苯吡唑酰胺類化合物的抗骨質(zhì)疏松的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種苯吡唑酰胺類化合物的抗骨 質(zhì)疏松的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，能導(dǎo)致骨的脆性和 骨折危險(xiǎn)性增加的一種疾病 [1]。骨質(zhì)疏松癥最重要的并發(fā)癥是骨折，其中最嚴(yán)重的是髖骨 骨折[2]，髖骨骨折女性多于男性，且發(fā)生率隨年齡增加而呈指數(shù)級上升 [3'4]。從全世界范圍 來看，白人婦女一生發(fā)生髖骨骨折的危險(xiǎn)性是15. 6%~17. 5%，白人男性是5. 2%~6. 0% [3,5]。估計(jì)50歲以上黑人婦女的髖骨骨折發(fā)生率是5. 6%，黑人男性則為2.8% [3]。據(jù)英 國皇家醫(yī)學(xué)院總結(jié)的情況，髖骨骨折患者在圍術(shù)期及術(shù)后的死亡率很高，只有少數(shù)老年患 者能恢復(fù)到以前的活動(dòng)狀態(tài) [6]。Chrischilles等[7]估計(jì)大約10%髖骨骨折的婦女直接因 骨折原因日常生活不能自理，19%需要長期在護(hù)理中心照料。許多其他國家的情況也類似 [8,9]。在我國，據(jù)流行病學(xué)不完全調(diào)查顯示，60歲以上漢族人群骨質(zhì)疏松患病率為12. 5%， 其中髖部骨折為16%~20%，年患病人數(shù)達(dá)180萬~200萬[1°]。隨著我國步入老齡化社 會(huì)，骨質(zhì)疏松癥已日益成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題，不但給患者造成了嚴(yán)重的身心摧殘，同時(shí) 也給家庭和社會(huì)增加了巨大的人力及財(cái)力負(fù)擔(dān) [11]。因此，防治骨質(zhì)疏松是抗衰老、延長壽 命，保證人民生活質(zhì)量的一個(gè)十分迫切的研宄課題[12]。
[0003] 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素有很多，但都可歸結(jié)為骨重構(gòu)失衡的結(jié)果，舊骨的吸收和 新骨的形成之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的過程就稱為骨的重構(gòu)。骨的重構(gòu)與兩種骨功能細(xì)胞有關(guān)， 即成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的形成，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的吸收。兩種細(xì)胞在骨 表面同一部位相繼進(jìn)行活動(dòng)，即破骨細(xì)胞首先吸附在骨表面，吸收少量骨形成凹陷，再由成 骨細(xì)胞進(jìn)入凹陷形成新骨，隨后發(fā)生骨基質(zhì)的礦化完成一次骨的重構(gòu)。成骨細(xì)胞和破骨細(xì) 胞功能的平衡決定了骨重構(gòu)的平衡，如果破骨細(xì)胞的骨吸收功能強(qiáng)于成骨細(xì)胞的骨形成功 能，則破骨細(xì)胞吸收舊骨形成的凹陷就不能被新骨填滿，新骨生成量少于舊骨被吸收的量， 導(dǎo)致骨總量的丟失，引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生 [13，14]。
[0004] 1997年，W. S. Simoent等研宄人員在對取自大鼠胚胎腸組織的CDNA進(jìn)行測序時(shí)發(fā) 現(xiàn)了一個(gè)疑似腫瘤壞死因子受體（TNFR)超家族新成員的基因，該基因編碼一個(gè)401個(gè)氨基 酸的多肽，是一個(gè)分泌性的糖蛋白。進(jìn)一步研宄發(fā)現(xiàn)，過量表達(dá)這種蛋白的小鼠表現(xiàn)為不致 命的骨硬化癥，重組的這種蛋白能以劑量依賴的方式阻斷體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞前體向破骨 細(xì)胞分化的過程，重組的該蛋白還能夠阻止卵巢去勢大鼠的骨流失，基于該蛋白的以上特 性，研宄人員將其命名為骨保護(hù)素（osteoprotegerin)，簡稱OPG，0PG的一系列特性表明它 可能對骨質(zhì)疏松癥發(fā)揮治療作用 [15]。
[0005] 隨后，科研人員又發(fā)現(xiàn)了 0PG的配體，命名為0PGL，它是一個(gè)TNF相關(guān)細(xì)胞因子， 能夠特異性與破骨細(xì)胞前體結(jié)合，激活破骨細(xì)胞分化的基因，0PGL還能夠直接誘導(dǎo)體外培 養(yǎng)破骨細(xì)胞的成熟，對正常的成年小鼠短期注射重組0PGL就能導(dǎo)致破骨細(xì)胞被激活并伴 有全身性高鈣血癥。以上數(shù)據(jù)說明OPGL是一個(gè)破骨細(xì)胞分化與激活因子。而OPGL的上述 功能能夠被0PG所阻斷，提示0PG和0PGL有可能是胞外調(diào)控破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子[16]。 Hailing Hsu等[17]在分析破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的cDNA文庫時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠介導(dǎo)OPGL誘導(dǎo) 的破骨細(xì)胞分化過程的受體，通過比對，發(fā)現(xiàn)該受體就是TNFR家族成員RANK，該基因在體 外分離的破骨細(xì)胞及體內(nèi)成熟破骨細(xì)胞中高表達(dá)，重組OPGL能夠特異性地結(jié)合RANK，該研 宄最終發(fā)現(xiàn)OPGL對破骨細(xì)胞分化的激活是直接由破骨細(xì)胞表面上的RANK所介導(dǎo)的。鑒于 OPGL同時(shí)也是RANK的配體，且其作為配體與RANK結(jié)合能夠激活破骨細(xì)胞的分化，因此，也 將 OPGL 稱為 RANK Ligand，即 RANKL[18]。
[0006] Wong 81?[19]等和Ishida N[2°]等的研宄成果表明，成骨細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子RANKL 介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的具體途徑是：首先RANKL與破骨細(xì)胞前體表面的RANK相結(jié)合，激活了 膜接頭蛋白腫瘤壞死因子相關(guān)因子（TRAFs)信號，導(dǎo)致MAPK的表達(dá)上調(diào)與激活，再反式激 活NFATcl等破骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)破骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致破骨 細(xì)胞的分化與成熟。在這個(gè)過程中，0PG作為RANKL的誘餌受體，當(dāng)其與RANKL相結(jié)合時(shí)， 就競爭性抑制了 RANKL與RANK的結(jié)合，也因此抑制了破骨細(xì)胞分化的途徑[21]。因此，骨微 環(huán)境中0PG與RANKL的比值是調(diào)控破骨細(xì)胞分化程度的決定性因素，上調(diào)這一比值，將抑制 破骨細(xì)胞的分化過程，從而降低骨吸收的程度，達(dá)到改善骨質(zhì)疏松的效果。
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