專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物基質(zhì)組合物，它包含治療活性試劑、含陰離子聚合物的擴散阻隔涂層以及涂布在所述擴散阻隔涂層上的疏水材料涂層。
背景技術(shù)：
在藥物領(lǐng)域中已知制備用于供人類和動物口服之后控釋組合物中所含的藥理活性物質(zhì)的組合物。本領(lǐng)域已知的控釋制劑具體包括涂覆丸劑、涂覆片劑和膠囊，以及離子交換樹脂，其中，所述活性藥物的緩慢釋放通過選擇性破壞制劑的涂層或者通過混合化合物和影響藥物釋放的具體基質(zhì)來實現(xiàn)。一些控釋制劑提供單劑量活性化合物在服用之后的預(yù)定期間內(nèi)的相關(guān)連續(xù)釋放。
可接受的藥物組合物的一個要求就是必須穩(wěn)定，所述活性成分在制造組合物和患者使用之間這段時間內(nèi)不會顯著分解。
在某些情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些活性成分在制造過程中會從某些劑型的涂層泄漏或滲出，當要求控釋活性試劑時會導致服用時立即釋放活性試劑。此外，在某些情況下，在要求不會或基本上不會釋放活性試劑時，活性試劑的泄漏或滲出會導致活性試劑顯著釋放。
在本領(lǐng)域中存在研制控釋藥物制劑的要求，在制造過程和/或服用制劑之前的儲存過程中，所述制劑中的活性成分不會透過控釋涂層。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明的目的是提供一種口服控釋藥物制劑，通過將陰離子聚合物加入制劑中來提高治療試劑在所述制劑中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明某些實施方式的另一目的是提供一種口服控釋藥物制劑，將制備過程和/或服用所述制劑之前的儲存過程中治療試劑透過控釋涂層的遷移降低。
本發(fā)明某些實施方式的另一目的是提供一種口服藥物制劑，它包含具有治療試劑的基底、包含陰離子聚合物的涂布在基質(zhì)上的擴散阻隔層以及包含疏水材料的涂布在擴散阻隔涂層上的涂層。
本發(fā)明可以實現(xiàn)這些目的，它部分涉及藥物制劑，所述制劑包含治療試劑、擴散阻隔涂層和包含疏水材料的涂層。
在某些實施方式中，本發(fā)明涉及一種基質(zhì)制劑，它包含一種或多種藥物可接受的基質(zhì)，包含治療試劑、包含陰離子聚合物并涂布在基質(zhì)上的擴散阻隔層以及包含疏水材料并涂布到擴散阻隔涂層上的涂層。
在某些優(yōu)選實施方式中，所述藥物制劑包含藥物可接受的惰性小珠制劑，它涂布包含治療試劑的層；其上覆蓋了包含陰離子聚合物的擴散阻隔涂層；還涂覆了包含疏水材料的涂層。
在某些實施方式中，所述涂層包含疏水材料，用于控釋所述治療試劑。
在某些實施方式中，所述涂層包含疏水材料，用于螯合所述治療試劑。
在某些優(yōu)選實施方式中，所述治療試劑是質(zhì)子化的藥物，例如帶正電荷的藥物。
在某些實施方式中，本發(fā)明的藥物制劑包含含有阿片樣拮抗劑的基質(zhì)、包含陰離子聚合物并涂布在基質(zhì)上的擴散阻隔層，以及包含疏水材料并涂布在所述擴散阻隔層上的涂層。
在某些實施方式中，本發(fā)明的藥物制劑包含含有阿片樣拮抗劑的基質(zhì)、包含陰離子聚合物并涂布在基質(zhì)上的擴散阻隔層，以及包含疏水材料并涂布在所述擴散阻隔層上的涂層，并用于控釋所述阿片樣拮抗劑。
在本發(fā)明中，術(shù)語“控釋”是指治療試劑以受控的速度從制劑中釋放，使得試劑的治療有效血液濃度(但低于毒性濃度)保持較長時間，例如，提供8-24小時的治療效果。
在本發(fā)明中，術(shù)語“螯合”是指當劑型完好服用時不會或者基本上不會釋放治療試劑。例如，PCT專利No.WO01/58451(其內(nèi)容整體參考引用于此)公開了一種口服劑型，該劑型包含螯合的阿片樣拮抗劑，當所述劑型完整服用時不會或基本上不會釋放螯合的阿片樣拮抗劑。
詳述本發(fā)明涉及通過將陰離子聚合物加入制劑中來提高包含治療試劑的口服控釋藥物制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明的制劑較好具有三種組分。第一組分最包含一種或多種治療試劑的基質(zhì)。所述治療試劑較好涂布到基質(zhì)上。第二組分是陰離子聚合物層，它涂布到包含治療試劑的基質(zhì)上(例如，涂布到治療試劑上)。第三組分是包含疏水材料并涂布到第二組分上的涂層。第三組分用于控釋所述治療試劑，或者用于螯合治療試劑。所述治療試劑較好是質(zhì)子化的藥物分子(例如，帶正電荷的)，第二組分的陰離子聚合物對質(zhì)子化藥物分子具有親合性，在制備過程和/或服用前儲存的過程中，粘結(jié)并防止治療試劑透過制劑的疏水涂層擴散。當疏水材料作為水性分散液施涂到基質(zhì)上時，所述試劑透過疏水涂層的擴散在制造過程中尤其成問題。因此在這種實施方式中，使用擴散阻隔層來防止或降低施涂疏水材料的水性懸浮液過程中出現(xiàn)的遷移。
本發(fā)明制劑所用的治療試劑較好是質(zhì)子化的藥物(例如，帶正電荷的)，它對陰離子聚合物層中的陰離子聚合物具有親合性。在一些實施方式中，本發(fā)明的治療試劑是麻醉拮抗劑(例如，納曲酮、納洛酮、納洛芬(nalorphone))、和/或鴉片止痛劑(例如，阿尼利定、丁丙諾啡、可待因、芬太奴、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾、嗎啡、杜冷丁、羥可酮、羥嗎啡酮、曲馬多)。