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羥胺取代的咪唑環(huán)化合物的制作方法

文檔序號:3530376閱讀:320來源:國知局
專利名稱:羥胺取代的咪唑環(huán)化合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求在2003年11月14日提交的美國臨時申請60/520,215的優(yōu)先權(quán),在此引入該申請作為參考。
背景在20世紀50代,1H-咪唑并[4,5-c]喹啉環(huán)系被研發(fā),并合成了可能用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。隨后,合成各種取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉被報道。例如,合成了可能用作抗痙攣和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。此外,報道了幾種2-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后來發(fā)現(xiàn)可用作抗病毒藥,支氣管擴張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后,合成了某些取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺,喹啉-4-胺,四氫喹啉-4-胺,萘啶-4-胺,和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和唑并化合物,并發(fā)現(xiàn)它們可用作免疫反應調(diào)節(jié)劑(IRM),這使它們可用于治療各種疾病。
這樣持續(xù)需要能夠通過誘導細胞因子生物合成或其他機理來調(diào)節(jié)免疫反應的化合物,并對其持續(xù)產(chǎn)生興趣。
概述本發(fā)明提供一類用于誘導動物中細胞因子生物合成的新化合物。這種化合物具有如下通式I
更具體而言是下式II的化合物 其中R′,RA,RB,RA1,RB1,R1,R2,R2a,X和Y′按如下所定義的。
由于式I和式II的化合物當給藥至動物時具有誘導細胞因子生物合成的能力(例如,誘導一種或多種細胞因子的生物合成或制備),并且具有調(diào)節(jié)免疫反應的能力,因此被用作免疫反應調(diào)節(jié)劑(IRM)。這使得化合物可用于治療各種病癥,如病毒性疾病和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病,這些病癥響應于免疫反應中的變化。
在另一方面中,本發(fā)明提供含有免疫反應調(diào)節(jié)劑化合物的藥物組合物,及通過將有效量的一種或多種式I和/或式II化合物和/或其藥物可接受的鹽給予至動物,來誘導動物中細胞因子生物合成,治療動物中病毒性疾病和治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法。
在另一方面中,本發(fā)明提供合成式I和式II化合物及用于合成這些化合物的中間體的方法。
本文中,″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一種或多種″可互換使用。
說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語″包括″及其變體不是限制意義。
本發(fā)明的上面概述不意圖說明本發(fā)明每個公開的實施方案或每個實施方式。下面的說明書更具體地闡明了這些示例性實施方案。實施例也提供了指導作用,可以按各種組合方式使用。在每個例子中,列出的內(nèi)容僅是代表性的,不應該解釋為限制內(nèi)容。
發(fā)明示例性實施方案詳細說明本發(fā)明提供下式I至VI的化合物
其中R,R′,R,RA,RB,RA1,RB1,RA2,RB2,R1,R2,R2a,R3,n,m,p,X,和Y′按如下所定義的。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA和RB每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或當連接在一起時,RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳基或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代;
或當連接在一起時,RA和RB形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;
R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,
芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 R′是氫或非干擾取代基;R是非干擾取代基;R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;和R10是C3-8亞烷基。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA1和RB1每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,
烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或當連接在一起時,RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代,或被一個R3基團所取代,或被一個R3基團和一個R基團所取代;或當連接在一起時,RA1和RB1形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,
-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4′,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,
雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系
或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式III的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-,
-C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,
-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R10是C3-8亞烷基;n是0~4的整數(shù);R是非干擾取代基;和R′是氫或非干擾取代基。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自
-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,
鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,
-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4的整數(shù);m是0或1;條件是當m為1時,n是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;
R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-,
-C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,
硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R3選自-Z-R4,
-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4的整數(shù);m是0或1;條件是當m為1時,n是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R1′和R1″分別與R2相同,或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);
R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式IV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,
-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;n是0~4的整數(shù);R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,
芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和
-C(O)-烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;和R′是氫或非干擾取代基。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式(IVa)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-,
-C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系
其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);n是0~4的整數(shù);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;
R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,
-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,
-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;n是0~4的整數(shù);R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,
-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R1′和R1″分別與R2相同,或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R6選自=O和=S;
R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式V的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,
-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和
-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,
芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;p是0~3的整數(shù);m是0或1,條件是當m為1時,p是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;
X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
