吡唑基苯并[d]咪唑衍生物的制作方法
【專利說明】吡唑基苯并[D]咪唑衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及吡唑基苯并[d]咪唑衍生物、包含它們的藥物組合物及其作為藥劑的 用途、特別是作為用于治療癌癥疾病的藥劑的用途。
[0002] 癌癥疾病治療中的潛在靶標之一是通過用小分子酪氨酸激酶FGFR抑制劑抑制 FGF受體（FGFR)阻斷成纖維細胞生長因子（FGF)信號傳導途徑。
[0003] FGF受體家族由5個成員組成，其中的4個（FGF(1-4))是酪氨酸激酶受體。成纖 維細胞生長因子及其受體在細胞發(fā)育和人體生理學中起關鍵作用。除其正常的生理學作用 外且作為FGFR信號傳導途徑失調的結果，FGF和FGFR還可以作為驅動許多人體癌癥增殖 的癌基因起作用并且還可以介導對細胞毒性劑和靶向療法的抗性。在許多類型的癌癥中發(fā) 現FGF/FGFR信號傳導途徑失調和FGFR超表達。
[0004] 存在已知的非選擇性混合型FGFR激酶抑制劑（多靶標），除FGFR激酶外，還可以 對許多其他酪氨酸激酶起作用；還存在選擇性地對FGFR激酶起作用的抑制劑。抑制許多酪 氨酸激酶可以促成藥劑副作用的增強譜。這由此限制了有效用于靶向適應證的劑量施用的 可能性，且始終無法平衡其可能因更廣譜活性增強的效能。對于FGFR激酶的混合型抑制劑 的活性通常較低。近來，還報道了為有效FGFR抑制劑的與其他酪氨酸激酶相比對FGFR激 酶具有更大選擇性邊界的第二代化合物。
[0005] W02006/070195公開了在吡唑環(huán)4位上被脲或酰胺部分取代的吡唑基苯并[d]咪 唑。這些化合物被描述為提供對多靶-型激酶的相互作用而具有抗癌活性。
[0006] US8, 288, 425公開了下式的混合型激酶抑制劑：
[0007]
[0008] 其中包括苯并咪唑衍生物等，其中R1可以被吡唑取代。未公開任意具體類型的化 合物，其中吡唑基在5位上被3, 5-二甲氧基苯乙基取代。將這些化合物描述為許多激酶 (多靶）抑制劑，包括蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶）、VEGFR2 (也稱作KDR或FLK-1)(血管 內皮生長因子）、ITK(IL2-誘導型T-細胞激酶），其具有作為血管發(fā)生抑制劑的潛在活性 且由此適用于治療實體癌。盡管舉出了FGFR激酶，但是未鑒定具有調節(jié)激酶、尤其是選擇 性抑制FGFR激酶活性的化合物。
[0009] 仍然存在對新的小分子化合物的需求，它們?yōu)檫x擇性地超過其他激酶、尤其是超 過VEGFR2激酶（KDR)的FGFR激酶抑制劑。
[0010] 仍然存在對新的小分子化合物的需求，它們?yōu)檫x擇性的FGFR激酶抑制劑，其具有 高效能且可以應用于治療癌癥疾病。
[0011] 本發(fā)明涉及式（I)的新化合物及其酸加成鹽，
[0012]
[0013] 其中
[0014] 所示的連接至吡唑和苯并咪唑環(huán)的氫原子分別連接至吡唑或苯并咪唑環(huán)的氮原 子之一；
[0015] R1 表示-X-Q-P，其中
[0016] X不存在或表示-CH2-、-C(0)_ 或-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是 0、1 或 2 ;
[0017] Q選自Q1、Q2、Q3、Q4 和Q5,其中
[0018] Q1
[0019] 其中A表示-CH-或氮原子，且B表示-CH-、氧原子0或氮原子，且當Q1表示亞哌 嗪基時，它可以任選地在3、5位上另外被2個甲基取代；
[0020] Q2M
7
[0021] 其中Al、A2、A3、A4和A5之一表示氮原子，且其他的表示C;
[0022] Q3M
[0023] 其中A5、A6、A7和A8之一表示氮原子，且其他的表示C，尤其是Q3表示為Q31，
[0024] Q31 ^
[0025] 其中A5、A6和A7之一表;^氮原子，且其他的表;C;
[0026] Q4 另 e
i
[0027] P不存在或表示直鏈或支鏈C1-C3烷基、-(CH2)「NR2R3或-(CH丄-C(0) -NR2R3,其中 1和m彼此獨立地表示0、1或2,條件是當Q1中的B表示氧原子時，P不存在；且
[0028] R2和R3獨立地表示C1或C2烷基，或
[0029] R2和R3與它們兩者所連接的氮原子一起形成6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳 原子之一可以任選地被-〇_、-NH-或-N(C1_C2)烷基替代。
[0030] 式（I)的化合物顯示互變異構現象，其涉及吡唑和苯并咪唑環(huán)中氮原子之間的氫 迀移。對于吡唑環(huán)和苯并咪唑環(huán)可能存在2種互變異構體形式，其中氫原子連接至2個氮 原子之一?；プ儺悩嬓问奖舜似胶?。
[0031] 因此，在本發(fā)明的化合物中，總計可能存在4種互變異構體形式，表示為如下等同 的式（IA)、（IB)、（1C)和（ID)。
[0032]
