一種合成茚達(dá)特羅的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成茚達(dá)特羅 (Indacaterol)的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)以氣流不完 全受限并呈進(jìn)行性加重為特征，已成為導(dǎo)致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善 肺功能是該病治療的重要目標(biāo)。目前，用來(lái)緩解coro患者癥狀的主要為需每日2次用藥的 福莫特羅和沙美特羅等長(zhǎng)效β 2受體激動(dòng)劑。
[0003] 茚達(dá)特羅（Indacaterol)是瑞士諾華制藥公司研發(fā)的一類新型超長(zhǎng)效β 2受體 激動(dòng)劑（LABA)。2009年9月該藥的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：茚達(dá)特羅起效迅速，支氣管 舒張效果持久，每日只需服用一次就能明顯改善患者的肺功能和喘息癥狀，安全性和耐受 性好，可成為COPD和哮喘治療的新選擇。2011年7月1日，諾華制藥公司宣布，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其支氣管擴(kuò)張新藥Arcapta Neohaler (茚達(dá)特羅吸入粉劑）750ug來(lái)治療慢性阻塞性 肺疾病（COPD)，包括慢性支氣管炎或肺氣腫，每日一次，該長(zhǎng)效藥不用于治療哮喘或者突發(fā) COro衰竭。2012年6月經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在華上市，商品名昂潤(rùn)? (Onbrez?)，是國(guó)內(nèi)首個(gè) 獲批用于治療COPD的LABA類單一制劑。
[0004] 茚達(dá)特羅是β 2受體的長(zhǎng)效、部分激動(dòng)劑，接近于完全激動(dòng)劑，其受體親和力與福 莫特羅相當(dāng)，而內(nèi)在活性高于沙美特羅，對(duì)β2受體的激動(dòng)活性比對(duì)β?與β3受體分別高 24倍與20倍，起效快且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用不依賴于用藥時(shí)間，故起效更迅 速，首劑后5min內(nèi)起效，持續(xù)作用時(shí)間超過(guò)24h。茚達(dá)特羅主要通過(guò)活化細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化 酶催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛；茚達(dá)特羅能抑制肥大 細(xì)胞釋放如組胺、白三烯和前列腺素等多種炎癥介質(zhì)，并通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、降低血 管通透性發(fā)揮抗炎作用。
[0005] 由于其選擇性高的作用機(jī)理及其較好的療效與較少的副作用，因而具有很好的市 場(chǎng)前景。
[0006] 下式為諱達(dá)特羅（Indacaterol)的結(jié)構(gòu)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 種全新的諱達(dá)特羅（Indacaterol)合成方法；
其中化合物1為諱達(dá)特羅（Indacaterol),具體操作步驟如下： 1) 化合物4與化合物3反應(yīng)，得到化合物2 ; 2) 化合物2去保護(hù)得到茚達(dá)特羅。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物4中的R1為氫原子或者或一般 化學(xué)意義上可脫除的氨基保護(hù)基團(tuán)，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍 生物、叔丁氧羰基、烯丙基類、?；惖龋景l(fā)明優(yōu)選氫原子、芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的R2為或一般化學(xué)意義上 可脫除的羥基保護(hù)基，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍生物、叔丁氧羰 基、烯丙基類、?；悺⑷榛杌?，本發(fā)明優(yōu)選芐基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的R3為氫原子或一般化學(xué) 意義上可脫除的羥基保護(hù)基，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍生物、叔 丁氧撰基、稀丙基類、醜基類、二烷基娃基等，本發(fā)明優(yōu)選氫*原子與二乙基娃基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的L為一般性離去基團(tuán)，如 氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，本發(fā)明優(yōu)選溴原子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的溶劑有酰胺類溶劑如DMF等、砜類或亞 砜類溶劑如DMSO等、低級(jí)醇、氯代烴如二氯甲烷、氯仿等、醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán) 等、乙腈、酯類溶劑如乙酸乙酯等、芳香烴類如甲苯、氯苯等或者幾種溶劑的混合物、非質(zhì)子 性極性溶劑與水的混合物等，本發(fā)明優(yōu)先選擇DMF。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中所用的溶劑有低級(jí)醇、醚類溶劑如四氫呋喃、二 氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等，本發(fā)明優(yōu)先選擇甲醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中當(dāng)保護(hù)基為芐基類保護(hù)基時(shí)，所用的催化劑為 鈀類如5-10%鈀碳，氯化鈀、氫氧化鈀等、鎳類如雷尼鎳等，本發(fā)明優(yōu)先選擇5%鈀碳。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中當(dāng)保護(hù)基為硅烷類保護(hù)基時(shí)，所用的去硅基試 劑有金屬氟化物如氟化鉀、氟化鈉等、四丁基氟化銨（TBAF)、吡啶氟化氫等，本發(fā)明優(yōu)先選 擇四丁基氟化銨（TBAF)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中反應(yīng)溫度為-20°C到溶劑回流溫度間，本發(fā)明 優(yōu)選室溫25-30°C作為反應(yīng)溫度。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成茚達(dá)特羅的新方法。本發(fā)明提供了一種全新的茚達(dá)特羅合成方法，與已知方法相比，該方法采用更易得的起始原料，兩個(gè)原料片段對(duì)接時(shí)，副反應(yīng)更少。同時(shí)該路線反應(yīng)條件溫和，與已知方法相比，路線更短，收率較高，因而更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
【IPC分類】C07D215-227
【公開(kāi)號(hào)】CN104744360
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310729603
【發(fā)明人】付清泉, 岳利劍, 林強(qiáng), 王建, 劉正超, 趙茂先, 張銀
【申請(qǐng)人】成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月26日