在本發(fā)明的一個方面中,提供下式VI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA2和RB2每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-,
-C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一種或多種取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,
二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,
R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
本發(fā)明的某些實施方案包括非干擾取代基。例如,在某些實施方案中,R′是氫或非干擾取代基,在某些實施方案中,R是非干擾取代基。
本文中,″非干擾″指包括非干擾取代基的化合物或鹽調(diào)節(jié)(例如,誘導或抑制)一種或多種細胞因子生物合成的能力不會被非干擾取代基破壞。示例性非干擾R′基團包括對R1所述的那些。示例性非干擾R基團包括對R和R3所述的那些。
本文中,術(shù)語″烷基″、″烯基″、″炔基″及前綴″烷″包括直鏈和支鏈基團及環(huán)狀基團,即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另有所指,這些基團含有1~20個碳原子,其中烯基含有2~20個碳原子,炔基含有2~20個碳原子。在某些實施方案中,這些基團總共有10個碳原子,8個碳原子,6個碳原子,或4個碳原子。環(huán)狀基團可以是單環(huán)或多環(huán)的,優(yōu)選具有3-10個環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,環(huán)戊基,環(huán)己基,金剛烷基,取代和未取代的冰片基,降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指,″亞烷基(alkylene)″、″亞烯基(alkenylene)″和″亞炔基(alkynylene)″是上述定義的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二價形式。當″亞烷基″,″亞烯基″,和″亞炔基″分別被取代時,使用術(shù)語″亞烷基(alkylenyl)″,″亞烯基(alkenylenyl)″,″亞炔基(alkynylenyl)″。例如,芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語″鹵代烷基″包括被一種或多種鹵素原子所取代的烷基,包括全氟化基團。對于包括前綴″鹵代-″的其他基團也是如此。適當鹵代烷基的實例是氯甲基,三氟甲基等。
本文中,術(shù)語″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基實例包括苯基,萘基,聯(lián)苯基,芴基和茚基。
除非另有所指,術(shù)語″雜原子″指原子O,S或N。
術(shù)語″雜芳基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如,O,S,N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適合雜芳基包括呋喃基,噻吩基,吡啶基,喹啉基,異喹啉基,吲哚基,異吲哚基,三唑基,吡咯基,四唑基,咪唑基,吡唑基,唑基,噻唑基,苯并呋喃基,苯并硫代苯基,咔唑基,苯并唑基,嘧啶基,苯并咪唑基,喹喔啉基,苯并噻唑基,二氮雜萘基,異唑基,異噻唑基,嘌呤基,喹唑啉基,吡嗪基,1-氧化吡啶基,噠嗪基,三嗪基,四嗪基,二唑基,噻二唑基等。
術(shù)語″雜環(huán)基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如,O,S,N)的非芳香環(huán)或環(huán)系,包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團包括吡咯烷基,四氫呋喃基,嗎啉基,硫代嗎啉基,哌啶基,哌嗪基,噻唑烷基,咪唑烷基,異噻唑烷基,四氫吡喃基,奎寧環(huán)基,高哌啶基(吖潘基(azepanyl)),高哌嗪基(二吖潘基(diazepanyl)),1,3-二氧戊環(huán),吖啶基,二氫異喹啉-(1H)-基,八氫異喹啉-(1H)-基,二氫喹啉-(2H)-基,八氫喹啉-(2H)-基,二氫-1H-咪唑基等。當″雜環(huán)基″含有氮原子時,雜環(huán)基的連接點可以是氮原子。
術(shù)語″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環(huán)基″的二價形式。當″亞芳基″,″亞雜芳基″,和″亞雜環(huán)基″分別被取代時使用術(shù)語亞芳基(arylenyl)″,″亞雜芳基(heteroarylenyl)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylenyl)″。例如,烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
當在任何式中,基團(或取代基或變體)出現(xiàn)多于一次時,每個基團(或取代基或變體)獨立地被選擇,不論是否被具體說明。例如,對于式-C(O)-N(R8)2,每個R8獨立地被選擇。在另一例子中,當R1和R3都含有R4時,每個R4獨立地被選擇。在另一個例子中,當存在多于一個Y基團時(即R1和R3都含有Y),且每個Y都含有一個或多個R7,那么每個Y基團獨立地被選擇,每個R7也獨立地被選擇。
本發(fā)明包括以它們?nèi)魏嗡幬锟山邮苄问降幕衔?,包括異?gòu)體(例如,非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體),鹽,溶劑化物,多晶型等。特別地,如果化合物是光學活性的,那么本發(fā)明具體包括每種化合物的對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。應該理解,不論是否明確指出(盡管有時,明確指出″鹽″),術(shù)語″化合物″包括這些形式中的任一種或所有形式。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解,對于所述的任何化合物而言,在任何實施方案中的下面變體(例如,R,R′,R,RA,RB,RA1,RB1,R1,R2,R2a,R3,n,X,Y,Y′,Z等)中的每一個都可以與任何實施方案中的任何一個或多個其他變化組合。變體的每種組合也是本發(fā)明的實施方案。
在某些實施方案中,R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2。在某些實施方案中,R選自鹵素和羥基。
在某些實施方案中,RA和RB每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2??蛇x擇地,當連接在一起時,RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代??蛇x擇地,當連接在一起時,RA和RB形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代。
在某些實施方案中,尤其是式I的實施方案,RA和RB每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2。
在某些實施方案中,尤其是式I的實施方案,RA和RB形成稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)。
在某些實施方案中,尤其是式I的實施方案,RA和RB形成稠合5~7元飽和環(huán)。
在某些實施方案中,RA1和RB1每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫和-N(R9)2??蛇x擇地,RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代,或被一個R3基團所取代,或被一個R3基團和一個R基團所取代。可選擇地,當連接在一起時,RA1和RB1形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代。
在某些實施方案中,尤其是式II的實施方案式,RA1和RB1形成未取代的稠合苯環(huán)。
在某些實施方案中,尤其是式II的實施方案,RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶環(huán)。
在某些實施方案中,尤其是式II的實施方案,RA1和RB1形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,其中環(huán)是未取代的。
在某些實施方案中,RA2和RB2每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2。在這些實施方案的一些中,RA2和RB2每一個獨立地烷基。在某些實施方案中,RA2和RB2每一個是甲基。
在某些實施方案中,Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。在某些實施方案中,Rc或Rd中的至少一個是芳基。
在某些實施方案中,R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″)。在某些實施方案中,R1選自-R4, -X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″)。
在某些實施方案中,R1選自烷基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,羥烷基,烷基磺?;鶃喭榛?,-X′-Y-R4,和-X′-R5。在某些實施方案中,R1是2-甲基丙基,2-羥基-2-甲基丙基,或-X′-Y-R4。在某些實施方案中,R1是2-甲基丙基或-X′-Y-R4。在某些實施方案中,R1是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。在某些實施方案中,R1是2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基或4-[(甲基磺?;?氨基]丁基。
在某些實施方案中,R′是氫或非干擾取代基。在某些實施方案中,R′選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″)。在某些實施方案中,R′選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″)。
在某些實施方案中,R1′和R1″獨立地與R2相同。
在某些實施方案中,R1′和R1″獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,以及可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-(CO)-烷基,和-C(O)-烷基。
在某些實施方案中,R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 可選擇地,R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9。
在某些實施方案中,R1a和R1b獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,以及可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-(CO)-烷基,和-C(O)-烷基。可選擇地,R1a和R1b可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 在某些實施方案中,R1a是氫。
