活性成分，并且可以每天給藥一次或多次或一天給藥不到一次。通過注射（包括靜 脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和非腸道注射）和使用輸注技術(shù)給藥的平均每日劑量將優(yōu)選為每公斤總 體重0.01至200mg。平均每日經(jīng)直腸劑量方案將優(yōu)選為每公斤總體重0.01至200mg。平 均每日經(jīng)陰道劑量方案將優(yōu)選為每公斤總體重0. 01至200mg。平均每日經(jīng)局部劑量方案將 優(yōu)選為0.1至200mg，每日給藥一至四次。經(jīng)皮濃度將優(yōu)選為保持0.01至200mg/kg的每日 劑量所需的濃度。平均每日吸入的劑量方案將優(yōu)選為每公斤總體重〇. 01至l〇〇mg。
[0206] 當然，對每個患者的特定的初始和持連續(xù)劑量方案將根據(jù)由主治診斷醫(yī)生所確定 的病況的性質(zhì)和嚴重程度、所用的具體化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給藥時間、 給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等而變化。需要的治療模式和本發(fā)明的化合物或者其 藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其組合物的劑量數(shù)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療試驗來 確定。
[0207] 優(yōu)選地，所述方法的疾病是血液腫瘤，實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移。
[0208] 具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療和防止（prevention)(即預(yù)防 (prophylaxis))腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，尤其用于在預(yù)治療或未預(yù)治療腫瘤生長的情況下的所 有適應(yīng)癥和階段的實體腫瘤。
[0209] 針對特定的藥理學(xué)或藥物性質(zhì)的測試方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
[0210] 本文所描述的實施例測試實驗用于說明本發(fā)明，并且本發(fā)明不限于給出的實施 例。
[0211] 生物測定：增殖測定 將培養(yǎng)的腫瘤細胞（MCF7，激素依賴性人類乳腺癌細胞，ATCC HTB22 ; NCI H460， 人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177 ;DU 145,非激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81 ;Hela-MaTu，人類宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin ;HeLa-MaTu-ADR，耐多藥的人類宮 頸癌細胞，EP0-GmbH，Berlin ;HeLa-人類宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2 ;B16F10小鼠黑色素瘤 細胞，ATCC CRL-6475)以 5000 個細胞 / 孔（MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000 個細胞 / 孔（NCI-H460, HeLa-MaTu，HeLa)或1000個細胞/孔（B16F10)的密度涂鋪在96孔微量滴 定板中的補充有10%胎牛血清的200 yL的它們各自的生長培養(yǎng)基中。24小時后，用結(jié)晶 紫染色一個板（零點板）細胞（見下文），同時將其他板的培養(yǎng)基替換為添加有不同濃度 (0 y M，以及在0. 01至30 y M的范圍；溶劑二甲基亞砜的最終濃度為0. 5%)的測試物質(zhì)的新 鮮培養(yǎng)基（200 yL)中。在測試物質(zhì)存在下將細胞培育4天。通過用結(jié)晶紫染色細胞確定 細胞增殖：通過在室溫下按20 y L/測量點加入11%戊二醛溶液固定細胞15分鐘。將固定 的細胞用水洗滌三個循環(huán)之后，在室溫下將板干燥。通過按100 y L/測量點加入0. 1%結(jié)晶 紫溶液（pH 3.0)來染色細胞。將染色的細胞用水洗滌三個循環(huán)之后，在室溫下將板干燥。 通過按100 y L/測量點加入10%乙酸溶液來溶解染料。在595nm的波長下通過測光法來確 定消光度。通過將測量值歸一化至零點板的消光度值（=〇%)和未處理的（Oym)細胞的消 光度（=100%)來計算細胞數(shù)量的變化（%)。通過4參數(shù)擬合法適用公司內(nèi)部軟件來確定 IC 50 值。
