一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應(yīng)用
【專利說(shuō)明】一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應(yīng)用

【發(fā)明內(nèi)容】

[0001] 本發(fā)明的目的在于提供一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應(yīng) 用
【背景技術(shù)】
[0002] 磺胺類藥物具有多種生物活性，一直是藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，在抗菌、降血 壓、利尿等方面有廣泛應(yīng)用，但是，該類藥物是抑菌劑，而無(wú)殺菌作用，易產(chǎn)生耐藥性以及經(jīng) 常使用會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，從而使其應(yīng)用范圍受到了極大的限制。但是由于其易產(chǎn)生抗 藥性，使用范圍已逐漸減小。但是近年來(lái)的文獻(xiàn)多次報(bào)道了其衍生物的具有除抗菌外其他 方面的活性，其中最顯著的是抗腫瘤活性。
[0003] 吡唑是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環(huán)的安替吡啉 具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環(huán)上取代基 的多方位變換而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑 菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚?。近年?lái)，許多新型吡唑類醫(yī)藥相繼商品化， 對(duì)吡唑類化合物的深入研究已成為當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)合成研究的熱點(diǎn)之一。
[0004] 2H吡唑是極為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物，它具有較強(qiáng)的生物活性，比如抗腫 瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、殺蟲(chóng)等活性。它是一個(gè)具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu)性存在 亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導(dǎo)。更為重要的是：因?yàn)?H吡唑多是手性的， 導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象具有更大的多變性，具有更好的生物活性潛質(zhì)！ 2H吡唑類 化合物在有機(jī)合成和其他領(lǐng)域中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，且手性2H吡唑類化合物具有諸多生 物及藥理性能，促進(jìn)了藥物的巨大發(fā)展，為以后的藥物開(kāi)發(fā)研究提供了很大的研究空間，發(fā) 展前景非常廣闊，因此構(gòu)建具有2H吡唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)體系具有重要的意義，是近幾年被關(guān)注 的熱點(diǎn)。
[0005] 酰腙類化合物因其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)而表現(xiàn)出良好的抗菌、抗驚厥、抗瘧性、止痛、 抗肥胖、抗結(jié)核、抗腫瘤等藥理活性，多年來(lái)一直受到人們的廣泛關(guān)注，成為藥物化學(xué)家們 深入研究的重點(diǎn)課題之一，尤其是含有嘧啶、吲哚和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的芳酰腙化合物特別受關(guān) 注，許多吡唑酰腙類化合物已經(jīng)被報(bào)道研究。
[0006] 基于此，本發(fā)明將不同磺胺以及具有優(yōu)秀生物活性的苯磺酰腙骨架引入到二氫吡 唑衍生物中，設(shè)計(jì)合成了一系列磺胺苯吡唑磺酰腙類，期望具有更好的生物活性、更高的選 擇性、更低的毒性、更長(zhǎng)或更短的殘效期等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] -類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
[0010]
[0011] -種上述的磺胺苯吡唑酰腙類衍生物的合成，它由下列步驟組成：
[0012] 步驟1.在0°C下將甲醇鈉（SOmmol)溶于40mL無(wú)水甲醇中，然后將各取代基的苯 乙酮l-5(20mmol)與草酸二甲酯（40mmol)溶于40mL無(wú)水甲醇中，逐滴加入到甲醇鈉的甲 醇溶液中，將反應(yīng)燒瓶轉(zhuǎn)移到油浴鍋中，回流反應(yīng)6h，TLC跟蹤反應(yīng)（展開(kāi)劑VAd]Et :VPE = 1 : 2)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加到冰水中，lmol/L鹽酸酸化，過(guò)濾，固體依次用冷乙醇 (3X50mL)、蒸餾水（3X200mL)洗滌，干燥得原料6-10。
[0013]步驟2.在室溫?cái)嚢柘拢来蜗?00mL的圓底燒瓶中加入6-10(15mmol)、對(duì)肼基苯 磺酰胺（15mm〇l)、無(wú)水甲醇（50mL)，將反應(yīng)燒瓶轉(zhuǎn)移到油浴鍋中，回流反應(yīng)6h，將反應(yīng)液 倒入500mL燒杯中，過(guò)濾，固體依次用lmol/L鹽酸（3X50mL)、蒸餾水（3X150mL)、冷乙醇 (3X50mL)、蒸餾水（3X100mL)洗滌，干燥得中間體11-15。
[0014] 步驟3.依次將ll-15(8mmol)、無(wú)水乙醇（20mL)、水合肼（120mmol)、加入到50mL 的圓底燒瓶中，反應(yīng)燒瓶轉(zhuǎn)移到油浴鍋中，回流反應(yīng)6h，TLC跟蹤反應(yīng)（展開(kāi)劑VAd]Et :VPE =1 : 2)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，固體依次用lmol/L鹽酸（3X100mL)、蒸餾水（3X150mL)、冷 乙醇洗滌（3X50mL)洗滌，干燥，將得到中間物16-20。
[0015]步驟4.在室溫?cái)嚢柘?，依次?6-20(0. 5mmol)、不同取代基的苯甲醛（0. 6mmol)、 無(wú)水乙醇（20mL)、冰乙酸（lmL)加入到50mL的圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢?2h后，將反應(yīng)混合物 加入到冰水中，過(guò)濾，固體依次用冷乙醇（3X50mL)、蒸餾水（3X150mL)洗滌，干燥，得到的 固體粗產(chǎn)物溶于無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到粉末狀目標(biāo)化合物21-64。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例一 ：4_ (3-(苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0017]
[0018] 在攪拌下依次將5-(4-甲氧苯基）吡唑酰肼苯磺酰胺（0?lg，0. 25mmol)、乙醇 (10mL)、苯甲醛（0. 039g，0. 375mmol)、乙酸（0. 5mL)加入到50mL的圓底燒瓶中，常溫反應(yīng) 12h，TLC跟蹤反應(yīng)（展開(kāi)劑VArf)Et :VPE= 1 : 2)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，固體依次冷乙醇、蒸餾 水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無(wú)水乙醇重結(jié)晶提純得到粉末狀目標(biāo)化合物。