在某些實施方案中,R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,以及可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基(即,腈),硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-(CO)-烷基,和-C(O)-烷基。當R2或R2a基團被稱作取代的或可選擇地取代時,引用上述取代基列表。
可選擇地,R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,雜芳基,其中烷基,烯基,芳基,和雜芳基每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代,該取代基選自C1-10烷基,芳基,雜芳基,C1-10烷氧基,-O-C(O)-C1-10烷基,-C(O)-O-C1-10烷基,鹵素,和氰基(即,腈)。
在某些實施方案中,R2是烷基或取代的烷基。在某些實施方案中,R2是甲基或環(huán)丙基。
在某些實施方案中,R2是烯基或取代的烯基。在某些實施方案中,R2是芳基,芳基亞烷基,取代的芳基,或取代的芳基亞烷基。在某些實施方案中,R2是雜芳基,雜芳基亞烷基,取代的雜芳基,或取代的雜芳基亞烷基。在某些實施方案中,R2是雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,取代的雜環(huán)基,或取代的雜環(huán)基亞烷基。
在某些實施方案中,R2選自甲基,(乙氧基羰基)甲基,乙基,環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基,丙基,丁基,2-甲基丙基,叔丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,環(huán)戊基,2-環(huán)戊基乙基,呋喃基,呋喃-3-基甲基,糠基,糠基甲基,環(huán)己基,四氫呋喃基,四氫呋喃-3-基甲基,2-(甲基硫)乙基,3-(甲基硫)丙基,苯基,2-甲基苯基,3-甲基苯基,4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二甲氧基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基,4-氯苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,4-氟苯基,2-氰基苯基,3-氰基苯基,4-氰基苯基,4-(二甲基氨基)苯基,3-羥基-4-甲氧基苯基,4-乙酰氨基苯基,4-(甲氧基羰基)苯基,4-(三氟甲基)苯基,聯(lián)苯基,芐基,2-甲基芐基,3-甲基芐基,4-甲基芐基,2-氟芐基,3-氟芐基,4-氟芐基,2-氯芐基,3-氯芐基,4-氯芐基,2-氰基芐基,3-氰基芐基,4-氰基芐基,2-甲氧基芐基,3-甲氧基芐基,4-甲氧基芐基,4-二甲基氨基芐基,3-羥基-4-甲氧基芐基,4-乙酰氨基芐基,4-(甲氧基羰基)芐基,4-(三氟甲基)芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基,2-苯基乙烯基,苯氧基甲基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡啶基甲基,3-吡啶基甲基,4-吡啶基甲基,1-甲基吡咯-2-基,1-甲基吡咯-2-基甲基,1-甲基咪唑-2-基,1-甲基咪唑-2-基甲基,1-甲基咪唑-4-基,1-甲基咪唑-4-基甲基,3-環(huán)己烯-1-基,3-環(huán)己烯-1-基甲基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基,1-甲基哌啶-4-基,1-乙?;哙?4-基,1-芐基哌啶-4-基,2-噻吩基,3-噻吩基,噻吩-2-基甲基,噻唑-2-基,噻唑-2-基甲基,5-異唑基,5-異唑基甲基,喹啉-2-基,喹啉-2-基甲基,吡咯烷基,3,4-二氯苯基,α-甲基芐基,甲氧基甲基,三氟甲基,和2,2,2-三氟甲基。
在某些實施方案中,R2選自甲基,(乙氧基羰基)甲基,乙基,環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基,丙基,丁基,2-甲基丙基,叔丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,環(huán)戊基,2-環(huán)戊基乙基,呋喃基,呋喃-3-基甲基,糠基,糠基甲基,環(huán)己基,四氫呋喃基,四氫呋喃-3-基甲基,2-(甲基硫)乙基,3-(甲基硫)丙基,苯基,2-甲基苯基,3-甲基苯基,4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二甲氧基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基,4-氯苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,4-氟苯基,2-氰基苯基,3-氰基苯基,4-氰基苯基,4-(二甲基氨基)苯基,3-羥基-4-甲氧基苯基,4-乙酰氨基苯基,4-(甲氧基羰基)苯基,4-(三氟甲基)苯基,聯(lián)苯基,芐基,2-甲基芐基,3-甲基芐基,4-甲基芐基,2-氟芐基,3-氟芐基,4-氟芐基,2-氯芐基,3-氯芐基,4-氯芐基,2-氰基芐基,3-氰基芐基,4-氰基芐基,2-甲氧基芐基,3-甲氧基芐基,4-甲氧基芐基,4-二甲基氨基芐基,3-羥基-4-甲氧基芐基,4-乙酰氨基芐基,4-(甲氧基羰基)芐基,4-(三氟甲基)芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基,2-苯基乙烯基,苯氧基甲基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡啶基甲基,3-吡啶基甲基,4-吡啶基甲基,1-甲基吡咯-2-基,1-甲基吡咯-2-基甲基,1-甲基咪唑-2-基,1-甲基咪唑-2-基甲基,1-甲基咪唑-4-基,1-甲基咪唑-4-基甲基,3-環(huán)己烯-1-基,3-環(huán)己烯-1-基甲基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基,1-甲基哌啶-4-基,1-乙?;哙?4-基,1-芐基哌啶-4-基,2-噻吩基,3-噻吩基,噻吩-2-基甲基,噻唑-2-基,噻唑-2-基甲基,5-異唑基,5-異唑基甲基,喹啉-2-基,喹啉-2-基甲基,和吡咯烷基。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2a是氫。
在某些實施方案中,R是非干擾取代基。在某些實施方案中,R是R3。在某些實施方案中,尤其是式III的實施方案,當n是1時R是R或R3,當n是2時是R或一個R和一個R3,或當n是3~4時是R。
在某些實施方案中,R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5。在某些實施方案中,R3選自-Z-R4和-Z-X′-Y-R4。
在某些實施方案中,R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。
在某些實施方案中,R4是氫,烷基,烯基,芳基,或雜芳基。在某些實施方案中,R4是氫,烷基,烯基,芳基,或雜芳基,其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代,其中芳基可選擇地可以被一個或多個取代基取代,該取代基選自烷基,烷氧基,氰基,鹵代烷基,和鹵素。在某些實施方案中,R4選自芳基或雜芳基,每一個是未取代的或可以被一種或多種取代基取代,該取代基選自烷基,羥基,氰基,羥烷基,二烷基氨基,和烷氧基。
在某些實施方案中,R5選自 在某些實施方案中,R5是 在某些實施方案中,R6選自=O和=S。在某些實施方案中,R6是=O。
在某些實施方案中,R7是C2-7亞烷基。在某些實施方案中,R7是亞乙基。在某些實施方案中,R7是亞丙基。
在某些實施方案中,R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基。在某些實施方案中,R8是氫或甲基。在某些實施方案中,R8是氫。
在某些實施方案中,R9選自氫和烷基。
在某些實施方案中,R10是C3-8亞烷基。在某些實施方案中,R10是亞戊基。
在某些實施方案中,R11是C3-9亞烷基或C3-9亞烯基,可選擇地插入有一個雜原子。在某些實施方案中,R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子。在某些實施方案中,R11是亞甲基;在某些實施方案中,R11是亞乙基。
在某些實施方案中,R12是C2-7亞烷基或C2-7亞烯基,可選擇地插入有一個雜原子。在某些實施方案中,R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子。在某些實施方案中,R12是亞乙基。
在某些實施方案中,R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團。在某些實施方案中,R13是氫。
在某些實施方案中,A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-。在某些實施方案中,A選自-CH2-和-O-。
在某些實施方案中,A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-。在某些實施方案中,A′是-CH2-,-O-,或-N(-Q-R4)-。
在某些實施方案中,Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-。在某些實施方案中,Q選自-C(O)-,-S(O)2-,和-C(O)-N(R8)-W-。
在某些實施方案中,V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-。在某些實施方案中,V是-N(R8)-C(O)-。
在某些實施方案中,W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-。在某些實施方案中,W選自鍵和-C(O)-。
在某些實施方案中,X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基。優(yōu)選地,X是C1-10亞烷基或C3-10亞烯基。在某些實施方案中,尤其是式IIa和IVa的實施方案,X是C1-4亞烷基。在某些實施方案中,X是亞甲基。
在某些實施方案中,X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團。在某些實施方案中,X′是亞烷基。在某些實施方案中,X′是亞乙基,亞丙基,或亞丁基(包括亞異丁基)。
在某些實施方案中,X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-。
在某些實施方案中,Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 在某些實施方案中,Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, 在某些實施方案中,Y是-N(R8)-C(O)-,-N(R8)-S(O)2-,-N(R8)-S(O)2-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-,
