化合物3(0.00021摩爾)于THF(10毫升)和H2O(1毫升)在0℃的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后加入10％NH4Cl水溶液。將所得的混合物用CH2Cl2萃取并將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH30H 99/1和98/2)。收集產(chǎn)物流份并將溶劑蒸發(fā)，在IPA中將殘留物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。將鹽過(guò)濾，從DIPE研制，然后干燥，產(chǎn)量0.031克。
最終化合物6的制備 將最終化合物4(0.00026摩爾)于THF(5毫升)的溶液逐滴添加至NaH(0.00052摩爾)于THF(10毫升)冷卻至0℃的懸浮液。將所得的混合物在0℃攪拌20分鐘后加入IK(0.00040摩爾)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.00040摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后加入10％NH4Cl水溶液。將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由短開(kāi)口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)。在EtOH中將殘留物轉(zhuǎn)化成其橋亞乙基(ethano)二酸鹽，將鹽過(guò)濾，從DIPE研制，然后干燥，產(chǎn)量0.033克(19％)。
實(shí)例B.3最終化合物7的制備 將最終化合物4(0.00025摩爾)、醋酸酐(7毫升)和吡啶(5毫升)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下將揮發(fā)物蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)。在EtOH中將殘留物轉(zhuǎn)化成其橋亞乙基二酸鹽。將鹽過(guò)濾，從DIPE研制，然后干燥，產(chǎn)量0.054克(24％)。
實(shí)例B.4最終化合物8的制備 將最終化合物4(0.00036摩爾)和酚(0.00040摩爾)于THF(5毫升)在密封試管內(nèi)在室溫和N2下的混合物中加入聚合物支撐的三苯基膦(0.00072摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(0.00045摩爾)。將所得的混合物在50℃攪拌過(guò)夜后將混合物由硅藻土過(guò)濾。將過(guò)濾液用H2O萃取，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)渡并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.041克(33％)。
實(shí)例B.5最終化合物10的制備 將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.00058摩爾)逐份添加至最終化合物3(0.00039摩爾)和嗎啉(0.00043摩爾)于1，2-二氯乙烷(5毫升)在-10℃的混合物中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢柽^(guò)夜，然后加入10％NH4Cl水溶液并將混合物攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離并將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.074克(19％)。
實(shí)例B.6最終化合物11的制備 將羥基胺鹽酸鹽添加至最終化合物19(0.00042摩爾)于吡啶(5毫升)在室溫的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后將其分配在H2O和CH2Cl2中。將有機(jī)層分離，用鹽水萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至干。將殘留物從CH2CN結(jié)晶，產(chǎn)量0.099克(53％)。
實(shí)例B.7最終化合物13的制備 在最終化合物11(0.00061摩爾)和[RuCl2(p-枯烯)]2于CH3CN(5毫升)在室溫的溶液中加入4分子篩。將混合物在回流攪拌15分鐘后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮至干，并將殘留物從CH3CN研制。將固體過(guò)濾并干燥，產(chǎn)量0.259克(99％)。
最終化合物14的制備
將LiAlH4在THF的1摩爾濃度溶液(0.00043摩爾)逐滴添加至最終化合物13(0.00029摩爾)于無(wú)水THF(5毫升)在-20℃在N2的溶液中。將混合物在0℃攪拌2小時(shí)后加入10％NH4Cl水溶液并將所得的混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2和95/5)。收集產(chǎn)物流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.025克(20％)。
最終化合物15的制備 將醋酸酐(2毫升)添加至最終化合的14(0.00053摩爾)于吡啶(1毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后將揮發(fā)物蒸發(fā)至干。將粗物質(zhì)經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)。在EtOH中將殘留物轉(zhuǎn)化成其乙醇二酸鹽。將鹽過(guò)濾，從DIPE研制，然后干燥，產(chǎn)量0.014克(48％)。
實(shí)例B.8最終化合物16的制備
在中間化合物10(0.00029摩爾)于5毫升THF在-78℃和N2下的溶液中逐滴加入正丁基鋰在己烷中的2.5摩爾濃度溶液(0.00032摩爾)。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)后加入異氰酸乙酯(0.0012摩爾)。使所得的混合物溫?zé)嶂?℃后將其攪拌2小時(shí)，然后加入10％NH4Cl水溶液。將有機(jī)層分離并將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物由Sep-PakSilica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1、98/2和97/3)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從CH3CN/DIPE沉淀，然后過(guò)濾并干燥，產(chǎn)量0.015克(10％)。
實(shí)例B.9最終化合物17的制備 將中間化合物10(0.00029摩爾)，苯基硼酸(0.00032摩爾)和PPh3(催化劑)在甲苯(5毫升)、EtOH(1毫升)和Na2CO3的1摩爾濃度水溶液(1毫升)的混合物中的混合物在回流和N2下攪拌16小時(shí)。然后將有機(jī)層分離并將水層用AcOEt萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Sep-Pak SilicaCartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99/1和98/2)，收集所要的流份并蒸發(fā)。使殘留物從CH3CN/DIPE結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，產(chǎn)量0.048克(32％)。
