一種吉馬酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物與有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種吉馬酮衍生物及其制 備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥在世界各地都有發(fā)生，是對人類健康威脅最大的疾病之一，其中肝癌的發(fā)病 率在所有癌癥中位居前列。我國肝癌的發(fā)生，在地理分布上的特點(diǎn)是高發(fā)區(qū)常連接成片。各 省肝癌相對高發(fā)區(qū)的市、縣也常有互相連接現(xiàn)象?？偟内厔菔寝r(nóng)村高于城市、山區(qū)高于平 原。根據(jù)我國各省、市、自治區(qū)回顧調(diào)查我國肝癌死亡率占總癌癥死亡率的第三位。2014年 全國腫瘤統(tǒng)計顯不中國男性肝癌發(fā)病率為29萬人左右，女性肝癌發(fā)病率為10萬人左右，占 到全球新發(fā)肝癌患者的52%左右，名副其實(shí)的全球第一。而且中國的肝癌患者仍然在增長， 預(yù)計在2015年，中國男性肝癌發(fā)病率為30萬左右，女性肝癌發(fā)病率為11萬左右，兩者相加相 當(dāng)于一個縣城的人口。
[0003]目前，對于肝癌的預(yù)防和控制已經(jīng)取得了一定的成果，針對肝癌的治療方法較多。 臨床主要治療方法是化學(xué)藥物治療和放射方法治療。但是到目前為止肝癌對大多數(shù)抗癌藥 物不敏感，化療的有效率不超過15%，因此研究新型高效低毒的化療藥物，預(yù)防和治療各種 腫瘤是21世紀(jì)化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究課題之一。
[0004]吉馬酮具有獨(dú)特的抗腫瘤作用且毒性較小，在藥物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已越來越受到 人們的重視（LiuY,WeiW,FangB，etal.Anti-tumoreffectofgermacroneonhuman hepatomacelllinesthroughinducingG2/Mcellcyclearrestandpromoting apoptosis[J].EuropeanJournalofPharmacology,2012,698(1-3) :95-102.)。自近年 來，大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，吉馬酮具有廣泛地預(yù)防和治療疾病的作用，但其在醫(yī) 療等方面的應(yīng)用較少。天然先導(dǎo)化合物特別是吉馬酮等已成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍 的領(lǐng)域之一。近年將一些有活性的抗腫瘤基團(tuán)引入到有抗腫瘤活性的天然先導(dǎo)化合物中， 增強(qiáng)彼此活性而降低毒性成為眾多藥物化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。目前有關(guān)吉馬酮的相關(guān)發(fā)明專 利較少。
[0005]將有機(jī)酸類結(jié)構(gòu)引入天然產(chǎn)物吉馬酮的結(jié)構(gòu)中，得到具有更高活性的吉馬酮衍生 物未見有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明根據(jù)目前吉馬酮衍生物中的不足，提供了一種吉馬酮衍生物。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供上述衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0009]本發(fā)明提供了一種吉馬酮衍生物，所述衍生物結(jié)構(gòu)式如式(I)或（II)所示：
[0010]
[0011] 其中，X為C、Si、Ge、S、P、Se;
[0012] Y為0或S;
[0013] R為氫、-CF3、-CN、鹵素、oxo、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6芳基、C5-6雜 芳基或C3-6雜脂環(huán)基；
[0014]所述R中的任意一個或多個氫獨(dú)立地被G取代；
[0015] G選自-OH、-NH2、-N〇2、鹵素、鹵代烷基、Ci-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6 芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環(huán)基、&-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基、C3-6雜脂 環(huán)氧基烷氨基、C3-6環(huán)烷氨基、C6芳氨基、C5-6雜芳氨基、C3-6雜脂環(huán)氨基、CP6烷氧基、-C0-、C3-6環(huán)烷氧基-C0-、C6芳氧基_C0-、C5-6雜芳氧基-C0-、C3-6雜脂環(huán)氧基-C0-、Cl-6燒氛 基-C〇-、C3_6環(huán)燒氛基_C0_、C6芳氛基-C〇-、C5_6雜芳氛基-C0-或C3_6雜脂環(huán)氛基-C0-、螺 [吲哚啉-3,4'_哌啶]-2-酮基、7-(1Η-[1，2,3]三唑[4,5-b]吡嗪基、2-叔丁氧甲?；鵢1，3， 4,5-四氫吡啶并[4,3-13]剛噪基。
[0016]優(yōu)選地，所述R為芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、螺[吲哚啉-3，4' -哌啶]-2-酮基或2-叔丁氧甲?；?1，3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚基；
[0017] 所述R中的任意一個或多個氫獨(dú)立地被G取代；
[0018]G選自芳基、C1-6烷基。
[0019] 更優(yōu)選地，所述吉馬酮衍生物為表1中列出的化合物：
[0020]
[0022]本發(fā)明所述的吉馬酮衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0023]S1.將吉馬酮溶于四氫呋喃中，在催化劑作用下，發(fā)生還原反應(yīng)，得到羥基化的吉 馬酮；
