2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明屬于沙坦類抗高血壓藥物中間體的合成工藝，涉及一種2-氰基-4 甲基聯(lián) 苯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 2-氰基-4' -甲基聯(lián)苯、又名沙坦聯(lián)苯，英文名稱:2-Cyano_4/ -methylbiphenyl，結(jié) 構(gòu)式：
[0003]
[0004] 2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯是制備沙坦類抗高血壓藥物的關鍵中間體，目前合成2-氰 基_4'_甲基聯(lián)苯的一般方法是鄰氯苯腈和對甲基硼酸之間的Suzuki偶聯(lián)反應。該反應具有 反應條件溫和、產(chǎn)率高以及原料經(jīng)濟易得等優(yōu)點，在化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等多個領域都有著廣 泛的用途。
[0005] Suzuki偶聯(lián)反應的大多數(shù)催化體系都用到了配體，這些配體大部分對空氣和水敏 感，所用反應介質(zhì)毒性大（如1，4_二氧六環(huán)，甲苯等），反應溫度較高，且這些催化體系不能 循環(huán)使用，不利于綠色化學的倡導（DavidE.Bergbreiter,PhilipL.Osburn，A1lan Wilson,ErinM.Sink.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9058-9064.MasatoNishimura,Masato Ueda，NorioMiyaura·Tetrahedron，2002，58，5779-5787)。
[0006] 近年來，文獻又報道了不需配體、可用于Suzuki偶聯(lián)的催化體系，對鄰氯苯腈和芳 基硼酸的偶聯(lián)反應也取得了不錯的催化活性，但是該催化體系仍然面臨著反應介質(zhì)毒性 大，反應溫度高以及不能循環(huán)使用等缺點（Yu-LongZhao,YouLi,Shui-MingLi, etal.Adv.Synth.Catal.2011,353,1543-1550.Yong-BoZhou，Zhen-XingXi，Wan-Zhi Chen,Da-QiWang.Organometallies,2008,27,5911-5920)〇
[0007] 多相催化技術的發(fā)展較大改善了傳統(tǒng)催化劑的缺點，Pagliaro等（Valerica Pandarus,RosariaCiriminna,MarioPagliaro,etal.Org.Process.Res.Dev.2013,17, 1492-1497)則利用二苯基膦配體官能團化的有機二氧化硅負載鈀催化劑催化鄰氯苯腈和 對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應，制備了 2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯化合物，并且該催化劑可以 循環(huán)使用4次。但是上述方法所用溶劑為乙醇，所用堿為碳酸鉀，且其催化劑的制備復雜，使 用成本高，循環(huán)使用性差，因此在工業(yè)中的應用受到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種成本低廉、收率較高的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯 的制備方法。
[0009] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法，在反 應溶劑和催化劑存在的條件下，進行鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應，所述催 化劑為聚苯乙烯-三苯基膦負載鈀，所述反應溶劑為Et0H/H20，所述Et0H/H20的體積比為4:l~1:4;依次進行以下步驟：
[0010] 1)、向反應溶劑中加入鄰氯苯腈、對甲基苯硼酸和堿，加熱至回流后，再加入催化 劑于回流條件下進行反應；
[0011 ]所述鄰氯苯腈與對甲基苯硼酸的摩爾比為1:1.25，所述鄰氯苯腈與堿的摩爾比為 1:2;每lOmmol鄰氯苯腈配用41.4mg的催化劑；
[0012] 2)、反應過程用TLC檢測，反應結(jié)束后(TLC檢測反應液鄰氯苯腈消失），抽濾，分別 得濾液和濾餅;濾液中加入水，所得有機相用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，柱層析 分離，得到2-氰基-4 ' -甲基聯(lián)苯。