在一些可替代的實施方式中，所述治療試劑可選自例如，心血管藥物(例如，醋丁洛爾、胺碘酮、氯壓定、依那普利、胍法辛、肼屈嗪、美加明、尼卡地平、硝苯洛爾、普魯因胺、奎尼丁、甲磺胺心定、維拉帕米)、抗組胺藥(例如，安他唑啉、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯吡胺、氯馬斯汀、苯海拉明、多西拉敏、異丙嗪)、呼吸藥物(例如，右美沙芬、假麻黃堿、沙丁胺醇)、CNS興奮劑(例如，苯丙胺、咖啡因哌醋甲酯、曲美)、抗病毒/抗菌/抗瘧藥物(例如，三環(huán)癸胺、阿米卡星、氨酚喹、巴氨西林、氯喹、伯氨喹、奎寧)、抗抑郁藥物(例如，乙酰丙嗪、阿密曲替林、丁氨苯丙酮、脫甲丙咪嗪、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、奈法唑酮、去甲替林、苯乙肼、普羅替林、舍曲林、曲唑酮、三甲丙咪嗪、文拉法辛)、麻醉藥物(例如，丁哌卡因、氯普魯卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普魯卡困、丁卡因)、CNS抑制藥物(丁螺旋酮、利眠寧、氟胺安定、羥嗪、速眠安、唑吡坦)、其混合物、其鹽等。在某些實施方式中，所述試劑包含阿片樣止痛劑。在某些實施方式中，所述試劑包括阿片樣止痛劑和阿片樣拮抗劑。在其它實施方式中，所述治療試劑包括阿片樣止痛劑，并且不含阿片樣拮抗劑。在優(yōu)選的實施方式中，所述藥物分子呈藥物分子的酸式鹽形式。
所述治療試劑較好施涂到基質(zhì)上?？梢灾苽渌鐾坎贾委熢噭┑幕|(zhì)，例如，將治療試劑溶解在溶劑如水中，然后將溶液噴涂到基質(zhì)上，例如nu/pariel 18/20小珠。將治療試劑施涂到基質(zhì)上的優(yōu)選方法是使用聚合物薄膜。本發(fā)明所用聚合物薄膜的例子包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乙基纖維素、其混合物等。所述聚合物可溶解或分散到具有治療試劑并涂布到基質(zhì)上的水性或有機介質(zhì)。除了治療試劑以外，所述聚合物薄膜可以包含本領(lǐng)域已知的任選填料、顏料和染料。
如下文所述，可以使用常規(guī)涂布技術(shù)如噴涂或包衣涂布，將包含治療試劑的涂層施涂到基質(zhì)上。所述施涂到基質(zhì)上的治療試劑的量可以隨最終產(chǎn)品中所需的濃度而變化。所施涂的在基質(zhì)上包含治療試劑的薄膜的重量較好約為1-50重量％增益，更好是約2-30重量％增益。
本發(fā)明所用的基質(zhì)包括但不限于小珠、微球、晶粒、小丸、離子交換樹脂小珠、其它多顆粒系統(tǒng)等。本發(fā)明的基質(zhì)宜為藥物可接受的惰性小珠。所述小珠通常由選自(但不限于)蔗糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、纖維素、淀粉、其混合物等的一種或混合物來制備。所述惰性小珠的優(yōu)選大小為0.1-2.5mm。所述惰性小珠宜為本領(lǐng)域已知的預(yù)制小珠(例如，Non-pareil PG小珠)。在某些實施方式中，本發(fā)明所用的基質(zhì)可以包括基質(zhì)多顆粒系統(tǒng)，可以包括許多即釋基質(zhì)中的治療試劑，或者在即釋或控釋基質(zhì)中包含治療試劑的壓縮基質(zhì)制劑(例如，基質(zhì)片劑)。
根據(jù)本發(fā)明中，接下來可用擴散阻隔層涂覆包含治療試劑的基質(zhì)。在所述基質(zhì)為小珠的優(yōu)選實施方式中，所述制劑包括許多涂布治療試劑的小珠，它然后用擴散阻隔層涂布。
所述擴散阻隔層較好包含陰離子聚合物和任選的其它賦形劑。本發(fā)明所用的陰離子聚合物的例子包括但不限于丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、非丙烯酸腸衣聚合物、其混合物等。本發(fā)明中也可以用于代替陰離子聚合物(或除此之外)的是纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素)、淀粉(羧甲基淀粉)、樹脂(黃原膠)、其混合物等，它們對制劑中所含的質(zhì)子化治療試劑有親合性。
丙烯酸聚合物和共聚物以及甲基丙烯酸聚合物和共聚物的例子包括但不限于羧基聚亞甲基、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙基、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些優(yōu)選實施方式中，聚丙烯酸包括一種或多種甲基丙烯酸氨基酯(ammonio)共聚物。甲基丙烯酸氨基酯共聚物是本領(lǐng)域熟知的，在NF XVII中形容為丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，它具有少量的季銨基團。
本發(fā)明也可以使用某些甲基丙烯酸酯類聚合物，是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的一類共聚物，以來自Rohm Tech，Inc的Eudragit購得。存在幾種不同類型的Eudragit。例如，EudragitE是甲基丙烯酸共聚物的一個例子，它在酸性介質(zhì)中膨脹并溶解。EudragitL是在約pH＜5.7時不會膨脹，在pH＞6時溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH＜6.5時不會膨脹，當pH＞7時會溶解。EudragitRL和EudragitRS在水中會膨脹，這些聚合物吸收的水量是依賴于pH值的，但是，用EudragitRL和EudragitRS涂布的劑型是不依賴于pH值的。
在某些實施方式中，所述擴散阻隔層包含從Rohm Pharma分別以商標EudragitRL30D和EudragitRS30D購得的兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，含有少量的季銨基團，在EudragitRL30D中，銨基和剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶20，在EudragitRS30D中為1∶40。它們平均分子量約為15000。
本發(fā)明擴散阻隔涂層所用的某些非丙烯酸腸衣聚合物包括但不限于纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(trimellatate)、纖維素乙?；彵蕉姿狨?、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、聚乙烯醇對苯二甲酸酯、其混合物等。