[0024]S2.將S1反應(yīng)中所得的羥基化的吉馬酮與有機(jī)酸反應(yīng)，加入催化劑，得到所述衍生 物。所述有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)通式為R-X00H或R-X03H。
[0025]優(yōu)選地，所述S1中催化劑為氫化鋁鋰或硼氫化鈉;所述S1中的反應(yīng)溫度為-10°C_ 40°C;所述S1中的反應(yīng)時間為0.5h- 5h。
[0026]優(yōu)選地，所述S1中的反應(yīng)投料比為吉馬酮:氫化鋰鋁= 1:0.25~8;所述S2中催化 劑為N，N_二環(huán)己基羰二亞胺和4-二甲氨基吡啶。
[0027] 優(yōu)選地，所述S2中的反應(yīng)溫度為-10°〇50°〇;所述32中的反應(yīng)時間為511-4811。
[0028] 優(yōu)選地，所述S2中的反應(yīng)投料比為羥基化吉馬酮:N，N_二環(huán)己基羰二亞胺:4_二甲 氨基B比啶=1:1 :〇. 1-1:8:1。
[0029]本發(fā)明所述的化合物可以是消旋體、對映異構(gòu)體及別的立體異構(gòu)體。
[0030]本發(fā)明的化合物還包括由所述吉馬酮衍生物構(gòu)成的在藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或前藥。
[0031]本發(fā)明所述的吉馬酮衍生物的制備方法，具體包括：
[0032]首先將吉馬酮和氫化鋁鋰溶解在無水四氫呋喃中，于低溫反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測還原 產(chǎn)物，減壓濃縮溶劑得到羥基化的吉馬酮;其次將羥基化的吉馬酮和相應(yīng)的有機(jī)酸溶解在 無水二氯甲烷中，于低溫下加入催化劑量的N，N_二環(huán)己基羰二亞胺和4-二甲氨基吡啶，TLC 跟蹤檢測生成相應(yīng)的衍生物。加入硅膠減壓濃縮溶劑，所得衍生物柱層析，得到相應(yīng)的吉馬 酮衍生物。
[0033]本發(fā)明所述的化合物具有抗肝癌的活性。因此，提供了一種本發(fā)明的化合物(包括 消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。優(yōu)選的，所述化合物為表1中所列的化合物，包括消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
[0034]本發(fā)明的化合物(包括消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物 或前藥)可以通過與蛋白激酶接觸，例如c-Met接觸，從而抑制其激酶催化活性。
[0035]本發(fā)明所述的化合物在體內(nèi)或體外的人造環(huán)境下（例如生化條件或細(xì)胞中）均有 抗肝癌的作用。所述的以上述式（I)或（II)化合物為活性成分，可以制成各種醫(yī)學(xué)上常用的 具體劑型，其中式(I)或（II)化合物的有效含量可根據(jù)需要實(shí)驗(yàn)確定。
[0036]本發(fā)明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協(xié)同（synergistic) 或加合(additive)效應(yīng)的方法。這些抗腫瘤藥包括但不限于：有絲分裂抑制劑、烷基化劑 (例如5-氟尿啼啶(fluorouracilor5-FU)、亞葉酸(Leukovorin)、優(yōu)福定(UFT)、卡培他濱 (capecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、二甲磺酸丁酯 (busulfan)、二丙胺磺酯（improsulfan)、哌泊舒丸（piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、 卡波醌（carboquone)、美妥替哌（meturedepa)、烏瑞替派（uredepa)、六甲蜜胺 (altretamine)、2，4，6-三亞乙基亞胺-1，3，5-三嗪（triethylenemelamine)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)等）、抗代謝類藥 物（例如，甲氨蝶呤(methotrexale)、碟羅呤（pteropterin)、琉噪呤(mercaptopurine)、硫 鳥噪呤(thioguanine)等）、細(xì)胞周期抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)芐基、抗體、細(xì) 胞霉素、微管作用劑（例如，紫杉醇（Taxol)、多烯紫杉醇（Taxotere)、埃坡霉素A&B (EpothiloneA&B等））、鉑絡(luò)合物(例如，卡鉑、順鉑等）、抗生素類藥(例如，博來霉素、更生 霉素等）、激素類藥(例如，性激素類、腎上皮質(zhì)激素類等）、植物類藥(例如，長春新堿、秋水 仙堿、喜樹堿等）、蛋白激酶抑制齊U(Gleevec?，Tarceva?，Avastin?,Iressa#，. .Herc.eptin?, Erbitux?, Sutent?, Naxavar?, Sprycel?, Tykerb?等）、HDAC抑制劑（例如，Vorinostat?， (SAHA)等）、抗炎藥物(例如，非留體抗炎藥(NSAIDs)、選擇性或非選擇性環(huán)氧化酶2(C0X2) 抑制劑等），例如，傳統(tǒng)的NSAIDs(例如，布洛芬、奈普生、乙酰水楊酸等)及選擇性的C0X2抑 制劑（例如，塞來昔布（Celebrex?)、伐地昔布(Be_xtra_?)、帕瑞昔布(Dynastat?)、艾托昔布 (Arcoxia?)等)及這些藥物的任何組合。
[0037]本發(fā)明提供了 一種本發(fā)明中的化合物與其他的腫瘤療法，可以采用放射線療法、 介入療法等使用方法。
[0038]本發(fā)明一種藥物組合物，該藥物組合物包含有上述本發(fā)明的任何化合物或其在藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，優(yōu)選的，所述化合物為表1中所列的化合