[0212] Mps-1激酶測定 人類激酶Mps-1使生物素標記的基質(zhì)肽磷酸化。對磷酸化產(chǎn)物的檢測通過由作 為給體的經(jīng)銪標記的抗磷酸化絲氨酸/蘇氨酸抗體至作為受體的經(jīng)用交聯(lián)別藻藍蛋白 (SA-XLent)標記的抗生蛋白鏈菌素的時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移（TR-FRET)來實現(xiàn)。測試 化合物對激酶活性的抑制。
[0213] 使用N-末端經(jīng)GST示蹤的人類全長重組Mps-1激酶（購自Invitrogen， Karslruhe，Germany，目錄號PV4071)。作為激酶反應(yīng)的基質(zhì)，使用氨基酸序列 PWDTODADITEILG的生物素標記的肽（C-末端呈酰胺形式，購自Biosynthan GmbH，Berlin) 中。
[0214] 為了測定，將50nl的測試化合物在DMS0中的100倍濃縮溶液吸取到黑色小體積 384 孔微量滴定板（Greiner Bi〇-〇ne，F(xiàn)rickenhausen, Germany)中，加入 2 yL Mps-1 在 測定緩沖液[O.lmM 正釩酸鈉，10mM MgCl2,2mM DTT，25mM H印es(pH 值 7.7)，0.05%BSA， 0.001%普羅尼克F-127]中的溶液，并將該混合物在22°C下培育15分鐘，以使測試化合 物在激酶反應(yīng)開始之前預(yù)結(jié)合至Mps-1。然后，通過加入3yL 16.7三磷酸腺苷（ATP， 16. 7 y M=>在5 y L測定體積中的最終濃度為10 y M)和肽基質(zhì)（1. 67 y M=>在5 y L測定體 積中的最終濃度為1 ym)在測定緩沖液中的溶液來開始激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22°C 下培育60分鐘的反應(yīng)時間。將測定中Mps-1的濃度調(diào)節(jié)至酶份額的活性，且加以選擇以適 于使測定在線性范圍內(nèi)，典型的酶濃度在約InM(在5 y L測定體積中的最終濃度）的范圍 內(nèi)。通過加入3yL HTRF 檢測試劑的溶液（100mM H 印 es(pH 7.4)，0.1% BSA，40mM EDTA， 140nM 抗生蛋白鏈菌素-XLent [#61GSTXLB, Fa. CisBiointernational, Marcoule， France]，1. 5nM 抗磷酸化（絲氨酸 / 蘇氨酸）-銪-抗體[# AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jilgesheim, Germany]來停止反應(yīng)。
[0215] 將得到的混合物在22°C下培育1小時，以使磷酸化肽的結(jié)合至抗磷酸化（絲氨酸 /蘇氨酸）_銪-抗體。接著，通過測量從經(jīng)銪標記的抗磷酸化（絲氨酸/蘇氨酸）抗體至 抗生蛋白鏈菌素-XLent的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的基質(zhì)的量。因此，在Viewlux TR FRET 讀數(shù)器（PerkinElmer LAS, Rodgau-jUgesheim, Germany)中測量在 350nm 下激發(fā)后 在620nm和665nm下的熒光發(fā)射。將"空白校正的歸一化比率"（Viewlux特定讀數(shù)，其與 在665nm和622nm下發(fā)射的傳統(tǒng)比率類似，其中在計算比率之前從665nm信號中減去空白 和Eu-供體串擾）視為磷酸化的基質(zhì)的量的量度。將數(shù)據(jù)歸一化（無抑制劑的酶反應(yīng)=0% 抑制，除酶之外的所有其他測定組分=100%抑制）。通常，測試化合物是在相同的微量滴定 板上以在20yM至InM范圍內(nèi)的10個不同濃度（20yM，6. 7yM，2. 2yM，0. 74yM，0. 25yM， 82nM，27nM，9. 2nM，3. InM和InM，在測定之前在100倍濃縮水平下的儲備溶液通過連續(xù)1:3 稀釋所制備的稀釋液組）測試（對于每個濃度獲取兩個值），且采用內(nèi)部軟件由4參數(shù)擬合 法計算IC 5J：t。