在某些實施方案中,Y是-NH-C(O)-,-NH-S(O)2-,-NH-S(O)2-N(R8)-,-NH-C(O)-N(R8)-,-NH-C(O)-NH-C(O)-,或 在某些實施方案中,Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-。
在某些實施方案中,Y′選自鍵,-C(O)-,-C(O)-O-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,和 在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,Y′選自鍵,-C(O)-,-C(O)-O-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,和
在某些實施方案中,Y′選自-C(O)-,-S(O)2-,和-C(O)-N(R8)-。
在某些實施方案中,Z是鍵或-O-。在某些實施方案中,Z是鍵。在某些實施方案中,Z是-O-。
在某些實施方案中,a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。在某些實施方案中,a和b每一個是2。
在某些實施方案中,n是0~4的整數(shù)。在某些實施方案中,n是0或1。在某些實施方案中,尤其是IVa的實施方案,n是0。
在某些實施方案中,m是0或1。在某些實施方案中,m是1。在某些實施方案中,m是0。
在某些實施方案中,m是0或1;條件是當m為1時,n是0或1。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa的實施方案,m和n是0。在某些實施方案中,n是0或m是0。
在某些實施方案中,p是0~3的整數(shù)。在某些實施方案中,p是0或1。在某些實施方案中,p是0。
在某些實施方案中,m是0或1,條件是當m是1時,p是0或1。
在某些實施方案中,p和m是0。
在某些實施方案中,尤其是式III的實施方案,R′選自R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,
-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);其中X′,X″,Y,Y′,R1′,R1″,R4,和R5按如上所定義的。
在某些實施方案中,尤其是式III的實施方案,當n是1時R是R或R3,當n是2時是R或一個R和一個R3,或當n是3~4時是R;其中R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4的整數(shù);Z是鍵或-O-;和X′,Y,R4,R5,和R9按如上所定義的。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2是烷基或取代的烷基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,R2是甲基或環(huán)丙基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2是烯基或取代的烯基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2是芳基,芳基亞烷基,取代的芳基,或取代的芳基亞烷基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2是雜芳基,雜芳基亞烷基,取代的雜芳基,或取代的雜芳基亞烷基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2是雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,取代的雜環(huán)基,或取代的雜環(huán)基亞烷基,和R2a是氫。
在某些實施方案中,R2選自甲基,(乙氧基羰基)甲基,乙基,環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基,丙基,丁基,2-甲基丙基,叔丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,環(huán)戊基,2-環(huán)戊基乙基,呋喃基,呋喃-3-基甲基,糠基,糠基甲基,環(huán)己基,四氫呋喃基,四氫呋喃-3-基甲基,2-(甲基硫)乙基,3-(甲基硫)丙基,苯基,2-甲基苯基,3-甲基苯基,4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二甲氧基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基,4-氯苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,4-氟苯基,2-氰基苯基,3-氰基苯基,4-氰基苯基,4-(二甲基氨基)苯基,3-羥基-4-甲氧基苯基,4-乙酰氨基苯基,4-(甲氧基羰基)苯基,4-(三氟甲基)苯基,聯(lián)苯基,芐基,2-甲基芐基,3-甲基芐基,4-甲基芐基,2-氟芐基,3-氟芐基,4-氟芐基,2-氯芐基,3-氯芐基,4-氯芐基,2-氰基芐基,3-氰基芐基,4-氰基芐基,2-甲氧基芐基,3-甲氧基芐基,4-甲氧基芐基,4-二甲基氨基芐基,3-羥基-4-甲氧基芐基,4-乙酰氨基芐基,4-(甲氧基羰基)芐基,4-(三氟甲基)芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基,2-苯基乙烯基,苯氧基甲基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡啶基甲基,3-吡啶基甲基,4-吡啶基甲基,1-甲基吡咯-2-基,1-甲基吡咯-2-基甲基,1-甲基咪唑-2-基,1-甲基咪唑-2-基甲基,1-甲基咪唑-4-基,1-甲基咪唑-4-基甲基,3-環(huán)己烯-1-基,3-環(huán)己烯-1-基甲基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基,1-甲基哌啶-4-基,1-乙酰基哌啶-4-基,1-芐基哌啶-4-基,2-噻吩基,3-噻吩基,噻吩-2-基甲基,噻唑-2-基,噻唑-2-基甲基,5-異唑基,5-異唑基甲基,喹啉-2-基,喹啉-2-基甲基,吡咯烷基,3,4-二氯苯基,α-甲基芐基,甲氧基甲基,三氟甲基,和2,2,2-三氟乙基;和R2a是氫。
在某些實施方案中,尤其是式IIIa和IVa的實施方案,R2選自甲基,(乙氧基羰基)甲基,乙基,環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基,丙基,丁基,2-甲基丙基,叔丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,環(huán)戊基,2-環(huán)戊基乙基,呋喃基,呋喃-3-基甲基,糠基,糠基甲基,環(huán)己基,四氫呋喃基,四氫呋喃-3-基甲基,2-(甲基硫)乙基,2-(甲基硫)丙基,苯基,2-甲基苯基,3-甲基苯基,4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二甲氧基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基,4-氯苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,4-氟苯基,2-氰基苯基,3-氰基苯基,4-氰基苯基,4-(二甲基氨基)苯基,3-羥基-4-甲氧基苯基,4-乙酰氨基苯基,4-(甲氧基羰基)苯基,4-(三氟甲基)苯基,聯(lián)苯基,芐基,2-甲基芐基,3-甲基芐基,4-甲基芐基,2-氟芐基,3-氟芐基,4-氟芐基,2-氯芐基,3-氯芐基,4-氯芐基,2-氰基芐基,3-氰基芐基,4-氰基芐基,2-甲氧基芐基,3-甲氧基芐基,4-甲氧基芐基,4-二甲基氨基芐基,3-羥基-4-甲氧基芐基,4-乙酰氨基芐基,4-(甲氧基羰基)芐基,4-(三氟甲基)芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基,2-苯基乙烯基,苯氧基甲基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡啶基甲基,3-吡啶基甲基,4-吡啶基甲基,1-甲基吡咯-2-基,1-甲基吡咯-2-基甲基,1-甲基咪唑-2-基,1-甲基咪唑-2-基甲基,1-甲基咪唑-4-基,1-甲基咪唑-4-基甲基,3-環(huán)己烯-1-基,3-環(huán)己烯-1-基甲基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基,1-甲基哌啶-4-基,1-乙?;哙?4-基,1-芐基哌啶-4-基,2-噻吩基,3-噻吩基,噻吩-2-基甲基,噻唑-2-基,噻唑-2-基甲基,5-異唑基,5-異唑基甲基,喹啉-2-基,喹啉-2-基甲基,和吡咯烷基;和R2a是氫。
在式IIIa和IVa的某些實施方案中,R1選自烷基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,羥烷基,烷基磺?;鶃喭榛?X′-Y-R2,和-X′-R5;其中X′是亞烷基;Y是-N(R8)-C(O)-,-N(R8)-S(O)2-,-N(R8)-S(O)2-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-, R4是氫,烷基,烯基,芳基,或雜芳基,R5是 在某些實施方案中,R1是2-甲基丙基或-X′-Y-R4;X′是亞乙基,亞丙基,或亞丁基;Y是-NH-C(O)-,-NH-S(O)2-,-NH-S(O)2-N(R8)-,-NH-C(O)-N(R8)-,-NH-C(O)-NH-C(O)-,或 R8是氫或甲基。
在某些實施方案中,R1是2-甲基丙基,2-羥基-2-甲基丙基,或-X′-Y-R4;X′是亞乙基,亞丙基,或亞丁基(包括亞異丁基);Y是-NH-C(O)-,-NH-S(O)2-,-NH-S(O)2-N(R8)-,-NH-C(O)-N(R8)-,-NH-C(O)-NH-C(O)-,或 R8是氫或甲基。
在某些實施方案中,R1選自烷基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,羥烷基,烷基磺?;鶃喭榛?,-X′-Y-R4,和-X′-R5;其中X′是亞烷基;Y是-N(R8)-C(O)-,-N(R8)-S(O)2-,-N(R8)-S(O)2-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-, R4是氫,烷基,烯基,芳基,或雜芳基,其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代,其中芳基可選擇地可以被一個或多個取代基取代,該取代基選自烷基,烷氧基,氰基,鹵代烷基,和鹵素;和R5是 在某些實施方案中,R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;R11是C3-9亞烷基或C3-9亞烯基,可選擇地插入有一個雜原子;R12是C2-7亞烷基或C2-7亞烯基,可選擇地插入有一個雜原子;和Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。
可選擇地,R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和
其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;另外,其中A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;和Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán)。
