N-苯磺酰基-3-乙?；胚狨ｋ觐惢衔?、制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物，同時還設及N-苯橫 酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物的制備方法和應用，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 近些年，隨著學科之間相互滲透，W及酶學和免疫病毒學等方面的迅速發(fā)展， 人們對HIV自身結(jié)構(gòu)和感染宿主的各個環(huán)節(jié)的研究越來越透徹，更有利于針對性的研 發(fā)高效低毒抗HIV藥物。利用并和原理將各種活性基團聚集在同一分子中W便發(fā)現(xiàn) 更好的藥物是當今社會研究的熱點。眾所周知，含[-C0NHN=CH-]基團的芳酷腺類 化合物具有強配位能力和特殊的生物活性，是細胞中多種酶的抑制劑，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和 分析化學等方面應用廣泛（血estH. 1982.Increasingtheyieldofsoy油eans.GB 2078212.)。此外，芳酷腺類化合物還具有抗炎（MariaC.S.LMarcelleL.F，Marcus V.N.S,MonicaA.P,etal.Synthesisandanti-mycobacterialactivityof(E)-N ' -monosubstituted-benzylideneisonicotinohydrazidederivatives.European JournalofMedicinalQiemishy, 2008, 43:1344-1:347.)、殺菌（SwamyB.N'Suma T.K,RaoG.V,ReddyG.C.Synthesisofisonicotinoylhydrazonesfromanacardic acidandtheirinvitroactivityagainstMycobacteriumsmegmatis.European JournalofMedicinalQiemistry, 2007, 42:420-424.)、治療結(jié)核病（Ahmet0,Zafer A.Kaplancikli,GulhanT.Zitounil,GilbertR.Synthesisofsomenovelhydrazone derivativesandevaluationoftheirantituberculosisactivity.Marmara 化armaceutical化u;rnal,2010, 14:79-83.)等生物活性，且具有殺松材線蟲活性（化e Z.P,ZhangS.Y'aiaoY.H,化nL.L,XuH,YuX，ZMX.Y'YaoX.J,ZhangR.Synthesis andquantitativestructure-activityrelationship(QSAR)studyofnovel N-arylsulfonyl-3-acylindolearylcarbonylhydrazonederivativesasnematicidal agents.JournalofAgriculturalandFoodChemistry. 2013, 61, 5696-5705.)。但是， N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類衍生物在抗HIV-1活性方面的研究還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物。
[0004] 同時，本發(fā)明還提供一種N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物的制備方法。
[0005] 最后，本發(fā)明再提供一種N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物的應用。
[0006] 為了實現(xiàn)W上目的，本發(fā)明所采用的技術方案是：
[0007]N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式III所示：
[0008]
[0009]式III中：R1選自H或 6-Me，R2選自H、3-N02或 4-Et，R3選自


[0010] 優(yōu)選的，式III中：Ri為H、R2為3-N02時，R3選自 r1為6-Me、 4.'
[0011] 更優(yōu)的，式III中：Ri為H、R2為 3-NO2時，R3為
r1 為6-Me、R2為 4-Et 時，R3為
或
[001引 最優(yōu)的，式III中：Ri為6-Me、R2為3-N0 2時，R3為
[0013]N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物WN-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪類衍生 物、酷阱類衍生物為原料反應制備，反應通式如下：
[0014]
[001引 式I中：Ri選自H或 6-Me，R2選自H、3-N02或 4-Et;
[001引 式II中：r3選自

依次對應化合物氯基乙 酷阱、苯甲酯阱、對甲氧基苯甲酯阱、間甲基苯甲酯阱、間氯苯甲酯阱、對硝基苯甲酯阱、對 徑基苯甲酯阱、2-嚷吩甲酯阱、3-化晚甲酯阱、4-化晚甲酯阱。