[0033] 所有上述結構（IA)、（IB)、（1C)和（ID)是等同的且表示相同化學化合物。
[0034] 本發(fā)明的化合物顯示抑制成纖維細胞生長因子受體的酪氨酸激酶的活性且由此 可以用于治療癌癥疾病。
[0035] 因此，本發(fā)明的目的在于如上述所定義的用作藥劑的式（I)的化合物。
[0036] 本發(fā)明的目的還在于如上述所定義的用于治療癌癥疾病的方法中的式（I)的化 合物。
[0037] 本發(fā)明的目的還在于包含如上述所定義的式（I)的化合物和藥學上可接受的賦 形劑的藥物組合物。
[0038] 本發(fā)明的目的還在于如上述所定義的式（I)的化合物在制備用于治療癌癥疾病 的藥劑中的用途。
[0039] 本發(fā)明的目的還在于治療癌癥疾病的方法，所述方法包括對有此需要的患者施用 治療有效量的如上述所定義的式（I)的化合物。
[0040] 正如式（I)中所示的，R1連接在苯并咪唑部分的苯環(huán)上。
[0041] 優(yōu)選地，R1連接在苯并咪唑部分的4 (7)或5 (6)位上。
[0042] 本發(fā)明的一個實施方案是式（I)的化合物，其中R1連接在苯并咪唑部分的4 (7)位 上。
[0043] 本發(fā)明的另一個實施方案是式（I)的化合物，其中R1連接在苯并咪唑部分的5(6) 位上。
[0044] 在本發(fā)明式⑴的一組化合物中，X不存在。
[0045] 在本發(fā)明式（I)的第二組化合物中，X表示-C(0)-。
[0046] 在本發(fā)明式（I)的另一組化合物中，X表示-CH2_。
[0047] 在本發(fā)明式（I)的另一組化合物中，X表示-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是0、1或2。 在一種具體情況中，k是0。在另一種具體情況中，k是0或1、0或2、或者1或2。
[0048] 本發(fā)明的另一組化合物是式（I)的化合物，其中P表示直鏈或支鏈C1-C3烷基。
[0049] 本發(fā)明的另一組化合物是式（I)的化合物，其中P不存在。
[0050] 本發(fā)明的另一組化合物是式⑴的化合物，其中P表示-(CH^i-NR2!?3或_(CH2) m-C(0) -NR2R3,其中1和m獨立地是0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基，或R2和R3與它 們兩者所連接的氮原子一起形成6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳原子之一可以任選地 被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0051] 該組的一個亞組是式（I)的化合物，其中P表示_(CH2)rNR2R3。
[0052] 該組的另一個亞組是式（I)的化合物，其中P表示-(Opm-C^C^-NR2!?3。
[0053] 該組的一個亞組是化合物，其中R2和R3與它們兩者所連接的氮原子一起形成 6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳原子之一可以任選地被-0-、-NH-或-N(C1-C2)烷基替 代。
[0054] 該組的另一個亞組是化合物，其中R2和R3表示C1或C2烷基。
[0055] 另一組是化合物，其中Q選自Q1、Q2、Q3,尤其是Q31和Q5。
[0056] 另一組是化合物，其中Q選自Q1、Q2和Q3,尤其是Q31。
[0057] 另一組是化合物，其中Q是Q1。
[0058] 另一組是化合物，其中#連接在4(7)位上4不存在，且〇選自以、〇2、〇3，尤其是 Q31〇
[0059] 該組的一個亞組是化合物，其中P不存在。
[0060] 該組的另一個亞組是化合物，其中P選自直鏈或支鏈C1-C3烷基、- (CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此獨立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3與它們兩者所連接的氮原子一起形成6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳原子之 一可以任選地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0061] 另一組是化合物，其中R1連接在5(6)位上，X不存在，且Q是Q1。該組中優(yōu)選的 是化合物，其中P不存在。
[0062] 該組的另一個亞組是化合物，其中P選自直鏈或支鏈C1-C3烷基、-(CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此獨立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3與它們兩者所連接的氮原子一起形成6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳原子之 一可以任選地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0063] 另一組是化合物，其中R1在5(6)位上被取代，X選自-CH2_、-C(0)_和-C(0) NH-(CH2)k-，其中k是 0、1 或 2,且Q是Ql。