[0013] 備注說明：每lOmmol鄰氯苯腈配用100~150mL的反應溶劑。
[0014]作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的改進:濾餅經(jīng)乙酸乙酯、反應溶 劑洗滌，室溫下干燥，回收得到作為催化劑的聚苯乙烯-三苯基膦負載鈀。
[0015] 作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的進一步改進:所述堿為碳酸鉀， 碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉或碳酸銫。最優(yōu)是碳酸鈉。
[0016] 作為本發(fā)明的2-氰基_4'_甲基聯(lián)苯的制備方法的進一步改進:反應溶劑優(yōu)選體積 比為 1:1 的Et0H/H20 (v/v，1 /1)。
[0017] 本發(fā)明的技術方案具體如下：在溶劑和催化劑存在的條件下，由鄰氯苯腈和對甲 基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應制備2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯的方法，在空氣中，依次將100mL溶劑 Et0H/H20，10mmol的鄰氯苯腈，12.5mmol的對甲基苯硼酸和20mmol的堿加入到250mL三口燒 瓶中，加熱到回流，加入41.4mg聚苯乙烯-三苯基膦負載鈀催化劑，反應過程用TLC檢測，反 應結(jié)束后，抽濾，3X20mL乙酸乙酯洗滌，2X4mLEt0H/H20(v/v，1/1)洗滌，室溫下干燥，回 收得到聚苯乙烯-三苯基膦負載鈀催化劑。濾液加入40mL水萃取，有機相用20mL飽和食鹽水 洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層析分離，得到2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯。 回收的催化劑可以循環(huán)使用。
[0018] 本發(fā)明提供的2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯的制備方法不使用配體、不需要惰性氣體保 護、反應介質(zhì)對環(huán)境友好、反應條件溫和、催化劑可以高效地催化Suzuki偶聯(lián)反應且可以循 環(huán)使用，在化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥等多個領域都有著廣泛的應用前景。
【具體實施方式】
[0019] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0020] 實施例1、聚苯乙烯-三苯基膦的制備方法：
[0021 ] 將二苯基(4_乙烯基苯基)勝2.0g(6.9mmol)，苯乙稀2.9ml(27.6mmo1)，3mL甲苯加 至10mL三口燒瓶中，溶解，加入78.OmgAIBN(偶氮二異丁腈），N2保護下，攪拌加熱至70°C反 應24h，TLC檢測反應液二苯基(4-乙烯基苯基)膦消失;濃縮除去溶劑，所得固體用6mLTHF (四氫呋喃）溶解，滴加(約5分鐘滴加完畢)到0°C的60ml甲醇中，析出白色固體，抽濾，得白 色粉末狀聚苯乙烯-三苯基膦化合物（III)4.73g，收率:97%。
[0022]實施例2、聚苯乙烯-三苯基膦負載鈀催化劑的制備方法：
[0023] 將lg化合物（III)、10mlTHF加入到25ml反應瓶中，升溫至50°C，然后加入84.0mg(0.375mmol)Pd(0Ac)2,在50°C下繼續(xù)反應4h后，冷卻至0°C，將此溶液滴加（約10分鐘滴加 完畢)到〇°C的20ml己烷中，室溫下攪拌12h，抽濾，濾餅用5ml甲醇洗，得1.05g黑色固體聚苯 乙烯-三苯基膦負載鈀化合物，收率:97%。
[0024]實施例3、2-氰基-4 甲基聯(lián)苯的制備方法：
[0025] 鄰氯苯腈1.376g(10mmol)，對甲基苯硼酸1.70(^(12.51111]1〇1)和無水碳酸鈉2.764區(qū) (20mmo1)加入到盛有1OOmLEt0H/H20 (v/v，1 /1)的三口瓶中，加熱回流，加入41.4mg聚苯乙 烯-三苯基膦負載鈀催化劑，繼續(xù)加熱回流lh，TLC檢測反應液鄰氯苯腈消失，抽濾，濾餅用3 X20ml乙酸乙酯洗滌，2X4mlEt0H/H20(v/v，1/1)洗