制備化合物本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案I制備,其中R,R1,X,和n按如上所定義的,Hal是氯,溴或碘,和R2′和R2″與上述定義的R1′和R1″相同。在反應方案I的步驟(1)中,式X的喹啉-3,4-二胺與羧酸或其等效物反應,以提供式XI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括原酸酯和1,1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯。選擇羧酸或等效物,使得其可在式XI的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。例如,Hal-X-CO2H或Hal-X-C(O-烷基)3將提供在2-位具有所需-X-Hal取代基的化合物。反應可在沒有溶劑或在惰性溶劑如甲苯中進行。反應需要在足夠熱量下進行,以除去作為反應副產(chǎn)物形成的醇或水??蛇x擇地,可加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。
可選擇地,步驟(1)可以按如下進行(i)式X的化合物與式Hal-X-C(O)Cl或Hal-X-C(O)Br的酰鹵反應,然后(ii)環(huán)化。在部分(i)中,將酰鹵加到式X的化合物在惰性溶劑如乙腈,吡啶或二氯甲烷的溶液中。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢约尤氪呋瘎┤邕拎}酸鹽。可選擇地,反應在三乙胺存在下進行。在部分(ii)中,在吡啶中加熱部分(i)的產(chǎn)物。當反應在三乙胺存在下,在吡啶或溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中進行時,這兩個步驟可以結(jié)合成一個步驟。
許多式X的化合物是已知的,并可容易地使用公知的合成路線制備;參見,例如,美國專利4,689,338(Gerster),4,929,624(Gerster等人),5,268,376(Gerster),5,389,640(Gerster等人),6,331,539(Crooks等人),6,451,810(Coleman等人),6,541,485(Crooks等人),6,660,747(Crooks等人),6,670,372(Charles等人),6,683,088(Crooks等人),6,656,938(Crooks等人),和6,664,264(Dellaria等人)。
在反應方案I的步驟(2)中,使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,以提供式XII的N-氧化物。通過在環(huán)境溫度下用3-氯過氧化苯甲酸處理式XI的化合物在適合的溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液,進行反應。
在反應方案I的步驟(3)中,氨化式XII的N-氧化物,以提供式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。反應分兩部進行。在部分(i)中,式XII的化合物與?;瘎┓磻?。適合的酰化劑包括烷基-或芳基磺酰氯(例如,苯磺酰氯,甲烷磺酰氯,或?qū)妆交酋B?。在部分(ii)中,部分(i)的產(chǎn)物與過量氨化劑反應。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如,碳酸銨,碳酸氫銨,磷酸銨)。通過將式XII的化合物溶解在適合的溶劑如二氯甲烷或氯仿中,將氫氧化銨加到溶液中,然后加入對甲苯磺酰氯,來進行反應??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案I的步驟(4)中,用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,以提供式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將堿如三乙胺加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在適合的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中;然后將在適當溶劑(例如,DMF)中的式XIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺加到生成的混合物中,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案I的步驟(5)中,使式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將肼加到式XIV的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺在適合的溶劑如乙醇中的懸浮液中,可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案I的步驟(6)中,式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應,以提供式XVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟。許多式R2′C(O)R2″的醛和酮是商業(yè)上可得到的;可以使用公知的合成方法制備其他的。通過將式R2′C(O)R2″的醛或酮加到式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺在適當溶劑如甲醇中的溶液中,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案I的步驟(7)中,還原式XVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,以提供式XVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺,其是式I,II,III和IIIa的亞類。通過用在適當溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中的過量氰基硼氫化鈉處理式XVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,方便地進行還原。反應可以在環(huán)境溫度下進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案I 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案II制備,其中R,R4,R8,Q,X,X′,Hal,和n按如上所定義的,Boc是叔丁氧基羰基,R5a是 其中V是-N(R8)-C(R6)-,R2′和R2″與相述定義的R1′和R1″相同。在反應方案II的步驟(1)中,用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯,以提供式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將堿如三乙胺加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在適當溶劑如DMF中的溶液中;然后將在適當溶劑(例如,DMF)中的式XVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯加到生成的混合物中,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。可以使用公知的合成路線容易地制備式XVIII的化合物;參見例如,美國專利6,451,485(Crooks等人),和6,660,747(Crooks等),可根據(jù)反應方案I的步驟(1)~(3)處理制備喹啉-3,4-二胺。
在反應方案II的步驟(2)中,使式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將肼加到式XIX的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺在適當溶劑如乙醇中的懸浮液中,可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案II的步驟(3)中,式XX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應,以提供式XXI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟。許多式R2′C(O)R2″的醛和酮是商業(yè)上可得到的;可以使用公知的合成方法制備其他的。通過將式R2′C(O)R2″的醛或酮加到式XX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺在適當溶劑如甲醇中的溶液中,可以方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案II的步驟(4)中,使式XXI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟脫保護,以提供在1-位具有氨基的式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟。通過將式XXI的化合物溶解在三氟乙酸和適當溶劑如二氯甲烷的混合物中,可以方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行。產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽,包括三氟乙酸鹽,可以使用常規(guī)方法分離。
在反應方案II的步驟(5)和(5a)中,使用常規(guī)方法使式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟轉(zhuǎn)化成式XXIII或XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟。例如,可以通過使式XXII的化合物與式R4S(O)2Cl的磺酰氯反應制備式XXIH的磺酰胺(Q是-S(O)2-)。通過在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中,在堿如N,N-二異丙基乙基胺,三乙胺或吡啶存在下,將磺酰氯加到式XXII的化合物中,可以在環(huán)境溫度下進行反應。通過使式XXII的化合物與式R4(R8)NS(O2)CL的氨磺酰氯反應,或者通過使式XXII的化合物與磺酰氯反應以原位產(chǎn)生氨磺酰氯,然后使生成的氨磺酰氯與式HN(R8)R4的胺反應,可以制備式XXIII的磺酰胺(Q例如是-S(O)2-N(R8)-)??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。一些式R4(R8)NS(O)2Cl的氨磺酰氯和許多式R4S(O)2Cl的磺酰氯和式HN(R8)R4的胺是商業(yè)上可得到的;其他的可使用已知的合成方法制備。