[0064] 該組的一個亞組是化合物，其中P不存在。
[0065] 該組的另一個亞組是化合物，其中P選自直鏈或支鏈C1-C3烷基、-(CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此獨立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3與它們兩者所連接的氮原子一起形成6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的碳原子之 一可以任選地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0066] 當在上述組、亞組或實施方案的任意一種中時，所述R2和R3與它們兩者所連接的 氮原子一起形成的6-元飽和雜環(huán)可以具體地是哌啶、哌嗪、4-甲基或4-甲基哌嗪或嗎啉， 其中所述雜環(huán)的碳原子之一可以任選地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0067] 如上所述，由于本發(fā)明式（I)化合物的吡唑和苯并咪唑環(huán)中的互變異構現象，所 以在環(huán)的氮原子之間存在氫原子迀移，且式（I)的化合物是4種互變異構體形式的平衡混 合物。根據連接氫原子的環(huán)的氮原子的不同，根據IUPAC規(guī)則的位置編號不同。因此，在本 說明書中，緊鄰表示吡唑和苯并咪唑環(huán)位置的編號的化合物的名稱包括相當于其中氫原子 位于另一個氮原子上的形式的位置。即作為式（I)中的苯并咪唑的取代基的吡唑基可以被 命名為吡唑-3 (5)-基，在吡唑上被3, 5-二甲氧基苯乙基取代的位置可以被命名為5 (3)，且 苯并咪唑部分的取代位置可以被命名為5(6)和4(7)。然而，為簡便起見，將本發(fā)明化合物 的結構式提供為單一互變異構體形式，其相當于在4或5位上被R1取代的5-(3, 5-二甲氧 基苯乙基）吡唑-3 (5)-基-取代的苯并咪唑部分。
[0068] 本發(fā)明式（I)的具體化合物選自下組：
[0069] 1.4-((2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-5(6)-基）甲基）嗎啉；
[0070] 2. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5(6)-基）（嗎啉代）甲酮；
[0071 ] 3. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-5 (6)-甲酰胺；
[0072] 4. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-N- (3-嗎啉代丙 基）-1H-苯并[d]咪唑-5 (6)-甲酰胺；
[0073] 5. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4-乙基哌 嗪-1-基）甲基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0074] 6. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮；
[0075] 7. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4-甲基哌 嗪-1-基）甲基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0076] 8. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5(6)-基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮；
[0077] 9. 2-(5(3)-(3, 5-二 甲氧基苯乙基）_1H-P比 唑-3(5)-基）-5(6)-(((31?，53)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲基）-111-苯并[(1]咪唑 ；
[0078] 10. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5-基）（(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮；
