一種手性硼酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專利說明】
[00011 本發(fā)明申請為申請?zhí)?01310294398.X、申請日2013年7月12日、發(fā)明名稱為："手性 硼酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及屬手性硼酸的衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]在自然界中，雖然不存在天然的氨基硼酸類化合物，但是其中的硼酸基團(tuán)具有很 特殊的天然氨基羧酸的偽飾性，從而讓它具有引人入勝的生物活性，所述的與天然氨基酸 特征類似的氨基硼酸類化合物為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：
[0005]其中:R為天然氨基酸特征的各種取代基。
[0006]近年來氨基硼酸作為絲氨酸酶拮抗性的關(guān)鍵藥效基團(tuán)，在藥物設(shè)計(jì)中越來越受到 關(guān)注。由于硼原子獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)(具有空的P軌道和較小的原子半徑），氨 基硼酸可以被設(shè)計(jì)成各種具有重要作用的水解酶抑制劑。如文獻(xiàn)Shenvi，al.，US4499082 (1985)Shenvi等揭示肽基氨基硼酸TM-1類化合物可以作為蛋白水解酶的抑制劑，文獻(xiàn) Kentter,Shenvi,al.,US5187157(1993),US5242904(1993),US5250720(1993)Kentter, Shenvi揭示肽基氨基硼酸TM-1類化合物同樣可以作為胰島素樣絲氨酸水解酶的可逆性抑 制劑，可作用于凝血酶，血漿激肽釋放酶，血纖維蛋白溶酶，文獻(xiàn)Kleeman，al·，US5169841 ( 1992).Kleeman揭示N端連接肽基的氨基硼酸TM-2類化合物具有抑制腎素的活性， Kettner，al.，W0200102424(2001)Kettner等揭示肽基的氨基硼酸TM-3類化合物具有抑制C 型肝炎病毒的作用，Kinder，al.，US5106948(1992)Kinder等報(bào)道了N端連接肽基的氨基硼 酸TM-2類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，同樣Bachovchin，al.，W020070005991 (2007)Bach〇Vchin等揭示了肽基氨基硼酸TM-4類化合物具有抑制纖維原細(xì)胞活化蛋白 (FPA)的作用，這預(yù)示著該類化合物具有抗腫瘤的活性，后期的相關(guān)研究表明具有抑制胰腺 癌的潛質(zhì)，F(xiàn)leming;PaulE.al.，W02011123502(2011)Fleming和PaulE.等揭示了含有環(huán) 丙基的氨基硼酸TM-5類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞增長的作用，F(xiàn)DA近期批準(zhǔn)了首例含氨基 硼酸的骨髓瘤抑制劑13〇1^620111；[13，該新藥已用于臨床。另外，文獻(xiàn)3)5110￥，1?.61：.31.， J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.b)JackH.Lai,Williamff.Bachovchin,et.al., J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.c)GeorgeR.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.報(bào)導(dǎo)，肽基的脯氨基硼酸是二肽基脯氨基酶IV(DPP-4)的非常有效的抑制劑，可以作 為II型糖尿病的很有前景的治療藥物，其中美國Phenomix公司的PT-100已完成FDA的III期 臨床。
[0007]
[0008]文獻(xiàn)：
[0009]Snow,R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.：
[0010] JackH.Lai,Williamff.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.
[0011] George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.
[0012] K.Augustyns,P.VanderVeken,K.SentenandA.Haemers,CurrentMedicinal Chemistry,2005,12,971-998.
[0013]PieterVanderVeken,AchielHaemersandKoenAugustyns,CurrentTopics inMedicinalChemistry,2007,7,621-635.
[0014] Daniel J Drucker,Michael A Nauck,Lancet,2006；368:1696-705.