[0216] 紡錘體組裝檢查點測定 紡錘體組裝檢查點確保有絲分裂期間染色體的正確分離。一旦進入有絲分裂，染色體 開始縮合，并伴隨有組蛋白H3于絲氨酸10上的磷酸化。組蛋白H3于絲氨酸10上的去磷 酸化開始于后期并在末期之初結(jié)束。因此，可將組蛋白H3于絲氨酸10上的磷酸化用作有 絲分裂中的細胞標記。諾考達唑（Nocodazole)是一種微管去穩(wěn)定化物質(zhì)。因此，諾考達唑 干擾微管動力學(xué)且調(diào)動紡錘體組裝檢查點。細胞的有絲分裂在G2/M過渡時停滯，且顯示出 絲氨酸10上的磷酸化的組蛋白H3。Mps-1抑制劑對紡錘體組裝檢查點的抑制凌駕于諾考 達唑的存在下的有絲分裂阻斷，且細胞過早完成有絲分裂。通過具有組蛋白H3于絲氨酸10 上的磷酸化的細胞的減少來檢測此變化。將此減少用作確定本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)有絲分裂 關(guān)破的能力的標志。
[0217] 將人類宮頸腫瘤細胞株HeLa (ATCC CCL-2)的培養(yǎng)細胞以2500個細胞/孔的密度 涂鋪于384孔微量滴定板中的補充有l(wèi)%(v/v)谷氨酰胺、l%(v/v)青霉素、l%(v/v)鏈霉素 和10%(v/v)胎牛血清的20yLDulbeco氏培養(yǎng)基（w/o型酸紅，w/o型丙酮酸鈉，w lOOOrng/ mL葡萄糖，w吡哆醇）中。在37°C下培育過夜后，以0. 1 y g/mL的最終濃度按10 y L/孔將 諾考達唑加入到細胞。培育24小時后，使細胞停滯在細胞周期進程的G2/M期。加入各種 濃度（0 y M，以及在0. 005 y M-10 y M的范圍內(nèi)；溶劑DMS0的最終濃度為0. 5%(v/v))的溶解 在二甲基亞砜（DMS0)的測試化合物。在37°C下在測試化合物的存在下將細胞培育4小時。 此后，在4°C下使細胞在4%(v/v)多聚甲醛中于磷酸鹽緩沖生理鹽水（PBS)中固定過夜，然 后在室溫下于在PBS中的0. l%(v/v) Triton X? 100中滲透20分鐘，且在室溫下于PBS中 的含0.5%(v/v)牛血清白蛋白（BSA)中阻斷15分鐘。用PBS洗滌之后，將20yL/孔的抗 體溶液（抗磷酸化組蛋白H3克隆3H10, FITC ;Upstate，目錄號16 222 ;1 :200稀釋）加入 到細胞，將其在室溫下培育2小時。然后，用PBS洗滌細胞且將20 y L/孔H0ECHST 33342 染料溶液（5 y g/mL)加入到細胞，且在室溫下于暗處將細胞培育12分鐘。用PBS洗滌細胞 兩次，然后用PBS覆蓋，且在4°C下儲存直至分析。用Perkin Elmer OPERA?高內(nèi)涵分析讀 取器獲得圖像。用來自Molecular Devices的圖像分析軟件MetaXpress?利用細胞周期應(yīng) 用模塊來分析圖像。在該測定中，測量兩種標記物H0ECHST 33342和于絲氨酸10上磷酸化 的組蛋白H3。H0ECHST 33342標記DNA且用于計數(shù)細胞數(shù)量。于絲氨酸10上磷酸化的組 蛋白H3的染色確定有絲分裂細胞的數(shù)量。在諾考達唑的存在下對Mps-1的抑制減少有絲 分裂細胞的數(shù)量，指示不當?shù)挠薪z分裂進程。通過四參數(shù)邏輯回歸分析進一步分析原始測 定數(shù)據(jù)，以確定每個測試化合物的1C 5。值。
[0218] 大鼠肝細胞中的體外代謝穩(wěn)定性的研究（包括計算肝的體內(nèi)血液清除（CL)) 通過2步灌洗法從Han Wistar大鼠分離出肝細胞。灌洗后，小心地從大鼠移除肝臟： 打開肝包膜并將肝細胞輕輕搖晃出來，放入具有冰冷的WME的皮式培養(yǎng)皿中。將得到的細 胞懸浮液通過50ml離心管中的無菌紗布（sterile gaze)過濾且在室溫下在50Xg下離心 3分鐘。將細胞集結(jié)粒（cell pellet)再懸浮在30ml WME中并在lOOXg下經(jīng)由Percoll? 梯度離心兩次。再次用威廉姆斯培養(yǎng)基E (Williams' medium E) (WME)洗滌肝細胞，并再懸 浮在含有5%FCS的培養(yǎng)基中。通過錐蟲藍排除法（trypan blue exclusion)確定細胞存活 率。
[0219] 對于代謝穩(wěn)定性測定而言，將肝細胞以1.OX106個活細胞/ml的密度分布在含有 5%FCS的WME的玻璃小瓶中。將測試化合物加至1 yM的最終濃度。在培育期間，連續(xù)搖晃 肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45和90分鐘時取等分試樣，立即向所述等分試樣中加入等 體積的冷甲醇。使樣品在_20°C下冷凍過夜，隨后在3000rpm下離心15分鐘并將上清液用 具有LCMS/MS檢測的Agilent 1200 HPLC系統(tǒng)進行分析。