在反應方案II步驟(5a)所示的另一個例子中,式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟與式Cl-R7-S(O)2Cl的氯烷烴磺酰氯反應,以提供式XXIV的化合物,其中R5a是如下結(jié)構(gòu)的環(huán) 優(yōu)選地,在堿如三乙胺存在下,通過將氯烷烴磺酰氯加到式XXII的化合物在適當溶劑如二氯甲烷中的溶液中來進行反應。可選擇地,在環(huán)境溫度下用強堿如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)處理之前,分離中間體氯烷烴磺酰胺。如果分離出中間體氯烷烴磺酰胺,與DBU的反應可以在適合的溶劑如DMF中進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可以使用常規(guī)方法從式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟制備式XXIII(Q例如是-C(O)-)和XXIV的酰胺。例如,式XXII的化合物可以與式R4C(O)Cl的酰氯反應,以提供式XXIII的化合物??蛇x擇地在堿如N,N-二異丙基乙基胺,三乙胺或吡啶存在下,通過將酰氯加到式XXII的化合物在適當溶劑如氯仿中的溶液中,可以在環(huán)境溫度下進行反應。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在步驟(5a)所示的另一個例子中,式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟與式Cl-R7-C(O)Cl的氯烷酰氯化合物反應,以提供式XXIV的化合物,其中R5a是如下結(jié)構(gòu)的環(huán)
優(yōu)選地,在堿如N,N-二異丙基乙基胺存在下,通過將氯烷酰氯化合物加到式XXII的化合物在適當溶劑如二氯甲烷中的溶液中來進行反應??蛇x擇地,在環(huán)境溫度下用強堿如DBU處理之前,分離中間體氯烷酰胺。如果分離出中間體氯烷酰胺,與DBU的反應可以在適當溶劑如DMF中進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
使用常規(guī)方法可以從式XXII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟制備式XXIII(Q例如是-C(O)-N(R8)-或-C(S)-N(R8)-)和XXIV的脲和硫脲。例如,式XXII的化合物可以與式R4N=C=O的異氰酸酯反應??蛇x擇地在堿如N,N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下,通過將異氰酸酯加到式XXII的化合物在適當溶劑如氯仿中的溶液中,可以在環(huán)境溫度下進行反應??蛇x擇地,式XXII的化合物可以與例如式R4N=C=S的硫代異氰酸酯,式R4S(O)2N=C=O的磺酰基異氰酸酯,或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反應。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案II的步驟(6)和(6a)中,還原式XXIII或式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,以提供式XXV或式XXVI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺,每一個是式I,II,III和IIIa的亞類。通過用在適當溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中的過量氰基硼氫化鈉處理式XXIII或式XXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,方便地進行還原。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案II
本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案III制備,其中n按如上所定義的;每個RB獨立地選自羥基,烷基,烷氧基,-N(R9)2;Xc是C1-10亞烷基;P是可除去的保護基,如烷酰氧基(例如,乙酰氧基)或芳酰氧基(例如,苯甲酰氧基);R2′和R2″與如上所定義的R1′和R1″相同;和R1c是如上所定義的R1子集,不包括本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認為在步驟(5)中易于還原的那些基團。這些基團包括例如烯基,炔基和芳基,和帶有硝基和-S-取代基的基團。在反應方案III的步驟(1)中,式Xa的喹啉-3,4-二胺與式HO-X-CO2H的羧酸,式HO-X-C(O-C1-4烷基)3的原酸三烷基酯,或與其組合(其中″烷基″是直鏈或支鏈的)反應,以提供式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基醇。反應需要在足夠熱量下進行,以除去作為反應副產(chǎn)物形成的醇或水??蛇x擇地,可以加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。式Xa的化合物是反應方案I所示的式X的化合物的子集。
在反應方案III的步驟(2)中,用可除去的保護基如烷酰氧基(例如,乙酰氧基)或芳酰氧基(例如,苯甲酰氧基)保護式XXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的羥基,以提供式XXVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。適合的保護基和反應以及它們的位置和除去對于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員而言是眾所周知的。參見,例如,美國專利4,689,338(Gerster),實施例115和120,以及美國專利5,389,640(Gerster等人),實施例2和3。
對于某些實施方案而言,當在步驟(1)的反應條件下使用式PO-X-CO2Cl的酰氯時,可以合并步驟(1)和(2)。一些類型的酰氯,例如,乙酰氧基乙酰氯是商業(yè)上可得到的。
在反應方案III的步驟(3)中,使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XXVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,以提供式XXIX的N-氧化物。通過在環(huán)境溫度下用3-氯過氧化苯甲酸處理式XXVIII的化合物在適當溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液,進行反應。
在反應方案III的步驟(4)中,氨化式XXIX的N-氧化物,除去保護基,以提供式XXX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。氨化反應分兩部進行。在部分(i)中,式XXIX的化合物與?;瘎┓磻?。適合的酰化劑包括烷基-或芳基磺酰氯(例如,苯磺酰氯,甲烷磺酰氯,或?qū)妆交酋B?。在部分(ii)中,部分(i)的產(chǎn)物與過量氨化劑反應。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如,碳酸銨,碳酸氫銨,磷酸銨)。通過將式XXIX的化合物溶解在適當溶劑如二氯甲烷或氯仿中,將氫氧化銨加到溶液中,然后加入對甲苯磺酰氯,來進行反應??梢允褂霉姆椒ǔケWo基。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(5)中,還原式XXX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,以提供式XXXI的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。通過將式XXX的化合物懸浮或溶解在乙醇中,加入催化量的銠炭,并氫化,可以方便地進行反應。可選擇地,通過將式XXX的化合物懸浮或溶解在三氟乙酸中,加入鉑(IV)氧化物,并氫化,可以進行反應。反應可以在Parr裝置中進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(6)中,在Mitsunobu反應條件下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XXXI的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,以提供式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將三苯基膦和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺加到式XXXI的化合物在適當溶劑如四氫呋喃中的溶液中,然后緩慢加入偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二異丙基酯,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫如60℃下進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地,步驟(6)可以分成兩步進行,(i)使式XXXI的化合物中的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團,和(ii)在堿存在下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺置換離去基團。通過在適當溶劑如1,2-二氯乙烷中用亞硫酰氯處理式XXXI的羥基-取代的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,可以方便進行步驟(6)的部分(i)。反應可以在環(huán)境溫度下進行,使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。步驟(6)的部分(ii)可以在反應方案I步驟(4)的條件下進行,可以使用常規(guī)方法分離式XXXII的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(7)中,使式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XXXIII的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺。通過將肼加到式XXXII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺在適當溶劑如乙醇中的懸浮液中,可方便地除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(8)中,按照反應方案II的步驟(3),式XXXIII的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應,以提供式XXXIV的6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案III的步驟(9)中,還原式XXXIV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,以提供式XXXV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺,其是式I,II,IV和IVa的亞類。還原按反應方案I步驟(7)進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案III 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案IV制備,其中R1,R,X和Hal按如上所定義的,p是0~3,R2′和R2″與如上所定義的R1′和R1″相同,和R3a是-R4b,-X′a-R4,-X′b-Y-R4,或-X′b-R5;其中X′a是亞烯基;X′b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞芳基,亞雜芳基和亞烯基;R4b是芳基或雜芳基,其中芳基或雜芳基可以是未取代的或按上面R4中所定義的被取代;和R4,R5和Y按如上所定義的。在反應方案IV的步驟(1)中,使用Suzuki偶聯(lián)條件,使式XXXVI的鹵素取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟與式R3a-B(OH)2的硼酸(或其相應的酸酐或酯,R3a-B(O-烷基)2)偶聯(lián),以提供式XXXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟。在醋酸鈀(II),三苯基膦和堿如碳酸鈉水溶液存在下,在適當溶劑如正丙醇或正丙醇和水中,使式XXXVI的化合物與式R3a-B(OH)2的硼酸化合。反應可以在高溫(例如,80℃-100℃)下進行??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。式XXXVI的鹵素取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟可以按反應方案I的步驟(1)-(6)或反應方案II的步驟(1)-(5)或(5a)來制備,其中一個R是Hal。許多式R3a-B(OH)2的硼酸,其酸酐,和式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯是商業(yè)上可得到的;可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。