[0079] 11. 2-(5(3)-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-5(6)-(哌啶-1-基甲 基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0080] 12. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4- (4-甲 基-哌嗪-1-基）哌啶-1-基）甲基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0081] 13.5(6)-([1，4'_ 聯哌啶]-1' -基甲基）-2-(5(3)-(3,5_ 二甲氧基苯乙 基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0082] 14. 4- (2- (4- ((2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）甲基）哌嗪-1-基）乙基）嗎啉；
[0083] 15. 2-(4-((2-(5(3)-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）甲基）哌嗪-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺；
[0084] 16.4-(2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-5 (6)-基）嗎啉；
[0085] 17. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-甲基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0086] 18. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-乙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0087] 19. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-乙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0088] 20. 2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）哌嗪-1-基）-N，N-二乙基乙胺；
[0089] 21. 2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）哌嗪-1-基）-1-嗎啉代乙酮；
[0090] 22.4-(2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-4(7)-基）嗎啉；
[0091] 23. 2~(5(3)-(3, 5-二 甲氧基苯乙基）_1H_P比 唑-3(5)-基）-4(7)-((31?，53)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-111-苯并[(1]咪唑 ；
[0092] 24. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-4 (7) - (4-異丙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0093] 25. 4 (7) - ([1，4' -聯哌啶]-1' -基）-2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡 唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0094] 26. 4- (2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-4 (7)-基）哌嗪-1-基）乙基）嗎啉；
[0095] 27. 4- (2- (3- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）-1H-吡唑-1-基）乙基）嗎啉；
[0096] 28. 4- ((5 (3) - (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）噻吩-2-基）甲基）嗎啉；
[0097] 29. 4- (3- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5(6)-基）芐基）嗎啉
[0098] 30. (4-(2-(5(3)3-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）（嗎啉代）甲酮；
[0099] 31. (4-(2-(5(3)-(3,5_ 二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）（嗎啉代）甲酮；
[0100] 32. 4-(4-(2-(3-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）嗎啉；和