[0220] 根據(jù)濃度-時間曲線來確定測試化合物的半衰期。由半衰期計算內(nèi)在清除率。連 同肝臟血流量、體內(nèi)和體外肝細胞數(shù)量的其他參數(shù)。計算肝的體內(nèi)血液清除率（CL)和最大 的口服生物利用度（F_)。使用下面的參數(shù)值：肝臟血流量-4. 2L/h/kg大鼠；特定的肝臟 重量-32g/kg大鼠體重；體內(nèi)肝細胞-1. 1X108個細胞/g肝，體外肝細胞-0. 5父106個/ mL〇
[0221 ] 對人類CYP3A4的抑制潛力的確定 在體外測定中，使用人類肝臟微粒體和參考基質(zhì)咪達唑侖（midazolam)評估測試化合 物充當CYP3A4競爭性抑制劑的潛力。將測試化合物溶解在乙腈中。將人類肝臟微粒體配 制劑（HLM池）應(yīng)用于所述測定。
[0222] 將測試化合物的儲備溶液加入到含有EDTA、NADP、葡萄糖6-磷酸鹽和葡萄糖6-磷 酸脫氫酶的磷酸鹽緩沖液中。在Genesis工作站（Tecan，Crailsheim，F(xiàn)RG)將此混合物順 序地稀釋。預(yù)熱后，通過加入探針基質(zhì)（probe substrate)(咪達唑侖）的混合物啟動反 應(yīng)。最后，培育混合物含有蛋白質(zhì)濃度為60 y g/mL的人類肝臟微粒體，NADPH再生系統(tǒng)（lmM NADP、5. OmM葡萄糖6-磷酸鹽，葡萄糖6-磷酸脫氫酶（1. 5U/mL)，1. OmM EDTA，6種不同濃 度的測試化合物，2. 5 y M作為探針基質(zhì)的咪達唑侖和磷酸鹽緩沖液（50mM，pH7. 4)，所述培 養(yǎng)混合物的總體積為200 yL。培育在Genesis工作站（Tecan，Crailsheim，F(xiàn)RG)上于96 孔板（微量滴定板，96孔板）中在37°C下進行。探針基質(zhì)儲備溶液在水中制備（咪達唑侖 10mM)。酮康唑用作直接作用的抑制劑的陽性對照。參考樣品（基質(zhì)，但非抑制劑）六個并 行培育且含有與測試培育物（incubation)相同量的溶劑。通過加入100 yL含有內(nèi)標的乙 腈停止反應(yīng)。通過離心該孔板去除沉淀的蛋白質(zhì)，上清液通過LC-MS/MS進行分析。
[0223] 在測試化合物的存在下的CYP3A4介導(dǎo)的代謝活性表示為對應(yīng)的參考值的百分 數(shù)。使用百分數(shù)對照活性對測試抑制劑的濃度的曲線圖的非線性最小平方回歸分析，使S 形曲線擬合于數(shù)據(jù)從而計算出酶抑制參數(shù)IC 5。。當觀察到低于50%抑制時，則不外推數(shù)據(jù)； 因此，IC5。被報告為大于所應(yīng)用的測試化合物的最高濃度。
[0224] 確定人類CYP3A4依據(jù)機理的抑制 使用人類肝臟微粒體（〇? 5mg/mL)或重組CYP3A4同種型（50或100pmol/mL)對依據(jù) 機理（不可逆的）的CYP3A4的抑制進行體外研究。測試化合物于37°C下在濃度、NADPH 和時間依賴性設(shè)置下培育。因此，測試化合物液以4種不同濃度（例如1，2,5,10 yM)在 NADPH(IM)和再生系統(tǒng)存在下在磷酸鹽緩沖生理鹽水（0. 05mM，pH 7. 4)中培育。最高濃度 的測試化合物是在沒有NADPH的情況下培育且因此作為缺乏NADPH的對照。此外，使用相 同的測定條件下還包括作為媒介物對照（陰性對照）的乙腈和作為陽性對照的咪拉地爾用 于不可逆的CYP3A4失活。
[0225] 將各混合物與酶（預(yù)培育）培育長達50分鐘。在開始和每10分鐘時，將該培育混 合物的等分試樣移除并通過10-50 (優(yōu)選25)的倍數(shù)進一步稀釋成含NADPH(lmM)和150 yM 睪酮作為CYP3A4的特定基質(zhì)的新的培育物（主要培育物），并允許培育額外的時間量（例 如，10至20分鐘）以產(chǎn)生用于最終酶活性評估的同種型的特定代謝物。
[0226] 然后，主要培育物中的反應(yīng)通過加入乙腈（含有內(nèi)標）終止，通過將混合物置放于 冰浴中而使蛋白質(zhì)沉淀。隨后，將混合物離心以將蛋白質(zhì)制成粒且對上清液通過HPLC-MS 來分析同種型特定代謝物例如6-0羥基睪酮和測試化合物的剩余量。
[0227] 將剩余的酶活性歸一化為時間為0分鐘時的初始活性，且隨后顯示于取決于預(yù)培 育時間的半對數(shù)曲線中。同時，繪制基質(zhì)的轉(zhuǎn)換對于預(yù)培育時間的關(guān)系曲線。通過這些數(shù) 據(jù)動力學(xué)參數(shù)計算諸如由分配比r(由失活的CYP3A4的蛋白質(zhì)分子所代謝的滅活劑分子 的數(shù)量）所表示的此進程的效率。關(guān)于如何測定分配比的一般描述參見R.B. Silverman Methods Enzymol 1995， 249， 240-283。