在反應方案IV的步驟(2)中,還原式XXXVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基肟,以提供式XXXVIII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺,其是式I,II,III和IIIa的亞類。還原可以按反應方案I的步驟(7)進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案IV 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案V制備,其中R,R1,R2,X和n按如上所定義的,和Ya′是上面定義的Y′,但不包括鍵。在反應方案V的步驟(1)中,使用常規(guī)方法使式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XXXIX的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺,其是式I,II,III和IIIa的亞類。例如,可以通過使式XV的化合物與式R2S(O)2Cl的磺酰氯反應來制備式XXXIX的磺酰胺(Ya′是-S(O)2-)。在堿如N,N-二異丙基乙基胺,三乙胺或吡啶存在下,將磺酰氯加到式XV的化合物中,可以在環(huán)境溫度下在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中進行反應。
通過使式XV的化合物與磺酰氯反應以原位產(chǎn)生氨磺酰氯,然后使氨磺酰氯與式HN(R8)R2或 的胺反應,或通過使式XV的化合物與式R2(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯反應來制備式XXXIX的磺酰胺(Ya′是-S(O)2-N(R8)-或 可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
許多式R2S(O)2Cl的磺酰氯,式HN(R8)R2或 的胺,以及一些式R2(R8)NS(O)2Cl或 的氨磺酰氯商業(yè)上可得到;其他的可使用已知的合成方法制備。
可以使用常規(guī)方法從式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XXXIX的酰胺(Ya′是-C(O)-)。例如,式XV的化合物可以與式R2C(O)Cl的酰氯反應,以提供式XXXIX的化合物??蛇x擇地在堿如N,N-二異丙基乙基胺,三乙胺或吡啶存在下,通過將酰氯加到式XV的化合物在適當溶劑如氯仿中的溶液中,可以在環(huán)境溫度下進行反應。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
使用常規(guī)方法可以從式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XXXIX的脲和硫脲(Ya′是-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-,或 例如,式XV的化合物可以與式R2N=C=O的異氰酸酯反應??蛇x擇地在堿如N,N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下,通過將異氰酸酯加到式XV的化合物在適當溶劑如氯仿中的溶液中,可以在環(huán)境溫度下進行反應??蛇x擇地,式XV的化合物可以與式R2N=C=S的硫代異氰酸酯,式R2S(O)2N=C=O的磺?;惽杷狨ィ蚴絉2N-(R8)-C(O)Cl或 的氨基甲酰氯反應??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案V 其中R2a不是氫的本發(fā)明化合物可根據(jù)反應方案VI制備,其中R,R1,R2,X,Y′和n按如上所定義的。
在反應方案VI的步驟(1)中,通過還原性烷化式XV的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺制備式XL的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺(式I,II,III和IIIa的亞類)。分別使用反應方案I的步驟(6)和(7)的方法,反應分兩步進行,(i)使式XV的化合物與適合的醛反應,以提供肟,和(ii)還原肟。
在反應方案VI的步驟(2)中,使式XL的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺轉(zhuǎn)化成式XLI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基羥胺(式I,II和III的亞類)。其中Y′是鍵的式XLI的化合物可通過使式XL的化合物進行二次烷化來制備。使用反應方案V的方法制備其中Y′不是鍵的式XLI的化合物??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案VI 對于某些實施方案而言,本發(fā)明的四氫喹啉可根據(jù)反應方案VII制備,其中RB,R1c,Xc,Ya′,R2和n按如上所定義。反應方案VII中的反應可以根據(jù)反應方案V所述的任一種方法進行,以提供式XLII的四氫喹啉(式I,II,IV和IVa的亞類)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。也可根據(jù)反應方案V所述的方法處理式XXXIII的四氫喹啉,以提供本發(fā)明的化合物。
反應方案VII 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案VIII來制備,其中R,R1,R2,R2′,R2″,R2a,X,Y′和Hal按如上所定義的;E是碳(咪唑并喹啉環(huán))或氮(咪唑并萘啶環(huán));n是0~4的整數(shù)(咪唑并喹啉環(huán))或0~3的整數(shù)(咪唑并萘啶環(huán)),條件是當m為1時,n是0或1;和D是-Br,-I,或-OCH2Ph;其中Ph是苯基。在反應方案VIII的步驟(1)中,用從2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物處理式XLIII的苯胺或氨基吡啶,以提供式XLIV的亞胺。式XLIII的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中,并在高溫下加熱反應,可以容易地進行反應。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。許多式XLIII的苯胺和氨基吡啶是商業(yè)上可得到的;其他的可以使用公知的合成方法制備。例如,可以使用Holladay等人,Biorg.Med.Chem.Lett.,8,pp.2797-2802,(1998)的方法制備式XLIII的芐氧基吡啶。
在反應方案VIII的步驟(2)中,式XLIV的亞胺發(fā)生熱解和環(huán)化,以提供式XLV的化合物。反應可以在200~250℃下在介質(zhì)如DOWTHERM A傳熱流體中方便地進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。也可以合成式XLIII或式XLV的化合物的異構(gòu)體,其中E是氮,并用于制備本發(fā)明的化合物。
在反應方案VIII的步驟(3)中,在常規(guī)硝化條件下硝化式XLV的化合物,以提供式XLVI的化合物。通過將硝酸加到適當溶劑如丙酸中的式XLV的化合物中,并在高溫下加熱混合物可方便地進行反應。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應方案VIII的步驟(4)中,使用常規(guī)氯化方法氯化式XLVI的3-硝基[1,5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇,以提供式XLVII的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通過在適當溶劑DMF中用三氯氧磷處理式XLVI的化合物,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫如100℃下進行,使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
其中m和n都是0的式XLVII的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶是已知的,并可通過其他相關(guān)路線制備;參見,例如,美國專利6,194,425(Gerster等人)。
在反應方案VIII的步驟(5)中,用式R1-NH2的胺處理式XLVII的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉,以提供式XLVIII的化合物。幾種式R1-NH2的胺是商業(yè)上可得到的;其他的可以使用公知的合成方法制備。在叔胺如三乙胺存在下,通過將式R1-NH2的胺加到式XLVII的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉在適當溶劑如二氯甲烷的溶液中,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行或在低于環(huán)境溫度例如0℃下進行。使用常規(guī)方法分離反應產(chǎn)物。
在反應方案VIII的步驟(6)中,還原式XLVIII的化合物,以提供式XLIX的二胺。使用多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過氫化進行反應。通過在適合溶劑如甲苯,甲醇,乙腈或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進行氫化。對于其中m是1和D是-OCH2Ph的式XLVIII的化合物,優(yōu)選的催化劑是鉑炭。反應可以在環(huán)境溫度下進行,使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