表1
對(duì)于多種化合物，熔點(diǎn)是得自使用Biichi熔點(diǎn)裝置B-545。加熱介質(zhì)是金屬塊。樣品的熔化是經(jīng)由放大鏡和大光對(duì)比目視觀察。用3度Celsius/分鐘的溫度梯度測(cè)量熔點(diǎn)，結(jié)果總結(jié)在表1b。
表1b熔點(diǎn)

C.藥理實(shí)例實(shí)例C1對(duì)于α2-腎上腺素能受體亞型和對(duì)于5-HT輸送體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)通則式(I)化合物與hα2-受體和h5-HT-輸送體相互作用是在試管內(nèi)用放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)估。通常，將對(duì)于特定受體或輸送體有高結(jié)合親和力的低濃度放射性配體與富含特定受體或輸送體的組織制劑樣品或與在緩沖的介質(zhì)中表達(dá)復(fù)制的人類(lèi)受體的細(xì)胞制劑培養(yǎng)。在培養(yǎng)過(guò)程中，放射性配體結(jié)合至受體或輸送體。當(dāng)結(jié)合到達(dá)平衡后，將結(jié)合放射活性的受體與沒(méi)有結(jié)合放射活性的受體分離，并計(jì)數(shù)結(jié)合活性的受體或輸送體。測(cè)試化合物與受體的相互作用是在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中評(píng)估。將不同濃度的測(cè)試化合物添加至含受體或輸送體制劑和放射性配體的培養(yǎng)混合物中。測(cè)試化合物與其結(jié)合親和性及其抑制放射性配體結(jié)合的濃度成比例。用于hα2A、hα2B和hα2C受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-raulwolscine且用于h5-HT輸送體是[3H]paroxetine。
細(xì)胞培養(yǎng)物和膜制劑將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人類(lèi)腎上腺素能-α2A-、-α2B或α2C受體cDNA的CHO胞在補(bǔ)充10％熱減活化的牛犢血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)和抗生素(100IU/毫升青霉素G、100微克/毫升鏈霉素硫酸鹽、110微克/毫升丙酮酸及100微克/毫升L-谷胺酰胺)的Dulbecco’s Modified Eagle’s Mediu m(DMEM)/Nutrient混合物Ham’s F12(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中培養(yǎng)。細(xì)胞收集的前一天用5毫摩爾濃度丁酸鈉誘發(fā)。在80-90％融合后，將細(xì)胞刮在無(wú)Ca2-和Mg2+的磷酸鹽緩沖的鹽水中并經(jīng)由在1500×g離心10分鐘收集。使用Ultraturrax均勻器并在23,500×g離心10分鐘將細(xì)胞在50毫摩爾濃度的Tris-HCl中均勻化。經(jīng)由再度懸浮和再度均勻化將丸粒清洗一次并將最終的丸粒再度懸浮在Tris-HCl，分成1毫升等分試樣并儲(chǔ)存在-70℃。
對(duì)于α2-腎上腺素能受體亞型的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將膜解凍并再度均勻化在培養(yǎng)緩沖液(雙甘胺肽25毫摩爾濃度，pH 8.0)。在500微升的總體積中，將2-10微克蛋白質(zhì)用[3H]raulwolscine(NET-722)(New England Nuclear，USA)(最終濃度是1毫微摩爾濃度)在有或無(wú)競(jìng)爭(zhēng)劑下在25℃培養(yǎng)60分鐘后使用Filtermate 196收集器(Packard，Meriden，CT)經(jīng)由GF/B濾紙快速過(guò)濾。將濾紙用冰冷的漂洗緩沖液(Tris-HCl 50毫摩爾濃度，pH7.4)充分漂洗。在Topcount(Packard，Meriden，CT)上經(jīng)由閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾紙結(jié)合的放射活性并將結(jié)果以每分鐘的計(jì)數(shù)量(cpm)表示。在1微摩爾濃度羥間唑啉(cxymetazoline)存在下測(cè)定對(duì)于hα2A-和hα2B受體的非專(zhuān)一性結(jié)合和在1微摩爾濃度spiroxatrine存在下測(cè)定對(duì)于hαC受體的非專(zhuān)一性結(jié)合。
對(duì)于5-HT輸送體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將人類(lèi)血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD，USA)解凍，在緩沖液(50毫摩爾濃度Tris-HCl、120毫摩爾濃度NaCl和5毫摩爾濃度KCl)中稀釋并用Ultraturrax均勻器快速(最多3秒)均勻化。在250微升的總體積中，將50-100微克蛋白質(zhì)用[3H]paroxetine(NET-869)(New England Nuclear，USA)(最終濃度是0.5毫微摩爾濃度)在有或無(wú)競(jìng)爭(zhēng)劑下在25℃培養(yǎng)60分鐘。使用Filtermate196收集器(Packard，Meriden，CT)經(jīng)由0.1％聚乙烯胺預(yù)先潤(rùn)濕的GF/B濾紙將培養(yǎng)混合物快速過(guò)濾而停止培養(yǎng)。將濾紙用冰冷的緩沖液充分漂洗并在Topcount液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，CT)計(jì)數(shù)濾紙上的放射活性。將結(jié)果以cpm表示，使用丙咪嗪(最終濃度是1微摩爾濃度)測(cè)定非專(zhuān)一性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析和結(jié)果在化合物存在下從測(cè)試所得的數(shù)據(jù)以在無(wú)測(cè)試化合物下測(cè)量的總結(jié)合的百分比計(jì)算。自動(dòng)產(chǎn)生抑制曲線也就是總結(jié)合對(duì)測(cè)試化合物濃度對(duì)數(shù)值的百分比圖、并使用非線性回歸產(chǎn)生S形抑制曲線。從各曲線衍生測(cè)試化合物的pIC50值。根據(jù)式(I)的全部化合物在濃度相關(guān)的方式下在測(cè)試濃度是10-6摩爾濃度和10-9摩爾濃度之間至少在hα2A位置(但是通常也在hα2B和hα2C位置)且同時(shí)在5-HT輸送體位置有大于50％的抑制作用(pIC50)，結(jié)果列在表2。
表2對(duì)于hα2A、hα2B和5-HT輸送體受體位置的pIC50值