【主權(quán)項】
1.式（A)、做或似的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或它們的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化 物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化 物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物，其中所述疾病是失控的細胞生長、 增殖和/或存活、不當?shù)募毎庖叻磻?yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)的疾病，特別是其中所述失 控的細胞生長、增殖和/或存活、不當?shù)募毎庖叻磻?yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)是通過有絲 分裂原活化蛋白激酶（Mffi-ERK)途徑介導(dǎo)的，更特別是其中所述失控的細胞生長、增殖和/ 或存活、不當?shù)募毎庖叻磻?yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)的疾病為血液腫瘤、實體腫瘤和/或 其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋己瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭和頸部 腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤 和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀脫腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤和 /或其轉(zhuǎn)移。4. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧 化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物W及藥學(xué)上可 接受的稀釋劑或載體。5. 藥物組合，其包含： 一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合 物、溶劑化物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物；和 一種或多種選自W下的藥劑：紫杉燒，例如多西紫杉醇、太平洋紫杉醇或紫杉醇；埃博 霉素，例如伊沙匹隆、帕±匹隆或沙戈匹??；米托蔥釀；潑尼松??；地塞米松；雌莫司汀； 長春花堿；長春新堿；阿霉素；亞德里亞霉素；伊達比星；道諾霉素；博萊霉素；依托泊巧； 環(huán)憐酷胺；異環(huán)憐酷胺；甲節(jié)阱；美法侖；5-氣尿喀晚；卡培他濱；氣達拉濱；阿糖胞巧； 阿糖胞巧；2-氯-2'-脫氧腺巧；硫鳥嚷嶺；抗雄激素，例如氣他胺、醋酸環(huán)丙孕酬或比卡 魯胺；棚替佐米；銷衍生物，例如順銷或卡銷；苯下酸氮芥；甲氨蝶嶺；和利妥昔單抗。6. 制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括允許式（A1)、度1)或（C1)的 中間體化合物：其中Z'表示選自：-C(=0)0H和-C(=0)0-(Ci-Ce-烷基）的基團； 與式Ib的化合物反應(yīng)的步驟：由此在任選地去保護時給出如權(quán)利要求1定義的式（A)、度）或（C)的化合物。7. 制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括允許通式（A2)、度2)或（C2)的 中間體化合物：其中妒為離去基團； 與通式Ila的化合物反應(yīng)的步驟：其中Y為在偶聯(lián)反應(yīng)中被替換的取代基，例如為棚酸基團或棚酸基團的醋； 由此在任選地去保護時給出如權(quán)利要求1定義的式（A)、度）或（C)的化合物。8.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括式（A3)、度3)或（C3)的中間 體化合物：其中Qi為離去基團； 與通式（A4)、度4)或（C4)的化合物反應(yīng)的轉(zhuǎn)化步驟：由此在任選地去保護時給出如權(quán)利要求1定義的通式（A)、度）或（C)的化合物。9.