擴散阻隔層中可以包含其它任選的成分，如增塑劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、助流劑、填料等，如下文所述。在某些優(yōu)選實施方式中，所述擴散阻隔層包括增塑劑，如下文所述。
所述擴散阻隔層可以施涂到包含治療試劑的基質(zhì)上，所述治療試劑占包含治療試劑的基質(zhì)的約0.1-20重量％，較好是約1-10重量％。當把治療試劑施涂到基質(zhì)上時，使用合適的溶劑混合物，并使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，通過噴涂包含陰離子聚合物的合適溶液或分散液施涂所述擴散的阻隔層。所述擴散阻隔層較好通過對基質(zhì)的質(zhì)子化治療試劑的親合性來防止或降低治療試劑從劑型遷移的量。
當擴散阻隔涂層施涂到包含治療試劑的基質(zhì)上之后，它們用包含疏水材料的涂層涂覆。較好的是，所述疏水材料用于控釋治療試劑，或者螯合治療試劑。
某些加入涂層中的疏水材料包括但不限于纖維素材料和聚合物、丙烯酸聚合物、其混合物等。
在某些實施方式中，所述疏水材料包括纖維素材料或纖維素聚合物，包括烷基纖維素。例如，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，雖然所述技術(shù)人員認識到可以單獨或混合使用其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物，作為本發(fā)明疏水涂層的部分或全部。
一個市售乙基纖維素的水性分散液是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat通過將乙基纖維素溶解在水不混溶的有機溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下在水中進行乳化來制得。在均化形成亞微米液滴之后，所述有機溶劑在真空下蒸發(fā)，形成假乳液(pseudolatex)。在制造階段，所述增塑劑不會摻入所述假乳液中。因此，在用作涂層之前，必須在使用前充分混合Aquacoat和合適的增塑劑。
另一乙基纖維素水性分散液是市售的Surelease(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A)。這種產(chǎn)品通過在制備過程中將增塑劑加入分散液中來制備。制備聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔物，成為均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋制得水性分散液，它可以直接施加到基質(zhì)上。
在某些實施方式中，所述疏水材料包括以上藥物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些優(yōu)選的實施方式中，丙烯酸聚合物包括一種或多種甲基丙烯酸氨基酯共聚物。為了獲得所需的溶解曲線，必須加入兩種或多種具有不同物理性質(zhì)的甲基丙烯酸氨基酯共聚物，如摩爾比不同的季銨基團和中性(甲基)丙烯酸酯。
某些甲基丙烯酸酯類聚合物可用于制備pH依賴性涂層，它可用于本發(fā)明中。例如，存在一類由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，也已知為甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯類，從Rohm Tech，Inc購得的Eudragit。如上所述，存在不同類型的Eudragit。
在某些優(yōu)選實施方式中，所述丙烯酸涂層包含從Rohm Pharma分別以商標EudragitRL30D和EudragitRS30D購得的兩種丙烯酸樹脂漆的混合物，如上所述。所述編號RL(高滲透性)和RS(低滲透性)是指這些試劑的滲透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液中。但是，類似形成的涂層在水性溶液和消化液中可以膨脹并可滲透。
本發(fā)明的EudragitRL/RS分散液可以以任意所需的比率混合，最終制得具有所需溶解曲線的控釋制劑。例如可以從來自100％EudragitRL、50％EudragitRL和50％EudragitRS，以及10％EudragitRL90％EudragitRs的延緩劑制得所需的控釋制劑。當然，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將認識到也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如EudragitL。
在某些實施方式中，當所述涂層包含疏水材料如烷基纖維素或丙烯酸聚合物的水性分散液時，將有效量的增塑劑加入疏水材料的水性分散液中可以進一步提高控釋涂層的物理性質(zhì)。例如，由于乙基纖維素的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相對較高，在正常涂布條件下不會形成柔韌的薄膜，因此，在用作涂層材料之前較好將增塑劑加入包含乙基纖維素涂層的控釋涂層中。通常，所述增塑劑在涂料溶液中的量約為疏水材料的1-50重量％。但是，在用具體涂料溶液和施涂方法進行實驗之后，僅可以確定增塑劑的濃度。
適用于乙基纖維素的增塑劑的例子包括但不限于水溶性增塑劑，如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和三醋精，當然也可以使用其它水溶性增塑劑(如乙?；视蛦熙ァ⑧彵蕉柞ｕ?、蓖麻油等)。