權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)-氧化物形式，其中X是CH2、N-R7、S或O；R7是選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷?；?、烷氧基羰基和單-和二(烷基)胺基羰基；R1和R2各選自氫、鹵素、羥基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基、單-或二(烷基)胺基烷氧基、-N-R10R11、烷硫基、Alk、Ar和Het；條件是R1和R2中至少一個(gè)選自Alk、Ar或Het，其中Alk是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧烷基、單-或二(烷基)胺基烷基、單-或二(烷基羰基)胺基烷基、單-或二(烷基)胺基羰基烷基、Het-烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；Ar是苯基或萘基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、甲酰基、烷氧基或胺基取代；Het是選自Het1、Het2和Het3的雜環(huán)基；Het1是選自包括吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基的脂族單環(huán)雜環(huán)基；Het2是選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基的半芳族單環(huán)雜環(huán)基；Het3是選自包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基的芳族單環(huán)雜環(huán)基；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的芳族二環(huán)雜環(huán)基；其中各Her1、Het2和Het3-基可視需要在碳或雜原子上經(jīng)鹵素、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲?；⑼榛驶蜻拎せ〈?；R10和R11彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、嗎啉基烷基、單-或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吡啶基羰基、烷氧基羰基、單-或二(烷氧基羰基烷基)胺基羰基、吡咯烷基羰基、胺基亞胺基甲基、烷基胺基亞胺基甲基、N-芐基哌嗪基亞胺基甲基、烷基磺?；虯r-磺?；?；或R10和R11可與N一起形成選自下列的單價(jià)基 和 其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和單-或二(烷基)胺基羰基；各環(huán)視需要經(jīng)q個(gè)R13基取代，各基彼此獨(dú)立地選自烷基、氧代基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基且q是從0至6的整數(shù)；或R1和R2可一起形成二價(jià)基-R1-R2-，該二價(jià)基選自-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；a和b是不對(duì)稱(chēng)中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是從1至4的整數(shù)；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一個(gè)基 視需要經(jīng)n個(gè)R8基取代，其中各R8彼此獨(dú)立地選自羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素和烷基；n是從0至5的整數(shù)；R9選自氫、烷基和甲?；?；R3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的鏈長(zhǎng)的烴鏈連接該環(huán)系統(tǒng)至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲酰基或胺基取代；烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲?；虬坊〈?；且鹵素是氟、氯、溴和碘。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征是R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中任一個(gè)基 其中d是單鍵而Z是二價(jià)基且選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、--S(＝O)-、-NH-和-SH-；或d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；A是5-或6-元芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其選自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基和異噁唑基；p是從0至6的整數(shù)；R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、聯(lián)苯基、鹵素和氰基；或R4和R5可一起形成二價(jià)基-R4-R5-且選自-CH2-、＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、--S-、-CH2N(烷基)-、-N(烷基)CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-和-OCH2-；各R6是彼此獨(dú)立地選自羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、Ar-氧基、烷基-羰氧基、烷氧基羰基、烷硫基、單-和二(烷基)胺基、烷基羰基胺基、單-和二(烷基)胺基羰基、單-和二(烷基)胺基羰氧基、單-和二(烷基)胺基烷氧基；或兩個(gè)相鄰的R6基可一起形成二價(jià)基-R6-R6-且選自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、--O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-C(＝O)-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R16選自氫、烷基、Ar和Ar-烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征是其中X＝O；m＝1；Pir是其中n＝0的式(Iia)的基；R3是式(IIIb)的基，其中d是雙鍵而Z是式＝CH-的三價(jià)基，A是苯環(huán)，R4是氫或烷基，R5和R16各自是氫，R6是氫或鹵素且p＝1。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其特征是R1和R2中至少一個(gè)選自視需要經(jīng)羥基或烷氧基取代的氰基；烷基；羥基烷基；胺基烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；Ar-氧基烷基；單-或二(烷基)胺基，該烷基視需要經(jīng)羥基取代；單-或二(烷基羰基)胺基烷基；單-或二(烷基)胺基羰基；哌啶基烷基；嗎啉基烷基；視需要經(jīng)烷基羰基取代的苯基和噻吩基。