一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 格隆溴銨是一種對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，對(duì)平滑肌的作用 機(jī)制和其它鈣拮抗劑一樣，但對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用。通過(guò)阻斷鈣離子流入腸壁 平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道 蠕動(dòng)能力。對(duì)心血管平滑肌細(xì)胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會(huì)引起血壓的變 化。不會(huì)影響食管下部賁門括約肌的壓力，也不引起十二指腸反流，但對(duì)奧迪氏括約肌有松 弛作用。體外研究表明，本品對(duì)氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的 平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。在體內(nèi)的作用是通過(guò)鈣通道的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在胃腸 道平滑肌的細(xì)胞膜上有兩種不同種類的鈣通道：（1)受體管理通道，是由特異性膜結(jié)合受體 結(jié)構(gòu)上的變化所激活；（2)電壓管理通道，其開(kāi)放和關(guān)閉取決于膜電位。苯甲酰腈作為格隆 溴銨藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要 經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，包括如下 步驟：
[0004](i)在反應(yīng)容器中加入1 · 31 - 1 · 33mol氰胺（3)，1 ·lmol苯甲酰溴（2)，加入0· 3mol 氯化亞錫，硝基甲烷300ml，控制攪拌速度在130-160rpm，升高溶液溫度至240-245°C，反 應(yīng)3-4h，在冷凝器中收集230-240°C的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml亞硫酸鈉 溶液洗滌5-6次，鹽溶液洗滌2-3次，再加入到乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用脫水劑 脫水，低壓蒸餾，收集180-185°C的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈（1);其中，步驟 (i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀 中的任意一種，步驟(i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%，步驟（i)所述的脫水劑為 五氧化二磷、無(wú)水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的低壓蒸餾所處壓力為1.7-1.8kPa。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法 [0010]實(shí)例 1:
[0011 ] 在反應(yīng)容器中加入1 · 31mol氰胺，1 ·lmol苯甲酰溴，加入0· 3mol氯化亞錫，硝基甲 烷300ml，控制攪拌速度在130rpm，升高溶液溫度至240°C，反應(yīng)3h，在冷凝器中收集230- 240°C的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %亞硫酸鈉溶液洗滌5次， 硫酸鈉溶液洗滌2次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用五氧化 二磷脫水，1.7kPa低壓蒸餾，收集180°C的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈112.40g， 收率78 %。
[0012]實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入1.32mol氰胺，1 ·lmol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲 烷300ml，控制攪拌速度在150rpm，升高溶液溫度至243°C，反應(yīng)3h，在冷凝器中收集230- 240°C的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32 %亞硫酸鈉溶液洗滌5次， 硝酸鉀溶液洗滌3次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫 酸鈣脫水，1.75kPa低壓蒸餾，收集180--185°C的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈 118.16g,收率 82%。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入1.33mol氰胺，1 ·lmol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲 烷300ml，控制攪拌速度在150rpm，升高溶液溫度至242°C，反應(yīng)4h，在冷凝器中收集235°C的 餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32 %亞硫酸鈉溶液洗滌6次，硫酸鈉溶 液洗滌3次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用五氧化二磷脫水， 1.8kPa低壓蒸餾，收集180-185°C的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈123.93g，收率 86% 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入1.31 - 1.33mol氰胺（3)，1.lmol苯甲酰溴（2)，加入0.3mol氯化 亞錫，硝基甲烷300ml，控制攪拌速度在130-160rpm，升高溶液溫度至240-245°C，反應(yīng)3- 4h，在冷凝器中收集230-240°C的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml亞硫酸鈉溶液 洗滌5-6次，鹽溶液洗滌2-3次，再加入到乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用脫水劑脫水， 低壓蒸餾，收集180--185°C的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈（1);其中，步驟(i)所 述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任 意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無(wú)水硫酸鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的低壓蒸餾所處壓力為1 · 7-1 · 8kPa。
【專利摘要】一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1.31—1.33mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲烷300ml,控制攪拌速度在130—160rpm,升高溶液溫度至240--245℃,反應(yīng)3—4h,在冷凝器中收集230--240℃的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml亞硫酸鈉溶液洗滌5—6次，鹽溶液洗滌2—3次，再加入到乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用脫水劑脫水，低壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈；其中，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C255/40, C07C253/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105439905
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510981795
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日