本發(fā)明乙基纖維素用的合適增塑劑的例子包括但不限于檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯，和可能的1，2-丙二醇。已經(jīng)證明適合提高由丙烯酸薄膜形成的薄膜彈性的其它增塑劑如EudragitRL/RS漆溶液包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。檸檬酸三丁酯是本發(fā)明尤其優(yōu)選的增塑劑。
在某些實施方式中，當把疏水聚合物如烷基纖維素的水性分散液施涂到基材上時，所述涂布的基質(zhì)在高于所述增塑的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度和高于環(huán)境條件的相對濕度下進行固化，直到達到終點，此時涂布制劑得到溶解曲線，它基本上不會因暴露在儲存條件下(例如，高溫和/或濕度)而受到影響。通常，在這種制劑中，固化時間約為24小時或以上，固化時間可以是例如約60℃和85％相對濕度。涉及這種試劑穩(wěn)定化的詳細信息如美國專利No.5273760、5681585和5472712所述，所有這些均參考引用于此。
在將包含丙烯酸聚合物水性分散液的控釋涂料施涂到基質(zhì)上的制劑中，優(yōu)選所述控釋涂布基質(zhì)在高于增塑的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下固化，直到達到終點，此時涂布制劑得到溶解曲線，它基本上不會因暴露在儲存條件(例如，高溫和/或濕度)而受到影響。通常，所述固化時間約為24小時或以上，所述固化時間例如可以是約45℃。涉及這種試劑穩(wěn)定化的詳細信息如美國專利No.5286493、5580578和5639476所述，所有這些均參考引用于此。
本發(fā)明涂布制劑的控釋曲線可以通過(例如)改變用疏水材料涂布的量、改變將增塑劑加入疏水材料的水性分散液中的方式、改變增塑劑相對疏水材料的量，加入其它成分或賦形劑、通過改變制備方法或者組合上述方式等來改變。
除了增塑劑和溶劑系統(tǒng)(例如，水)以外，本發(fā)明涂料溶液較好包含提供雅致外觀和產(chǎn)品區(qū)別特征的著色劑。例如，可以將顏料加入疏水材料的水性分散液中。例如，可以通過在剪切條件下將顏料加入可溶于水的聚合物溶液中，使用醇或丙二醇基顏料分散液、研磨的鋁色淀和遮光劑如二氧化鈦將顏料加入Aquacoat中，然后使用低剪切加到增塑的Aquacoat中?；蛘呖梢允褂萌我夂线m的為本發(fā)明制劑提供顏料的方法。當使用丙烯酸聚合物水性分散液時，為所述制劑提供顏色的合適成分包括二氧化鈦和顏料，如氧化鐵顏料。但是，加入顏料會增大控釋涂料的延緩效果。
所述疏水材料的增塑水性分散液(例如，溶液或分散液)可以通過使用本領(lǐng)域已知的任何合適噴涂設(shè)備噴涂到包含治療試劑的基材上。所述分散液可以以常規(guī)的涂布槽或者使用自動系統(tǒng)如CF成粒機，例如，F(xiàn)REUND CF成粒機、GLATT流化床處理機、AEROMATIC、改性的ACCELA-COTA或者任意其它合適的自動小珠涂布設(shè)備施涂到涂布擴散阻隔層的基質(zhì)上。
較好的是，每層涂層每千克基質(zhì)上施涂2-25ml溶液/懸浮液。在自動系統(tǒng)中，施涂到基質(zhì)上的溶液/懸浮液的總量和常規(guī)涂布槽中所用的相同，除了所述溶液/懸浮液是連續(xù)施加的以外。
較好的是，當使用涂布槽時，在各干燥步驟之間，所述涂料以20-30涂布次數(shù)的速度施加涂層。在施涂之間，所述基質(zhì)在50-60℃之間，較好是55℃下干燥12小時以上。
在自動涂布系統(tǒng)中，溶液/懸浮液的施涂速度可以是0.5-10g/kg基質(zhì)/分鐘。
在優(yōu)選方法中，使用Wurster流化床系統(tǒng)，當噴涂丙烯酸聚合物涂料時，空氣噴嘴從下部注入，將基質(zhì)流化并進行干燥。在某些實施方式中，將足量的疏水材料水性分散液施涂到包含治療試劑的涂布擴散阻隔層的基質(zhì)上，當涂布的基質(zhì)暴露在水溶液例如胃液中時，獲得治療試劑(即藥物)的預(yù)定控釋效果。
在某些實施方式中，當用疏水涂料涂布所示基質(zhì)時，任選地將成膜劑如Opadry的又一保護層施加到基質(zhì)上。若是如此，則較好提供保護層，充分減少小珠的團聚。
當用疏水涂料涂覆所述涂布擴散阻隔層的基質(zhì)(例如，小珠)之后，所形成的涂布的基質(zhì)(例如，控釋小珠)加入硬的或軟的凝膠膠囊?；蛘?，使用制片中常用的粘合劑和/或硬化劑，如(但不限于)微晶纖維素(以商標“AVICEL”銷售)或高改性糊精的共晶粉末(3重量％)以及以商標“DI-PAC”銷售的蔗糖，將所述受保護的基質(zhì)壓縮成片劑，使所述控釋基質(zhì)(例如，小珠)保持特定的溶解速率。
在將混合物形成片劑之后，要求將很薄的涂層施涂到藥片的外表面上。當施涂時，所述涂層的功能提高了片劑的完整性。所述涂層可以包含聚合物，如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮，它可以保護片劑完整，但又不會抑制藥片置于水性應(yīng)用環(huán)境(例如，胃腸系統(tǒng))中時毛細管吸收，雖然當涂料施涂到藥片上時會稍稍增加溶解時間。
在某些實施方式中，本發(fā)明的制劑還包含潤滑劑，它在施涂之前可與任意涂層相混合。合適的潤滑劑包括(例如)滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基延胡索酸鈉和棕櫚酸鎂，其混合物等。通常，當存在潤滑劑時，潤滑劑的數(shù)量約為0.1-10％，較好是0.1-5％。
在某些實施方式中，本發(fā)明的制劑還包含粘結(jié)劑。所述粘結(jié)劑可以是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的任意藥物可接受的粘結(jié)劑。這種粘結(jié)劑包括(例如)聚乙烯吡咯烷酮、天然和合成樹膠(包括阿拉伯樹膠)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、支鏈淀粉、糊精、淀粉、其混合物等。在施涂前，所述粘結(jié)劑可以和任意涂料混合，或者溶解或分散到水性或有機溶液或混合物中。尤其優(yōu)選水性粘結(jié)劑溶液或分散液。合適的粘結(jié)劑(通常是可溶于水的)包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和玉米淀粉。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知許多適用于本發(fā)明的可溶于水的粘結(jié)劑。