[0017]N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物的制備方法，包括W下步驟：將式I、式II化合物加入無水乙醇中，再加入適量冰醋酸催化反應（如滴加1~2滴），回流反應2~ 6h，即得。反應完畢，放置室溫使其完全結(jié)晶，（減壓）抽濾得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用預冷（-20°C) 的無水乙醇洗涂（純化）。
[001引所述式I、式II化合物的摩爾比為1:1。
[0019]所述無水乙醇的用量為每Immol式I(或式II)化合物加入10血無水乙醇。等 摩爾比的式I、式II化合物W及反應中定量乙醇對原料反應是否徹底及后期產(chǎn)物純化至關 重要。如果無水乙醇超過此比例，即量多則產(chǎn)率低、純度高；如果無水乙醇低于此比例，即量 少則產(chǎn)率高、純度低；如果按此比例，反應完后產(chǎn)物便于純化，不僅純度高、產(chǎn)率高，而且后 處理簡單，耗費人力、物力及時間少。W此類推，3mmol式I化合物完全反應需要加入3mmol 式II化合物和30血污水乙醇，等等。
[0020] 此外，粗產(chǎn)物用預冷的（-20°C冷凍）無水乙醇洗涂可有效減少因洗涂造成的產(chǎn)物 損失。
[0021] 所述式I化合物W式a化合物為原料反應制備，可參考文獻〇un-qiangRan,Ning Huang,HuiXu,etal.AntiHIV-1agents5:Synthesisandanti-HIV-1activityof someN-aryIsulfony1-3-acetylindolesinvitro.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters. 2010, 20:35:34-3536.)，反應通式如下：
[0022]
[0023]式a中：R1選自H或 6-Me，R2選自H、3-N02或 4-Et。
[0024] 式I化合物的制備步驟如下：
[0025] 將AICI3加入二氯甲燒中，再加入乙酷氯，室溫下反應10~15min，反應完畢（即 反應液變澄清），加入式a化合物（用二氯甲燒溶解），室溫下反應1. 5~化，式a化合物與 AICI3、乙酷氯的摩爾比為1:3:1. 5。反應完畢，加水終止反應，用二氯甲燒萃取，萃取后合并 有機相，有機相依次用飽和碳酸氨鋼溶液、飽和氯化鋼溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃 縮，薄層層析得純品。
[0026] 所述式a化合物W嗎I噪或6-甲基嗎I噪、取代苯橫酷氯為原料反應制備，可參 考文南犬（Jun-qian邑Ran,Nin邑Huan邑，HuiXu,etal.AntiHIV-1agents5:Synthesis andanti-HIV-1activityofsomeN-aryIsulfony1-3-acetylindolesinvitro. Bioorganic&MedicinalQiemistryLetters. 2010, 20:35:34-3536.)，反應通式如下：
[0027]
[0028] 式a化合物的制備步驟如下：
[0029]稱取嗎I噪或6-甲基嗎I噪（Immol)、苯橫酷氯或間硝基苯橫酷氯或?qū)σ一綑M酷氯 (1.2mmol)、氨氧化鋼（l.Smmol)和TEBA(0.Immol)于50血燒瓶中，加入二氯甲燒巧血)， 室溫反應1~化，TLC跟蹤檢測至反應完全，加水（10血）終止反應。用二氯甲燒（20血X3 次）萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鋼溶液（lOmL)洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮， 薄層層析得純品。
[0030]N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物的應用，具體為N-苯橫酷基-3-乙酷基 嗎I噪酷腺類化合物在制備抗HIV-1藥物方面的應用。
[0031] 所述抗HIV-1藥物中N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物為活性成分，其 添加量為0. 1~99. 9wt%。藥物中還包含能夠與N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合 物穩(wěn)定共存的一種或多種藥學上可接受的載體，包括藥學領域常規(guī)的賦形劑、粘合劑、崩解 劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、稀釋劑或溶劑、填充劑、潤濕劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附 載體、潤滑劑等。賦形劑包括糖類衍生物如乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉 衍生物如玉米淀粉、±豆淀粉、糊精和簇甲基淀粉，纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、徑丙基纖 維素、簇甲基纖維素、簇甲基纖維素觀簇甲基纖維素鋼，阿拉伯膠，右旋糖巧，娃酸鹽衍生 物如偏娃酸儀侶，憐酸鹽衍生物如憐酸巧，碳酸鹽衍生物如碳酸巧，硫酸鹽衍生物如硫酸巧 等；所述粘合劑包括明膠、聚乙締化咯燒酬、聚乙二醇等；所述崩解劑包括纖維素衍生物如 簇甲基纖維素，聚乙締化咯燒酬等；所述潤滑劑包括滑石、硬脂酸儀、嫁蠟、棚酸等；所述穩(wěn) 定劑包括對徑基苯甲酸甲醋、對徑基苯甲酸丙醋等；所述矯味劑包括常用的甜味劑、酸味劑 和香料等；稀釋劑或注射液用溶劑包括水、乙醇和甘油，等等。上述藥物可通過常規(guī)制藥方 法制備，劑型不限，如制成W口服形式給藥的片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑等，或者W非 口服形式給藥的注射劑，并通過口服（片劑、膠囊、粉劑等）、注射等物理或化學介導的方式 導入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織等。