[0101] 33. 4- (5 (3) - (2- (3- (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）吡啶-2-基）嗎啉；
[0102] 及其酸加成鹽。
[0103] 可以通過如下反應得到式（I)表示的本發(fā)明的化合物：
[0104] 使相應的式（II)的1H-吡唑羰基化合物，
[0105]
[0106] 其中X表示0R，其中R是氫原子、甲基或乙基，與相應的式（III)的苯胺衍生物反 應，
[0107]
[0108] 其中R1具有如上述對式（I)所定義的相同的含義。
[0109] 該反應如以下方案1中所示。
[0110] 方案 1
[0111]
[0112] 式（I)的化合物與式（II)的化合物的反應可以根據如進行文獻中所述這樣的反 應的已知技術、使這些技術適合于指定的原料化合物來進行。
[0113] 制備式（I)的化合物的反應可以在惰性溶劑或溶劑混合物中、在堿的存在下、在 環(huán)境溫度或回流狀態(tài)下、通過添加催化劑或氧化劑例如氧（J.J.V.Eynde等人，Bulletin desSocietesChimiquesBelges，102，No.5，1993,357_364)或鵬（K.Osowska等人， JournaloftheAmericanChemicalSociety，133,4, 2011，724-727)來進行。適合的溶 劑是DMSO、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丁 醇、氣仿、二氣甲燒、1，2_二氣乙燒、乙二醇和水。氛化納、乙醇納或叔丁醇鐘、DBU、吡啶、 哌啶或三乙胺可以用作堿。作為催化劑可以使用[雙（乙酰氧基）碘]苯（(DuLi-Hua， 3}〇11:116818，1^〇.5,2007,675-678)、三氣甲橫酸鋪（111)(3.]\1;[1^-611；[，]〇11111&1〇€?111〇1'；[116 Chemistry，128,3,2007,232_235)或硝酸鋪銨（IV) (M.Kidwai等人，JournalofChemical Sciences，122,4, 2010,607-612)0
[0114] 式（II)的化合物（其中R是氫原子）與式（III)的化合物的反應可以在惰性 溶劑或溶劑混合物中、在酸的存在下、在環(huán)境溫度或回流狀態(tài)下、通過添加催化劑、使用 微波來進行。適合的溶劑是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF和吡啶。硫酸、 多磷酸或乙酸可以用作酸。優(yōu)選乙酸或多磷酸（R.Dubey，S.H.Narayana，Chemicaland PharmaceuticalBulletin，55,1，2007,115-117)。作為用于反應的催化劑，可以使用氧 化fji(IV)acethylacetate(Ch.K.Lee等人，Heterocycles，78, 2, 2009,425-433 ;M.Dey 等人，ChineseChemicalLetters，22,3,2011，296_299)lubsilphox(P0Cl3-n(Si02)n) (A.Hasaninejad等人，Phosphorus，SulfurandSiliconandtheRelatedElements;184， 1，2009,147-155)〇
[0115] 式（II)的化合物（其中R是甲基或乙基）與式（III)的化合物的反應可以在惰 性溶劑或溶劑混合物中、在酸或堿的存在下、在環(huán)境溫度或回流狀態(tài)下、通過添加催化劑進 行。適合的溶劑是DMS0、乙腈、甲苯、二甲苯或DMF。優(yōu)選使用甲苯或乙腈。硫酸、多磷酸、乙 酸和路易斯酸及其醚復合物可以用作酸。優(yōu)選使用乙酸和多磷酸（Hein等人，Journalof theAmericanChemicalSociety，1957, 79,427)或氯化二乙基錯。作為堿，可以使用氫氧 化鈉或氫氧化鉀。作為反應催化劑，可以使用氯化銅（I)的氟化鉀。
[0116] 式（I)的化合物的形成是平衡過程，因此，有利的是在反應中除去作為副產物形 成的水或醇。為了除去所述副產物，可以使用吸附劑/吸收劑，例如或分子篩，無水 鹽或氧化物例如無水硫酸鎂、五氧化二磷，或涉及共沸混合物形成的物理方法。
[0117] 有利地，式（II)的化合物（其中R是氫原子）與式（III)的化合物的反應可以 在溶劑中進行，所述溶劑與水形成共沸混合物，且在回流狀態(tài)下使用適合的裝置例如迪 安-斯達克裝置除去反應中作為共沸混合物形成的水。
[0118] 式（II)的原料化合物（其中X是0R)可以得自式（IV)的3, 5-二甲氧基苯甲醛。
[0119]
[0120] 上述式（IV)的化合物在縮合反應中與丙酮反應，得到式（V)的中間體化合物 ((3E) -4- (3, 5-二甲氧基苯基）丁 -3-烯-2-酮）。
[0121]
[0122] 縮合在惰性溶劑例如丙酮中在0至60°C、優(yōu)選0°C至環(huán)境溫度的溫度范圍進行。