在某些實施方式中，本發(fā)明組合物還包含藥物可接受的載體。通常，本文所用的載體包括但不限于微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、糊精、蔗糖、淀粉、山梨醇、木糖醇、其混合物等。其它可用于配制口服劑型的藥物可接受的載體和賦形劑的例子如Handbook of Pharmaceutical Excipient，AmericanPharmaceutical Association(1986)中所述，其內(nèi)容參考引用于此。
本發(fā)明制劑中所含的其它任選的成分包括助流劑，如滑石、二氧化鈦、硬脂酸鎂、二氧化硅、癸二酸二丁酯、氫氧化銨、油酸、膠體二氧化硅、其混合物等，在施涂前，它們可以和任意涂料混合，和/或在施涂前溶解或分散到水性和/或有機溶劑中。
在某些實施方式中，本發(fā)明的制劑還包含釋放改性的試劑。所述作為成孔劑的釋放改性的試劑可以是有機或無機的，包括在使用環(huán)境下可溶解、吸收或浸提控釋涂料的物質(zhì)。所述成孔劑可以包含一種或多種疏水材料，如羥丙基甲基纖維素。在某些優(yōu)選實施方式中，所述釋放改性劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸金屬鹽以及上述的混合物。
本發(fā)明的控釋涂料也可以包含促進侵蝕的試劑，如淀粉和樹膠。
本發(fā)明的控釋涂料也可以包含用于在使用環(huán)境中形成微孔薄片的物質(zhì)，如聚碳酸酯，包括碳酸的直鏈聚酯，在聚合物鏈上重復出現(xiàn)碳酸酯基。
本發(fā)明的控釋涂料也可以包含排出裝置，它包含至少一個通路、孔等。所述通路可以通過美國專利No.3845770、3916889、4063064和4088864中所述的方法形成，其內(nèi)容參考引用于此。所述通路可以具有任何形狀，如圓形、三角形、正方形、不規(guī)則形狀等。
在某些實施方式中，本發(fā)明的制劑中必須包含穩(wěn)定劑，防止治療試劑降解。例如，鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物包括(例如)但不限于10-羥基納曲酮、10-酮基納曲酮、2，2-二納曲酮(假納曲酮)，2，2-二納曲酮的氧化物、2，2-二納曲酮的二氧化物，納曲酮和10-羥基納曲酮的丁間醇醛加合物，納曲酮和10-酮基納曲酮的丁間醇醛加合物，納曲酮-N-氧化物，10-羥基納曲酮-N-氧化物，10-酮基納曲酮-N-氧化物，半醌納曲酮，納曲酮的自由基過氧化物，納曲酮的丁間醇醛加合物，偶合在7，6-位的納曲酮丁間醇醛加合物，偶合在5，6-位的納曲酮丁間醇醛加合物，納曲酮的醚鍵加合物，納曲酮和10-羥基納曲酮的醚鍵加合物，納曲酮和10-酮基納曲酮的醚鍵加合物，脫氫的納曲酮，羥基納曲酮，酮基納曲酮，其鹽和其混合物等。
本發(fā)明中用于防止例如鹽酸納曲酮降解的穩(wěn)定劑包括但不限于有機酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽(例如，半胱氨酸、L-半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸氨基乙酸或二鹽酸胱氨酸)、偏亞硫酸氫鈉、山梨酸及其衍生物、馬來酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、棕櫚酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化硫、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、生育酚以及可溶于水和脂肪中的衍生物，例如托可索侖或生育酚的乙酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫，或者堿金屬、堿土金屬和其它金屬、PHB酯、沒食子酸鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT)，和2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-p-甲酚，叔丁基對苯二酚、二叔戊基對苯二酚、二叔丁基對苯二酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酸、丙基/沒食子酸鹽，以及去甲(nor)二氫愈創(chuàng)木酸，以及低級脂肪酸、水果酸、磷酸、山梨酸和苯甲酸及其鹽、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、卵磷脂、單-和多羥基化苯衍生物，乙二胺-四乙酸及其鹽，檸康酸、康迪酚(condigendrine)、碳酸二乙酯、亞甲基二氧苯酚、腦磷脂、β，β’-二硫代丙酸、聯(lián)苯和其它苯基衍生物、藥物可接受的鹽及其混合物。在有些優(yōu)選實施方式中，穩(wěn)定劑是BHT。在其它優(yōu)選實施方式中，所述穩(wěn)定劑是山梨酸?？梢杂每箟难峤饘冫}或抗壞血酸銨，例如，抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀和/或抗壞血酸碘來代替所有部分山梨酸。優(yōu)選山梨酸鈉。
除了上述成分以外，本發(fā)明的組合物也可以包含合適量的其它材料，例如，藥物領(lǐng)域中常用的顆粒助劑，著色劑和香料。這些額外材料的量足以提供所需組合物所需的效果。
