Cdc7抑制劑的制作方法
【專利說明】CDC7抑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及異二氫吲哚酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其抑制⑶C7并且可用 于治療癌癥。
[0002] CDC7是在啟動DNA復(fù)制和調(diào)節(jié)S期細胞周期限制點中起關(guān)鍵作用的絲氨酸/蘇氨 酸激酶。在大量腫瘤細胞系中已經(jīng)觀察到了CDC7的增量調(diào)節(jié)。此外，在這類細胞系中抑制 ⑶C7已經(jīng)導(dǎo)致了細胞周期停滯。因此，⑶C7抑制可用于癌癥療法。
[0003] ⑶C7抑制劑是本領(lǐng)域已知的。異二氫吲哚酮化合物也是本領(lǐng)域已知的。TO 2005/100351公開了作為煙堿乙酰膽堿受體-反應(yīng)性化合物的某些異二氫吲哚酮化合物。
[0004] 仍然需要提供用于治療癌癥的供替代選擇的CDC7抑制劑。因此，本發(fā)明提供了可 用于治療癌癥的CDC7抑制劑。
[0005] 本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0006] 本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 作為一個具體的實施方案，本發(fā)明提供了化合物，其是3_(5_氟嘧啶-4-基）_3_甲 基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮。作為另一個具體的實施方案，本發(fā)明提供了 化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu) 體2。作為另一個具體的實施方案，本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1。
[0009] 本發(fā)明提供了包含3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫 吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合 物。本發(fā)明提供了包含3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含 3_ (5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥 學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了 包含3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2和 藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含3-(5_氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6- (1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受的 鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含3-(5_氟 嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1和藥學(xué)上可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的3-(5-氟嘧 啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明 提供了治療癌癥的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮。本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，其包括給 需要其的患者施用有效量的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫 吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，其包括給 需要其的患者施用有效量的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫 吲哚-1-酮異構(gòu)體2。本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，其包括給需要其的患者施用有效量 的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其 藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，其包括給需要其的患者施用有效量 的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1。
[0011] 本發(fā)明提供了用于療法的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5_氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本 發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包含3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲 基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0012] 本發(fā)明提供了用于療法的3_(5_氟嘧啶-4-基）_3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異 二氫吲哚-1-酮。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡 唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物 包含3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮。
[0013] 本發(fā)明提供了用于療法的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異 二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5-氟 嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可 接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包含3-(5_氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0014] 本發(fā)明提供了用于療法的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物 組合物，該藥物組合物包含3- (5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6- (1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮異構(gòu)體2。
[0015] 本發(fā)明提供了用于療法的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異 二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5-氟 嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可 接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包含3-(5_氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0016] 本發(fā)明提供了用于療法的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲 基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物 組合物，該藥物組合物包含3- (5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6- (1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮異構(gòu)體1。
[0017] 本發(fā)明提供了 3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。本發(fā)明還提供了 3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮在制備用于治療癌 癥的藥劑中的用途。
[0018] 本發(fā)明提供了 3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。本發(fā)明還 提供了 3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2 在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。
[0019] 本發(fā)明提供了 3-(5_氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲 哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。本發(fā)明還 提供了 3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1 在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。
[0020] 本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的3_(5_氟嘧啶-4-基）_3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異 二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2水合物。本發(fā)明還提供了結(jié)晶形式的3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-6- (1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2水合物，其特征在于X-射線粉末衍射 圖，所述X-射線粉末衍射圖具有出現(xiàn)在22. 27處以及13. 46、16. 54、16. 66、18. 10和23. 13 中一處或多處的以2 0 ±0. 2計的特征峰。
[0021] 本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體2或其藥學(xué)上可接受的鹽，其或者被鑒定為（3R)-3-(5-氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 本發(fā)明提供了化合物，其是3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮異構(gòu)體1或其藥學(xué)上可接受的鹽，其或者被鑒定為（3S)-3-(5-氟嘧 啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0023] 作為一個具體的實施方案，本發(fā)明提供了化合物，其是（3R)-3_(5-氟嘧 啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮。作為另一個具體的實施方 案，本發(fā)明提供了化合物，其是（3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮。
[0024] 本發(fā)明還提供了包含（3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物 組合物。本發(fā)明還提供了包含（3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基）-3_甲基-6_(1H-吡唑-4-基） 異二氫吲哚-1-酮和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供 了包含（3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其 藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供 了包含（3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮和藥 學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
[0025] 本發(fā)明提供了用于療法的（3R) -3- (5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6- (1H-吡 唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的 (3R) -3- (5-氟嘧啶-4-基）-3-甲基-6- (1H-吡唑-4-基）異二氫吲哚-1-酮或其藥學(xué)上 可接受的鹽。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包含（3R)-3-(5-氟 嘧啶-4-基）-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基）異二氫