吡唑并嘧啶化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們在治療各種障 礙、尤其是變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥(例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌癥中的 用途，和作為疫苗佐劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脊椎動(dòng)物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進(jìn)化出免疫防御機(jī)制以消除傳染性 病原體。在哺乳動(dòng)物中，這種免疫系統(tǒng)包括包括兩個(gè)分枝：先天性免疫和獲得性免疫。宿主 防御的第一道防線是由巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞介導(dǎo)的先天性免疫系統(tǒng)。獲得性免疫涉及在感 染的后期消除病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。因?yàn)閮?chǔ)備了大量的具有進(jìn)行過基因重排的 抗原特異性受體的淋巴細(xì)胞，獲得性免疫是高度特異性的。
[0003] 在哺乳動(dòng)物中對(duì)產(chǎn)生有效先天性免疫應(yīng)答而言關(guān)鍵是這樣的機(jī)制：其引起對(duì)作用 于細(xì)胞以誘導(dǎo)多種效應(yīng)的干擾素和其它細(xì)胞因子的誘導(dǎo)。在人類中，I型干擾素是由染色 體9上的基因編碼的有關(guān)蛋白的家族，且編碼干擾素a (IFNa)的至少13種亞型和干擾素 0 (IFN0)的一種亞型。干擾素最初被描述為能保護(hù)細(xì)胞免遭病毒性感染的物質(zhì) & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci.7957: 形7入重組IFNa是第一種被批準(zhǔn)的生物治療劑，并且已經(jīng)成為病毒性 感染和癌癥中的重要治療法。除了對(duì)細(xì)胞的直接抗病毒活性之外，還已知干擾素是免疫應(yīng) 答的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，作用于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞 Immunology, 2012; 2, 125-35)〇
[0004] Toll-樣受體（TLR)是在人類中描述的10種模式識(shí)別受體的家族（fex況7；箏 乂，也/w. TfeK歷ocAe?.,及形7.?你，7W-7從hTLR主要由先天性免疫細(xì)胞表達(dá)，其中 它們的作用是監(jiān)測環(huán)境的感染跡象，并且，在活化時(shí)，動(dòng)員防御機(jī)制以消除入侵病原體。由 TLR觸發(fā)的早期先天性免疫應(yīng)答會(huì)限制感染的擴(kuò)散，同時(shí)由它們所誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和 趨化因子引起抗原呈遞細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的募集和活化。TLR可調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 的性質(zhì)，以通過樹突細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放而提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)5： 他己 ?名從不同TLR激動(dòng)劑所觀察到的應(yīng)答的特性取決于所活化 的細(xì)胞類型。
[0005] TLR7是TLR亞組（TLR3、7、8和9)的成員之一，位于已特化的細(xì)胞的胞內(nèi)體隔室 中以檢測非自體核酸。TLR7通過識(shí)別ssRNA而在抗毒防御中起到關(guān)鍵性作用必idWS. S. Science, 2004: 303，1529-1531;和Lund J. M.等人，PNAS, 2004: 101， 你你-5?份切。TLR7在人中具有受限的表達(dá)模式，并主要由B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC) 表達(dá)，而且較少程度地由單核細(xì)胞表達(dá)。漿細(xì)胞樣DC是淋巴衍生的樹突細(xì)胞的獨(dú)特群體 (0.2-0. 8%的外周血單核細(xì)胞（PBMC))，它們是主要的產(chǎn)生I型干擾素的細(xì)胞，所述細(xì)胞 響應(yīng)于病毒性感染而分泌高水平的干擾素-a (IFNa)和干擾素(IFN0) Annu. Rev. Immunol.，2005: 23，275-306)。
[0006] 能刺激先天性免疫應(yīng)答（包括通過Toll-樣受體而活化I型干擾素和其它細(xì)胞因 子）的小分子化合物的施用，可以成為治療或預(yù)防人類疾病的重要策略。已經(jīng)描述了 TLR7 的小分子激動(dòng)劑，其可以在動(dòng)物中和在人中誘導(dǎo)干擾素a 尤等>1, J/7/w. TfeK 勿似.?從J忍-7幻。TLR7激動(dòng)劑包括咪唑并喹啉化合物諸如咪喹莫特和瑞 喹莫德、氧代腺嘌呤類似物以及核苷類似物諸如洛索立賓和7-硫雜-8-氧代鳥苷，長期以 來己會(huì)識(shí)導(dǎo)〒歡素a {Czarniecki. M.，J. Med, Chem.，2008: 51，6621-6626; He day at M.等人，Medicinal Research Reviews, 2012: 32，294-32B)。這類:兔痕寬節(jié)隻 略具有鑒別可用于治療變應(yīng)性疾病J 辦?.J #〇乂 Physiol.，2006: 290，L987-995)、、病腎包感貨{Horcroft N. J.等人，J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789_801~).、、癌餐（Krieg A_，Curr. Oncol. Rep_, 2004: 6(2)， 泌U入其它炎性病癥諸如應(yīng)激性腸病你4o//TVaAo應(yīng)5：,Cell" 2004，23, 118(2): 229-41)熱W%、備鹿佐賽\ (Persing等人.Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl)， 的化合物的潛力。
[0007] 更具體地，變應(yīng)性疾病與針對(duì)變應(yīng)原的Th2-偏倚性免疫應(yīng)答相關(guān)。Th2應(yīng)答與 IgE水平升高相關(guān)，所述IgE通過它對(duì)肥大細(xì)胞的作用而促進(jìn)針對(duì)變應(yīng)原的超敏反應(yīng)，從 而導(dǎo)致在例如哮喘和變應(yīng)性鼻炎中可見的癥狀。在健康個(gè)體中，對(duì)變應(yīng)原的免疫應(yīng)答與混 合的Th2/Thl和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答更平衡。已經(jīng)證明TLR7配體會(huì)在體外減少Th2細(xì)胞因 子并增加Thl細(xì)胞因子釋放，而且在體內(nèi)變應(yīng)性肺模型中改善Th2-型炎癥應(yīng)答必yecAs M. J.,Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fill L.等乂， J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao^A, Chin. Med. J.,2006: 119, 640-648; Van L. P. Bur. J.J遞￥7, 7沒似-7你辦。因此，TLR7 配體具有 重新平衡在變應(yīng)個(gè)體內(nèi)所見的免疫應(yīng)答并導(dǎo)致疾病改變的潛力。使用TLR7激動(dòng)劑的最近 臨床研宄已經(jīng)證實(shí)了 TLR7的重復(fù)鼻內(nèi)刺激會(huì)在具有變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性哮喘的患者中產(chǎn) 生針對(duì)變應(yīng)原的應(yīng)答性的持續(xù)下降（(Jrei// Z. Tfespirato/y TfesearcA, iWJ?: 7J, 5^,-Leaker B. R.等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med_，2012: 185，A4184)。
[0008] 在人干擾素IFNa的新穎小分子誘導(dǎo)物的尋找中，已經(jīng)開發(fā)出了表征小分子（不 論機(jī)制）的測定策略（其基于用化合物對(duì)原代人供體細(xì)胞或全血的刺激），并且在本文中公 開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物及其鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其鹽： 其中：
R1是正-C 3_6烷基或C η烷氧基C i_2烷基-; 每個(gè)R2獨(dú)立地代表鹵素、OH或C i_3烷基； m是具有4、5、6或7的值的整數(shù)； n是具有〇、1、2或3的值的整數(shù)； ρ是具有〇、1或2的值的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R i是正丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R 1是2-甲氧基乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中m是具有5或6的值的整 數(shù)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述