在本發(fā)明的某些實施方式中，所述治療試劑也可以包含在制劑的即釋涂料中。加入的治療試劑的即釋涂料的量能有效地降低治療試劑在血液(例如，血清)中達到最大濃度所需的時間。在有些實施方式中，即釋層涂布在控釋涂層上。另一方面，所述即釋層可以涂布到最終制劑的藥片或膠囊表面上。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認識到還有其它將治療試劑的即釋形式加入制劑中的替換方法。在某些替換實施方式中，包含和控釋基質(zhì)的治療試劑不同的治療試劑的即釋層可以涂布到包含疏水聚合物的控釋涂層上。
在某些實施方式中，本發(fā)明還涉及制備本文所述口服藥物制劑的方法。所述方法較好包含如下步驟a.形成基質(zhì)，它包含治療試劑或任選混合賦形劑的治療試劑的混合物；b.將所述包含陰離子聚合物的擴散阻隔層施涂到所述基質(zhì)上；c.將包含疏水材料的涂層施涂到所述擴散阻隔層上。
在優(yōu)選的實施方式中，所述治療試劑施涂到基質(zhì)上。之后，所述擴散阻隔層施涂到所述基質(zhì)上，而不是治療試劑上。較好施涂所述擴散阻隔層，直到增重約0.1-30％，較好是約1-20％。然后，將疏水涂層涂布到擴散阻隔層上。
所述涂料，包括治療試劑的涂料較好通過膜涂布方法(在流化床設(shè)備或涂布槽)、噴霧方法或擠壓涂布方法進行施涂。
在某些優(yōu)選的實施方式中，通過膜涂布方法，通過噴涂固體含量為1-50重量％，較好是1-25重量％的聚合物水性分散液或有機或氫-有機溶劑聚合分散液來將所述涂層施涂到基質(zhì)上。
也可以通過例如在用控釋涂料施涂基質(zhì)之前或之后將成球劑(spheronizing)加入上述基質(zhì)組合物中，由此制備包含治療試劑的小球。
本發(fā)明的制劑包含治療有效量的治療試劑。在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方式中，所述制劑包含許多所得的控釋基質(zhì)，提供治療有效量的治療試劑。在有些優(yōu)選實施方式中，當和環(huán)境流體，例如胃液或溶解介質(zhì)接觸并被消化時，治療試劑的量足以提供有效的控釋劑量。
本發(fā)明制得的藥物制劑的最終形式可以有很大的差別。因此，可以是片劑、囊片、膠囊、小袋等。優(yōu)選片劑、囊片、膠囊。
現(xiàn)在參考附帶實施例更加全面地說明本發(fā)明。但是，應(yīng)理解以下說明僅是說明性的，不應(yīng)以任何方式認為是對上述本發(fā)明普遍性的限制。
實施例1在實施例1中，制備其組成如表1所示的鹽酸納曲酮小珠表1
小珠制備工藝1.將鹽酸納曲酮和Opadry Clear溶解在水中。將藥物溶液噴涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上；2.將Eudragit L30D、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中負載藥物的小珠上；3.將Eudragit RS30D、檸檬酸三乙酯和膠態(tài)二氧化硅分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；4.將Opadry Clear溶解在水中。將溶液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；5.在40℃下固化所述小珠24小時。
實施例2在實施例2中，如實施例1所示制備鹽酸納曲酮小珠(在步驟1中加入(溶解)BHT)，其組成如下表2所示表2
實施例3在實施例3中，如實施例1所示制備鹽酸納曲酮小珠(在步驟1中加入(溶解)山梨酸)，其組成如下表3所示表3
實施例4在實施例4中，如實施例1所示制備鹽酸納曲酮小珠(在步驟1中加入(溶解)山梨酸和山梨酸鈉)，其組成如下表4所示表4
實施例5在實施例5中，如實施例4所述制備制劑(使用單硬脂酸甘油酯代替膠態(tài)氧化硅)，其組成如下表5所示
表5
實施例6按照以下公式和方法制備羥可酮控釋小珠表6配方 鹽酸羥可酮小珠
小珠制備步驟1.將鹽酸羥可酮和Opadry(HPMC)溶解在水中。將藥物溶液噴涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上；2.將Eudragit RS、Eudragit RL、檸檬酸三乙酯和膠態(tài)二氧化硅分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；3.將Opadry溶解在水中。將溶液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；4.在45℃下固化所述小珠24小時。
實施例7按照以下公式和方法制備具有陰離子聚合物的羥可酮控釋小珠表7配方鹽酸羥科酮小珠
小珠制備工藝1.將鹽酸羥可酮和Opadry(HPMC)溶解在水中。將藥物溶液噴涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上；2.將Eudragit L30D、檸檬酸三乙酯和膠態(tài)二氧化硅分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；3.將Eudragit RS、Eudragit RL、檸檬酸三乙酯和膠態(tài)二氧化硅分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；4.將Opadry溶解在水中。將溶液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；
5.在45℃下固化所述小珠24小時。
預(yù)計實施例7所述的溶解過程比實施例6的溶解過程慢，這是因為加入了陰離子聚合物涂料。
實施例8在實施例8中，制備不含擴散阻隔層的納曲酮小珠，其組成如下表8所示表8
小珠制備工藝1.將鹽酸納曲酮和Plasdone溶解在水中。將滑石分散在藥物溶液中，將藥物分散液噴涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上；2.將Opadry溶解在水中，將溶液噴涂到流化床涂布器中的負載藥物的小珠上；3.將Eudragit RS30D、癸二酸二丁酯、Tween 80和滑石分散在水中。將所述分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；4.將Opadry Clear溶解在水中，將溶液噴涂到流化床涂布器中的小珠上。