[0123] 制備式（V)的化合物的可選方式是使式（IV)的化合物與a-三甲基甲硅烷基 乙酸酯在催化劑的存在下、在惰性溶劑例如四氫呋喃中、在環(huán)境溫度下反應（K.Wadhawa，J.G.Verkade，J.Org.Chem.，2009, 76,4697-4702);或在Doebner-Knoevenagel縮合中 由芳基醛類和丙二酸單乙酯制備肉桂酸衍生物的已知反應（J.Lu，P.H.Toy，Synlett， 2011,1723-1726);或使用相應的磷衍生物制備a, 不飽和羰基化合物的已知Wittig 和Wadsworth-Emmons反應（T.D.W.Claridge等人，Org.Lett.，2008,10, 5437-5440 ;A.El-Batta等人，J.Org.Chem.，2007, 72, 5244-5259 ;F.0rsini等人，Synlett.，2006， 1717-1718)〇
[0124] 隨后，在催化劑的存在下用氫還原上述式（V)的化合物，得到式（VI)的中間體化 合物（4-(3, 5-二甲氧基苯基）丁 -2-酮）。
[0125]
[0126] 還原可以在惰性溶劑例如乙醇、乙酸乙酯或甲苯中、在0至80 °C、優(yōu)選20 °C至 60°C的溫度下進行。貴金屬可以用作催化劑，即沉積在支持物例如碳、二氧化硅或聚苯乙 稀上的鈀、鉬、其氧化物或鹽，或鎳及其鹽例如氯化鎳（II) (F.Alonso等，Synlett，2006， 3017-3020)或來自有機錫氫化物組例如氫化三丁基錫（IV)與氫化硅例如氫化苯基硅（IV) 的混合物（D.S.Hays等人，J.Org.Chem.，1996,61,6751-6752)。
[0127] 制備式（VI)的化合物的可選方式可以是用適合的鹵化物取代乙酰乙酸乙酯或其 衍生物，其充分描述在文獻中（W.A.Benjamin:HouseModernSyntheticReactions，第 2 版，NewYork，1972,492-570,586-595 ;X.W.Fenget等人，GreenChemistry，2009 11，12， 1933-1936)，其中期望的4-芳基-3- 丁烯-2-酮衍生物作為在酸性或堿性條件下同時水解 酯基和隨后的脫羧的結果得到（Meier等人，TetrahedronLett.，1989, 30, 5253)。
[0128] 隨后，式（VI)的化合物與草酸二乙酯或草酸二甲酯在縮合反應中反應，得到中間 體式（VII)的6-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 4-二氧代己）酸乙酯或甲酯，其中R是甲基或乙 基。
[0129]
[0130] 乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉或氨基鈉可以用作堿。優(yōu)選地，所述堿是乙醇鈉，且溶劑 是乙醇。在冠醚的存在下，縮合反應加速且其收率顯著改善。
[0131] 然后使上述式（VII)的化合物與肼nh2-nh2在縮合反應中反應，形成式（VIII)的 酯，其中R是乙基或甲基。
[0132]
[0133] 式（VII)的化合物與肼的反應在溶劑中、在20°C至回流溫度的溫度、優(yōu)選環(huán)境溫 度下進行。肼作為20-65%肼水溶液、水合物或無機鹽例如鹽酸鹽可以用于環(huán)化反應。溶劑 可以是醇（甲醇、乙醇）、醚（四氫呋喃、二噁烷）或溶劑混合物（乙醇和乙酸或乙醇和THF 和水）；也可以使用單獨的乙酸（S.T.Heller等人，Org.Lett.，2006,8, 2675-2678)。
[0134] 在與肼的反應中，得到式（VIII)化合物的互變體的混合物，區(qū)別在于環(huán)上2個氮 原子之一上的氫原子連接位置和吡唑環(huán)上不飽和鍵的排列，即VIIA和VIIB?？梢酝ㄟ^柱色 譜法例如硅膠柱色譜法將該混合物分離成異構體。
[0135] 然后將上述式（VIII)的酯水解成式（IX)的羧酸。
[0136]
[0137] 使用堿（氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰）對式（IX)的羧酸進行水解。作為溶劑， 可以使用二噁烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃或N，N_二甲基甲酰胺。反應溫度為環(huán)境溫度（優(yōu) 選）至回流溫度。
[0138] 式（II)的化合物的制備如下方案2中示例，其中R是H或乙基。
[0139] 方案 2
[0140]
[0141] 式（III)的原料化合物
[0142]
[0143] (視取代基R1的連接位置和由此用于其制備的試劑而定），可以被分成由下式 (IIIA)和（IIIB)表示的兩組。
[0144]
[0145] 在此情況中，當X不存在，且R1中的Q表示Q1 (其中A是氮原子，即環(huán)胺，例 如嗎啉、哌嗪、取代的哌嗪或哌啶）時，式（IIIA)的化合物通過與適合的烷基胺HR1在 芳香親核取