[0015]作為氨基硼酸乃至相應(yīng)的光學(xué)純對應(yīng)異構(gòu)體在化學(xué)合成方面研究，其實(shí)用性和多 樣性方面仍然有很大的挑戰(zhàn)，特別是有效、簡潔的立體選擇性合成方面。以重要的絲氨酸水 解酶抑制劑的關(guān)鍵中間體一脯氨基硼酸的合成為例，一般采用多步合成及拆分的方法，多 以Pinanediol二硼燒酯和R比略或四氫R比略為起始原料，如文獻(xiàn)E.ScottPriestley，Carl P.Decicco，US20030008828，（ 2003，1).的報(bào)導(dǎo)，第一條路線合成方法步驟長，收率低，第二 條路線立體選擇性不好，所用堿試劑對濕度敏感，操作性差，反應(yīng)式如下所示：
[0017]目前有關(guān)氨基硼酸的不對稱合成的方法很少，實(shí)際上只有二種方法被報(bào)道。一種 是在學(xué)術(shù)和工業(yè)界被廣泛使用的Mattheson的方法，如文獻(xiàn)：DonaldS.Mattesonand KizhakethilM.Sadhu，J.Am.Chem.S0C. 1981，103，5241-5242 ·的報(bào)導(dǎo)，是利用含有手性輔 基的Pinanediol二硼烷酯制備氯硼酸酯，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氨基硼酸，該方法中，氨基硼酸 的側(cè)鏈都是由烷基硼酸衍生的，這大大限制了它們的商品化的可能，反應(yīng)式如下：
[0019]Dupont制藥公司的Kettner利用把側(cè)鏈做成親電試劑對Matteson的方法做了拓 展，如文南犬SharadaJagannathan,TimothyP.Forsyth,andCharlesA.Kettner, J.Org.Chem. 2001，66，6375-6380.的報(bào)導(dǎo)，盡管在一定程度上豐富了氨基硼酸的多樣性，但 就其所用的試劑和適用的范圍仍具有很大的局限性。反應(yīng)式如下：
[0021]上述制備氨基硼酸的方法都需經(jīng)過多步的合成，如果直接通過一步直接構(gòu)建目標(biāo) 化合物的方法最為理想，而有關(guān)硼對于碳雜雙鍵的加成報(bào)道很少，文獻(xiàn)GraceMann,Kevin D.John,andR.TomBaker，0rg.Lett. ,2000,2(14)，2105-2108.Baker等報(bào)道了一例N_芳基 芳香醛亞胺在鉬絡(luò)合物催化下與扮8(〇3丨6〇11〇131：0)(1；[1301'011(13203丨2)反應(yīng)得到消旋的氨基 硼酸酯，反應(yīng)式如下：
[0023]在此基礎(chǔ)上，直接的用手性叔丁基亞磺酰胺誘導(dǎo)的不對稱合成方法，由Ellman發(fā) 展成功，見文南犬MelissaA.Beenen,ChihuiAn,andJonathanA.E1lman, J.Am.Chem.Soc. 2008，130,6910-6911 的報(bào)導(dǎo)，該方法利用頻哪醇二硼烷酯在（ICy)CuOtBu/ 叔丁醇鈉的催化下與手性叔丁基亞磺酰亞胺反應(yīng)得到手性氨基硼酸衍生物，盡管它具有高 立體選擇性和對脂肪鏈烷基取代亞胺底物收率較高的優(yōu)點(diǎn)，然而就目前該方法仍然存在二 個(gè)方面的問題，1)它使用了NHC的叔丁氧銅的卡賓銅絡(luò)合物作為催化劑，該催化劑只能在特 定的場所(如手套箱）中制備和存放，這限制了它的工業(yè)化運(yùn)用前景;2)Ellman的方法在底 物類型上存在局限性，通常對于烷基氨基硼酸的收率好(收率:74-88% )，而試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芳基 氨基硼酸的收率不好(收率:52-61 % )，甚至得不到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0025] Ellman的方法的核心是使用含手性亞砜輔基的叔丁基亞磺酰胺底物對Cu(I)_氮 雜卡賓催化的硼酯加成反應(yīng)進(jìn)行立體化學(xué)誘導(dǎo)。自從Wanzlick和Ofele在1968年首次報(bào)道 了氮雜卡賓(NHC)與金屬絡(luò)合物以來，陸續(xù)已有許多穩(wěn)定、可分離的該類化合物被報(bào)道，而 該類化合物在催化有機(jī)金屬反應(yīng)時(shí)常常獲得很好的效果，見文獻(xiàn)a) Herrmann， ff.A.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1290-1309.b)Zinn,F.K.；Viciu,M.S.；Nolan, S.P.Annu.Rep.Prog.Chem. ,Sect.B.2004,100,231-249.c)Scott,N.M.；Nolan, S · P · Eur · J · Inorg · Chem· 2005,1815-1828的報(bào)導(dǎo)；
[0026]從給電子強(qiáng)度的角度來看，氮雜卡賓與富電性的膦化合物比較相似，是一類中性 的2-電子給予體?？膳c多種過渡金屬形成絡(luò)合物，配位性質(zhì)與富電子的有機(jī)膦配體相似，但 二者立體化學(xué)性質(zhì)又有明顯的區(qū)別，見文獻(xiàn)：a)Scholl，M. ;Trnka，T.M. ;Morgan，J.P.; Grubbs,R.H.TetrahedronLett.1999,40,2247-2250.b)Scholl,M.；Ding,S.；Lee,C.ff.； Grubbs,R.H.0rg.Lett.1999,1,953-956.c)Trnka,T.M.；Grubbs,R.H.Acc.Chem.Res.2001, 34, 18-29.d)Huang,J.K. ；Stevens,E.D. ；Nolan,S.P. ；Petersen, J.L.J.Am.Chem.Soc.1999,121,2674-2678.e)Ackermann,L.；Furstner, A.；ffeskamp,T.； Kohl,F.J. ;Herrmann，W·A.TetrahedronLett·1999,40,4787-4790·的報(bào)導(dǎo)；
[0027] 與金屬的相互作用以鍵為主，