實施例9在實施例9中，使用以下所述溶解方法試驗實施例8和實施例1-5的制劑溶解情況。
溶解方法1.設(shè)備-USPII型(槳式)，50rpm，37℃2.取樣時間-1，2，4，12，24和36小時(實施例8的取樣時間是1，2，4，8和18小時)。
3.介質(zhì)-900ml pH6.5的磷酸鹽緩沖液。
4.分析方法-高性能液相色譜法實施例8的溶解結(jié)果列于下表9中表9
實施例1-5的溶解結(jié)果列于下表10表10
本發(fā)明許多其它變換方式對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說顯而易見，它們包含在附帶權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，它包含含阿片樣拮抗劑的基質(zhì)；涂布在所述基質(zhì)上的含陰離子聚合物的擴散阻隔涂層；涂布在所述擴散阻隔涂層上的含疏水材料的涂層。
2.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述基質(zhì)包含涂布在核上的阿片樣拮抗劑。
3.權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述核是藥物可接受的惰性小珠。
4.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述拮抗劑分散在基質(zhì)多顆粒中。
5.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑被質(zhì)子化。
6.權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述質(zhì)子化的阿片樣拮抗劑對陰離子聚合物有親合性。
7.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述陰離子聚合物選自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
8.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述陰離子聚合物是非丙烯酸腸衣物質(zhì)。
9.權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述腸衣材料選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、纖維素乙?；彵蕉姿狨?、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、聚乙烯醇對苯二甲酸酯及其混合物。
10.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述擴散阻隔層的量約為所述基質(zhì)的0.1-10重量％。
11.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑為治療有效量。
12.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，它包含許多所述基質(zhì)。
13.權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其特征在于，所述許多基質(zhì)包含治療有效量的所述阿片樣拮抗劑。
14.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述包含疏水材料的涂料為阿片樣拮抗劑提供控釋效果。
15.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述包含疏水材料的涂料為阿片樣拮抗劑提供螯合效果。
16.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述疏水材料選自纖維素材料、纖維素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
17.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑選自納曲酮、納洛酮以及它們藥物可接受的鹽。
18.一種藥物制劑，它包含含阿片樣止痛劑的基質(zhì)；涂布在所述基質(zhì)上的含陰離子聚合物的擴散阻隔涂層；涂布在所述擴散阻隔涂層上的含疏水材料的涂層，所述疏水材料為阿片樣止痛劑提供控釋效果。
19.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述基質(zhì)包含涂布在核上的阿片樣止痛劑。
20.權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其特征在于，所述核是藥物可接受的小珠。
21.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣止痛劑分散在基質(zhì)多顆粒中。
22.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣止痛劑被質(zhì)子化。
23.權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其特征在于，所述質(zhì)子化的阿片樣止痛劑對陰離子聚合物有親合性。
24.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述陰離子聚合物選自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