[0032] 本發(fā)明的有益效果：
[0033] 鑒于N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物及其衍生物具有較強的理論和應 用價值，而具有嗎I噪骨架類化合物也往往表現(xiàn)出諸多生物活性，加上各種酷阱又是眾多藥 物合成的重要中間體。本發(fā)明WN-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪類衍生物和酷阱為原料合成 一系列N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類衍生物，并進行體外抗HIV-1活性研究，結(jié)果表 明，該類衍生物具有顯著的抗HIV-1活性，其中部分化合物表現(xiàn)為高濃度下對人體正常細 胞安全，低濃度下對HIV-1病毒導致正常細胞病變抑制有顯著活性，能夠用于制備新型的 抗HIV-1藥物。
[0034] 本發(fā)明中N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類衍生物是W嗎I噪或6-甲基嗎I噪為原 料，先在氮位引入苯橫酷基，并在C-3位乙酷化制得N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪類衍生物， 進一步與酷阱反應得到相應的N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類衍生物，該制備工藝簡 單，操作簡便，適于規(guī)?；a(chǎn)應用。
【附圖說明】
[0035] 圖1為實施例1中化合物1的氨譜；
[0036] 圖2為化合物1的碳譜；
[0037] 圖3為化合物1的ESI質(zhì)譜；
[003引圖4為實施例3中化合物3的氨譜；
[0039] 圖5為化合物3的碳譜；
[0040] 圖6為化合物3的ESI質(zhì)譜。
【具體實施方式】
[0041] 下述實施例僅對本發(fā)明作進一步詳細說明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
[004引在結(jié)構(gòu)通式III中，按下表1對應選擇取代基R1、R2、R3,對應得到N-苯橫酷基-3-乙 酷基嗎I噪酷腺類化合物1~24。 陽045]
[0043] 表1N-苯橫酷基-3-乙酷基嗎I噪酷腺類化合物1~24[0044]

[0046] 實施例1
[0047] 式a-1化合物的制備方法為：
[0048] 將3mmol的AICI3加到50血燒瓶中，并加入5血二氯甲燒，室溫下再加入1. 5mmol 的乙酷氯，反應15min后滴加用二氯甲燒溶解的N-苯橫酷基嗎I噪，滴畢室溫反應化，TLC檢 測反應完全后加入lOmL水終止反應，并用二氯甲燒（20mLX3次）萃取，合并有機相，并依 次用飽和碳酸氨鋼溶液（lOmL)和飽和氯化鋼溶液（lOmL)洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮 得粗產(chǎn)物，用GF2日4薄層層析硅膠制備20cmX20cm的薄層層析板，將粗產(chǎn)物用少量的二氯甲 燒溶解后上樣于薄層層析板，展開、分離得到式a-1化合物。
[0049] 化合物1的制備方法為：
[0050]稱取式a-1化合物（0. 5mmol)、對甲氧基苯甲酯阱（0. 5mmol)于50血燒瓶中，并 加入5mL無水乙醇使其溶解，滴加（1~2滴）冰醋酸后回流反應，反應持續(xù)若干分鐘巧~ lOmin)后開始產(chǎn)生大量固體，TLC跟蹤檢測至原料反應完全；放置室溫使其完全結(jié)晶，減壓 抽濾得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用冷凍（-20°C)的無水乙醇洗涂多次，得到化合物1的純品。
[0051] 由式a-1化合物制備化合物1的反應式如下：
[0052]
[0053] 化合物1的氨譜、碳譜和ESI質(zhì)譜如圖1、2、3所示，理化性質(zhì)如下：
[0054] 1)、白色固體，烙點208~210°C，產(chǎn)率為90%。
[00巧]2)、該化合物的核磁共振圖譜ChNMR和"CNMR，500MHz和125MHz)特征：
[0056]W気代DMS0為溶劑，TMS為內(nèi)標物，其中各峰歸屬為：5 :l〇.66(s，1H)，8. 73(s， IH)，8. 32 (s,IH)，8. 09 (d,J= 7. 5Hz, 2H)，7. 97 (d,J= 8. 5Hz,IH)，7. 91 (s, 2H)，7. 73 (t,J =7. 5Hz,IH)，7. 64 (t,J= 7. 5Hz, 2H)，7. 39-7. 41 (m,IH)，7. ：34 (s,IH)，7. 08 (d,J= 8.OHz, 2H), 3. 85(s, 3H), 2. 47(s, 3H) ; 5 : 162. 3, 137. 3, 135. 3, 135. 2, 130. 3, 128. 2 ,128. 0, 127. 3, 126. 6, 126. 5,