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其具有下列命名· 8-甲基-3-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 8-甲氧基-7-甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基[-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· {8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基}-甲醇；· 7-甲氧基甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 8-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 醋酸8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲酯；· 8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-苯氧基甲基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 2-(甲基-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲基}-胺基)-乙醇；· 8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-嗎啉-4-基甲基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-醛肟；· 3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-醛O-甲基-肟；· 3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-腈；· N-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基甲基}-乙酰胺；· 8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-羧酸乙酰胺；· 8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-7-苯基-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑；· 1-(5-{8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氫-3H-色烯并[4，3-c]異噁唑-7-基}-噻吩-2-基)-乙酮。
6.一種化合物，其可在活體內(nèi)降解而產(chǎn)生權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其作為藥劑使用。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物用于制造治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙的藥劑的用途。
9.一種醫(yī)藥組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效醫(yī)療量的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物。
10.一種用于制備權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種醫(yī)藥組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效醫(yī)療量的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物和一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的其他化合物。
12.權(quán)利要求11的醫(yī)藥組合物用于制造在抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥的治療和/或預(yù)防中改善功效和/或啟發(fā)作用的藥劑的用途。
13.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物用于制造供治療和/或預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、精神病和巴金森氏癥的藥劑的用途，該治療包括同時(shí)或依序用藥權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的其他化合物。
14.一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑和抗精神病劑的化合物用于制造供治療抑郁癥、焦慮癥和體重障礙的藥劑的用途，該治療包括同時(shí)或依序用藥一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的化合物和權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物。
15.權(quán)利要求11的醫(yī)藥組合物在抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙的治療和/或預(yù)防中改善功效和/或啟發(fā)作用的用途。
16.一種用于制造權(quán)利要求11的醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物和選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗巴金森氏癥藥劑的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的經(jīng)取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N(xiāo)－氧化物形式，更確定地說(shuō)，是在三環(huán)部分的苯基部分經(jīng)至少一個(gè)經(jīng)由碳－碳鍵連接至苯基的基取代的三環(huán)二氫苯并吡喃并異噁唑啉、二氫喹啉并異噁唑啉、二氫萘并異噁唑啉和二氫苯并硫代吡喃并異噁唑啉衍生物，以及其制法，含其的醫(yī)藥組合物及其作為藥劑的用途，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙，包括厭食癥和貪食癥，其中全部的變數(shù)是在權(quán)利要求1中定義。本化合物訝異地顯現(xiàn)具有選擇性血清素(5－HT)再攝取抑制劑活性并結(jié)合額外的α
文檔編號(hào)A61P25/02GK1675222SQ03819483
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月12日
發(fā)明者J·I·安德烈斯－希爾, J·M·巴托洛梅-涅夫雷達(dá), R·M·阿爾瓦雷斯－埃斯科瓦爾, M·H·M·巴克爾, A·A·H·P·梅根斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司