25.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述陰離子聚合物是非丙烯酸腸衣物質(zhì)。
26.權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其特征在于，所述腸衣材料選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、纖維素乙?；彵蕉姿狨?、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、聚乙烯醇對苯二甲酸酯及其混合物。
27.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述擴散阻隔層的量約為所述基質(zhì)的0.1-10重量％。
28.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣止痛劑為治療有效量。
29.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，它包含許多所述基質(zhì)。
30.權(quán)利要求29所述的藥物制劑，其特征在于，所述許多基質(zhì)包含治療有效量的所述阿片樣止痛劑。
31.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述疏水材料選自纖維素材料、纖維素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
32.權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征在于，所述阿片樣止痛劑選自阿尼利定、丁丙諾啡、可待因、芬太奴、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾、嗎啡、度冷丁、羥可酮、羥嗎啡酮、曲馬多、其鹽及其混合物。
33.一種制備藥物制劑的方法，所述方法包括a.形成基質(zhì)，它包含阿片樣拮抗劑；b.將所述包含陰離子聚合物的擴散阻隔層施涂到所述基質(zhì)上；c.將包含疏水材料的涂層施涂到所述擴散阻隔層上，所述涂料為阿片樣拮抗劑提供控釋效果。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑施涂到所述基質(zhì)上。
35.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)是藥物可接受的惰性小珠。
36.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)是基質(zhì)多顆粒。
37.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑被質(zhì)子化。
38.權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子化的阿片樣拮抗劑對陰離子聚合物有親合性。
39.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述陰離子聚合物選自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
40.權(quán)利要求33所述的方法，在特征在于，所述擴散阻隔層的量約為所述基質(zhì)的0.1-10重量％。
41.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑為治療有效量。
42.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述制劑包含許多所述基質(zhì)。
43.權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述許多基質(zhì)包含治療有效量的所述阿片樣拮抗劑。
44.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述包含疏水材料的涂料為阿片樣拮抗劑提供控釋效果。
45.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述包含疏水材料的涂料為阿片樣拮抗劑提供螯合效果。
46.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述阿片樣拮抗劑選自納曲酮、納洛酮以及它們藥物可接受的鹽。
47.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述疏水材料選自纖維素材料、纖維素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
48.一種制備藥物制劑的方法，所述方法包括a.形成基質(zhì)，它包含阿片樣止痛劑b.將所述包含陰離子聚合物的擴散阻隔層施涂到所述基質(zhì)上；c.將包含疏水材料的涂層施涂到所述擴散阻隔層上，所述涂料為阿片樣止痛劑提供控釋效果。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述阿片樣止痛劑選自阿尼利定、丁丙諾啡、可待因、芬太奴、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾、嗎啡、度冷丁、羥可酮、羥嗎啡酮、曲馬多、其鹽及其混合物。
50.治療需要所述治療的患者的疼痛的方法，所述方法包括給患者服用權(quán)利要求18所述的制劑。
全文摘要
藥物組合物，包含治療活性試劑、擴散阻隔涂層和包含疏水材料的涂層。
文檔編號A61K9/20GK1674873SQ03819473
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月15日
發(fā)明者B·奧什萊克, H·-P·黃, R·古拉帕利, M·馬曹尼斯 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司