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括式（A5)、度5)或（C5)的中間 體化合物：其中妒是任選地受保護的NH2-基； 與通式（A6)、度6)或（C6)的化合物反應(yīng)的轉(zhuǎn)化步驟：由此在亞胺還原后且在任選地去保護時給出如權(quán)利要求1定義的式（A)、度）或（C)的 化合物。10.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括式（A7)、度7)或（C7)的中間 體化合物： 其中r為離去基團；與式（A8)、度8)或（C8)的化合物反應(yīng)的轉(zhuǎn)化步驟：其中Y為在偶聯(lián)反應(yīng)中被替換的取代基，例如為氨原子、或棚酸基團、或棚酸醋基團； 由此給出如權(quán)利要求1定義的式（A)、做或似的化合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑 化物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途。12. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑 化物或鹽、特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的混合物用于制備用于預(yù)防或治療疾病的 藥品的用途。13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述疾病是失控的細胞生長、增殖和/或存活、 不當?shù)募毎庖叻磻?yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)的疾病，特別是其中所述失控的細胞生長、增 殖和/或存活、不當?shù)募毎庖叻磻?yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)是通過有絲分裂原活化蛋白激 酶（Mffi-ERK)途徑介導(dǎo)的，更特別是其中所述失控的細胞生長、增殖和/或存活、不當?shù)募?胞免疫反應(yīng)或不當?shù)募毎装Y反應(yīng)的疾病為血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血 病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋己瘤、包括腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移的頭和頸部腫瘤、包括非小細 胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤的胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、 包括腎腫瘤、膀脫腫瘤和前列腺腫瘤的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤和/或其轉(zhuǎn)移。14. 如權(quán)利要求 6、7、8、9 和 10 所定義的式（A1)、（A2)、（A3)、（A5)、（A7)、度 1)、度2)、 度扣、、度7)、（C1)、（C。、（C：3)、（巧）或（C7)的化合物。15. 用于分別制備式（A)、度）或（C)的化合物的如權(quán)利要求6、7、8、9和10所定義的式 (Al)、（A2)、（A3)、（A4)、（A5)、（A6)、（A7)、（A8)、度1)、度2)、度3)、度4)、度5)、度6)、度7)、 度8)、（C1)、（C。、（C：3)、（C4)、（巧）、（C6)、（C7)或（C8)的化合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代的咪唑并噠嗪化合物，涉及制備所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的藥物組合物和組合，并涉及所述化合物以單一藥劑或與其他活性成分組合的形式用于制造用于治療或預(yù)防疾病(特別是過度增殖性病癥和/或血管生成病癥)的藥物組合物的用途。
【IPC分類】C07D487/04, A61K31/5025, A61P35/00
【公開號】CN105008364
【申請?zhí)枴緾N201480011898
【發(fā)明人】M.科皮茨, U.克拉爾, A.M.溫格納, R.諾伊豪斯, G.西邁斯特, M.布呂寧
【申請人】拜耳制藥股份公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2014年2月25日
【公告號】CA2902978A1, WO2014131739A2, WO2014131739A3