[0019] 得白色固體，產(chǎn)率 60% .m.p. 251 ~253°CNMR(DMS0-d6,300MHz)S:11. 81(s， 1H，CONH)，8. 55(s，1H，CHN)，7. 90(d，J= 6. 3Hz，2H，ArH)，7. 72(d，J= 5.lHz，2H，ArH)， 7.60(d，J= 6.3Hz，2H，ArH)，7.48(t，J= 6.3Hz，5H，ArHandS02NH2)，7.27(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，7. 12(s，1H，CH)，6. 98(d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，3. 78(s，3H，0CH3).ESI-MS: 476. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N504S：C,H,N.
[0020] 實(shí)施例二：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0021]
[0022] 制備方法同實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率41%，m.p. 169~171°CNMR(DMS0-d6， 300MHz)S:11. 66(s，1H，C0NH)，8. 48(s，1H，CHN)，7. 89(t，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 66(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，7. 59 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 49 (s，2H，S02NH2)，7. 26 (d，J= 6. 5Hz，2H， ArH)，7. 10(s，1H，CH)，7. 03(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，6. 98(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，3. 82(s， 3H，0CH3)，3. 78 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:506. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N505S:C，H，N.
[0023] 實(shí)施例三：4_ (3- (2-甲氧基苯酰腙）-5- (4-甲氧苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0024]
[0025] 制備方法同實(shí)施例一。得白色固體，產(chǎn)率58. 6 % .m.p. 157~160°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.86(s，lH，C0NH)，8.89(s，lH，CHN)，7.89(t，J= 6.4Hz，3H， ArH)，7.60(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，S02NH2)，7.43(t，J= 6.4Hz，lH，ArH)， 7.27(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，7.12(d，2H，CHandArH)，7.04(t，J= 5.6Hz，lH，ArH)， 6.99(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，3.87(s，3H，0CH3)，3.79(s，3H，0CH3).ESI-MS:506.1[M+H]+. Anal.CalcdforC25H23N505S：C,H,N.
[0026] 實(shí)施例四：4-(3-(3-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0027]
[0028] 制備方法同實(shí)施例一。得黃色固體，產(chǎn)率78 % .m.p. 150~152°CNMR (DMS0-d6,300MHz)S:11.81(s，lH，C0NH)，8.52(s，lH，CHN)，7.90(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)， 7. 60 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 50 (s，2H，S02NH2)，7. 39 (t，J= 6. 0Hz，1H，ArH)，7. 27 (d，J =6. 3Hz，4H，ArH)，7.ll(s，1H，CH)，7. 04 ~7. 01(m，lH，ArH)，6. 98(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)， 3. 82 (s，3H，0CH3)，3. 78 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:506. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N505S:C， H,N.
[0029] 實(shí)施例五：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0030]
[0031] 制備方法同實(shí)施例一。得白色固體體，產(chǎn)率65 % .m.p. 267~268°C# NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.68(s，lH，C0NH)，8.48(s，lH，CHN)，7.89(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.67(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，S02NH2)， 7. 23(t，J= 6. 6Hz，4H，ArH)，7. 13(s，1H，CH)，7. 04(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，3. 82(s，3H， 0CH3)，2. 33 (s，3H，CH3) ?ESI-MS:490. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N504S:C，H，N.
[0032] 實(shí)施例六：4_ (3- (4-甲氧基苯酰腙）-5- (4-氟苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0033]
[0034] 制備方法同實(shí)施例一。得白色固體，產(chǎn)率56. 6 % .m.p.185~187°CJH NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.70(s，lH，C0NH)，8.48(s，lH，CHN)，7.91~7.87(m，2H，ArH)， 7. 67 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 59 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 50 (s，2H，S02NH2)，7. 42 ~ 7. 39(m，2H，ArH)，7. 28(t，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 18(s，1H，CH)，7. 04(d，J= 6. 5Hz，2H， ArH)，3. 82 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:494. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN504S:C，H，N.