可選擇地,步驟(6)的還原可以使用從硼氫化鈉和氯化鎳(II)原位制備的硼化鎳來進行。通過將式XLVIII的化合物在適當溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷/甲醇中的溶液加到過量硼氫化鈉和催化性氯化鎳(II)在甲醇中的混合物中,可方便地進行還原。反應可在環(huán)境溫度下進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應方案VIII的步驟(7)中,使式XLIX的二胺與羧酸等效物反應,以提供式L的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。選擇羧酸或等效物,從而在式L的化合物中提供所需的-X-Hal取代基,反應可以按反應方案I的步驟(1)所述的進行。當酰氯例如氯乙酰氯用作羧酸等效物時,反應分兩步進行。通過將酰氯加到式XLIX的二胺在適當溶劑如二氯甲烷,氯仿或乙腈的溶液中方便地進行步驟(7)的部分(i)??蛇x擇地,可以加入叔胺如三乙胺,吡啶或4-二甲基氨基吡啶。反應可以在環(huán)境溫度下進行??梢允褂贸R?guī)技術(shù)分離酰胺產(chǎn)物或其鹽,并可選擇地純化。步驟(7)的部分(ii)包括在堿存在下加熱部分(i)中制備的酰胺,以提供式L的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。在適合的溶劑如乙醇中,在堿如氫氧化鈉水溶液,碳酸鉀水溶液或三乙胺存在下,在高溫下可方便地進行反應。在一些例子中,式L的產(chǎn)物可以直接從部分(i)得到??蛇x擇地,用氯乙酰亞胺乙基酯鹽酸鹽作為羧酸等效物處理式XLIX的二胺,以提供其中X是亞甲基的化合物。反應在適合的溶劑如氯仿中在環(huán)境溫度下進行,可以使用常規(guī)方法分離式L的產(chǎn)物。氯乙酰亞胺乙基酯鹽酸鹽是已知的化合物,可根據(jù)文獻方法制備Stillings,M.R.等人,J.Med.Chem.,29,頁2280-2284(1986)。
在反應方案VIII的步驟(8)-(10)中,使用反應方案I步驟(2)-(4)所述的化學方法,可以將式L的鹵素-取代的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉轉(zhuǎn)化成式LIII的鄰苯二甲酰亞胺-取代的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺??蛇x擇地,可合并步驟(8)和(9),可以按一鍋法進行,通過將3-氯過氧化苯甲酸加到式L的化合物在溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液中,然后加入氫氧化銨和對甲苯磺酰氯,而不用分離式LI的N-氧化物。可以使用常規(guī)方法分離式LI,LII和LIII的化合物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案VIII的步驟(11)和(12)中,相繼使用反應方案I步驟(5)和(6)所述的化學方法,使式LIII的鄰苯二甲酰亞胺-取代的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式LIV的羥胺-取代的1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,其與醛或酮縮合形成式LV的肟??梢允褂贸R?guī)方法分離式LIV和LV的化合物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案VIII的步驟(13)中,還原式LV的肟,以提供式LVI的羥胺,其是式I和II的亞類。通過在適合的溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中,用過量氰基硼氫化鈉處理式LV的肟,方便地進行還原??蛇x擇地,可以加入鹽酸。反應可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫下進行。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案VIII的步驟(14)中,式LVI的羥胺轉(zhuǎn)化成式LVII的化合物,其是式I和II的亞類。使用反應方案V或反應方案VI步驟(2)所述的方法之一進行反應??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地,式LIV的化合物可以轉(zhuǎn)化成式LVIII的化合物,其是式I和II的亞類,如反應方案VIII的步驟(12a)所示。使用反應方案V和反應方案VI步驟(2)所述的條件可以方便地進行轉(zhuǎn)化。可以使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案VIII的步驟(13a)中,烷化式LVIII的化合物,以提供式LVII的化合物。用在Mitsunobu反應條件下(反應方案III的步驟(6))從式R2a-OH的醇原位產(chǎn)生的烷化劑進行反應,或在適合溶劑如DMF中,在堿如碳酸銫存在下,用式R2a-Br或R2a-I的烷化劑進行反應。對于反應性烷化劑如碘甲烷,芐基溴和取代的芐基溴而言,反應可以在環(huán)境溫度下進行,或在高溫下進行??蛇x擇地,可以加入催化性四丁基硫酸氫銨。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解,烷化步驟中所述的反應對于難于通過生物分子親核取代反應引入的R2a基團可能不成功。這些基團包括,例如,空間位阻烷基。
式LVIII的化合物可用反應方案II的步驟5a所述的方法,從式LIV的化合物分兩步過程制備,其中R2a和R2與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成下式的環(huán) 可選擇地,式P-O-R7C(O)Cl的試劑可以與式LIV的化合物反應,產(chǎn)生可分離的中間體,然后脫保護,得到羥基烷酰胺,其中P是保護基。在Mitsunobu條件下,按反應方案III步驟(6)所述,使可分離的羥基烷酰胺環(huán)化??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
對于某些實施方案,可以使用常規(guī)合成方法進一步修飾反應方案VIII中的化合物。例如,在反應方案VIII的步驟(5)中所用的式R1-NH2的胺可含有保護官能團,如叔丁氧基羰基保護的氨基。可以在反應方案VIII的步驟(14)之后除去保護基,從而在R1基上露出胺。使用反應方案II的步驟(5)和(5a)所述的化學方法,可以進一步官能化按這種方式引入的氨基,以提供式LVII的化合物,其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a。可選擇地,可以在反應方案VIII的步驟(7)之后除去保護基,在步驟(8)之前可以官能化得到的氨基。生成的式L的化合物可進行反應方案VIII的步驟(8)-(14),以提供式LVII的化合物,其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a。
可選擇地,在反應方案VIII的步驟(5)中所用的式R1-NH2的胺可含有適當受保護的羥基,例如,叔丁基二甲基甲硅烷基保護的羥基??梢栽诜磻桨竀III的步驟(14)之后除去保護基,從而在R1上提供醇。使用反應方案III步驟(6)所述的Mitsunobu反應條件用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理,然后在乙醇中用肼使得到的鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺脫保護,從而將按這種方式引進式LVII的化合物中的醇轉(zhuǎn)化成羥胺。使用反應方案I步驟(6)所述的反應條件,R1基團上的羥胺可以與式R1′C(O)R1″的酮或醛反應,形成肟,得到式LVII的化合物,其中R1是-X″-O-N=C(R1′)(R1″),其中X″,R1′和R1″按如上所定義。
分別使用酰氯,磺酰氯或磺酸酐;異氰酸酯;酰基異氰酸酯,異硫代氰酸酯,磺酰基異氰酸酯,氨基甲酰氯,或氨磺酰氯,上述制備的式LVII的化合物R1基團上的羥胺也可以進一步官能化成式LVII的化合物,其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b,其中Y′是-C(O)-,-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-S(O)2-N(R8)-;R1a是氫,R1b按如上所定義的。使用反應方案II步驟(5)所述的條件進行反應。上述大多數(shù)試劑是商業(yè)上可得到的;其他的可以使用公知的合成方法制備。
式LVII的化合物,其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b,其中Y′是鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,或-C(O)-C(O)-;R1b按上面定義的,和R1a是氫,可以用上面步驟(13a)所述的過程,通過用在Mitsunobu反應條件下從式R1a-OH的醇原位產(chǎn)生的烷化劑,或式R1a-Br或R2a-I的烷化劑處理,可進一步衍生。
式LVII的化合物(其中R1是-X″-O-NR1a-Y′-R1b),可用反應方案II的步驟5a或上述步驟13a所述的方法之一,從式LVII的化合物(其中R1是-X″-O-NH2)分兩步過程制備,其中R1a和R1b與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成下式的環(huán)
反應方案VIII 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應方案IX來制備,其中D,E,R,R1,R2,R2a,X和Y′按如上所定義的,m是1,n是0或1,和R3b和R3c按如下所定義的。在反應方案IX中,當D是-Br或-I時,可以使用公知的鈀-催化偶聯(lián)反應,如Suzuki偶聯(lián)和Heck反應,用步驟(1)使式LVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺反應。例如,根據(jù)反應方案IV所述的方法,式LVII的溴或碘-取代的化合物與式R3a-B(OH)2的硼酸,其酸酐,或式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯發(fā)生Suzuki偶聯(lián),其中R3a按如上所定義的。使用常規(guī)方法分離式LIX的產(chǎn)物(式I和II的亞類)或其藥物可接受的鹽,其中R3b與R3a相同。
在反應方案IX的步驟(1)也可以使用Heck反應,以提供式LIX的化合物時,其中R3b是-X′a-R4b和X′a-Y-R4,其中X′a,Y,R4b和R4按如上所定義。通過使式LVII的化合物與式H2C=C(H)-R4b或H2C=C(H)-Y-R4的化合物偶聯(lián)來進行Heck反應。多種乙烯基取代的化合物是商業(yè)上可得到的;其他的可以通過公知方法制備。在醋酸鈀(II),三苯基膦或三-鄰甲苯基膦,和堿如三乙胺存在下,在適當溶劑如乙腈或甲苯中,通過使式LVII的化合物和乙烯基取代的化合物混合,可方便地進行反應。反應可在惰性氣氛中在高溫如100-120℃下進行。使用常規(guī)方法分離式LIX的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
式LIX的化合物,其中R3b是-X′c-R4,X′c是亞炔基,和R4按如上所定義,也可通過鈀催化的偶聯(lián)反應來制備,如Stille偶聯(lián)或Sonogashira偶聯(lián)。可通過使式LVII的化合物與式(烷基)3Sn-C≡C-R4,(烷基)3Si-C≡C-R4,或H-C≡C-R4的化合物偶聯(lián)來進行這些反應。
通過上述鈀介導的偶聯(lián)反應制備的式LIX的化合物,其中R3b是-X′a-R4,-X′a-Y-R4,-X′b2-Y-R4,-X′b2-R5,或-X′c-R4,其中X′b2是被亞芳基或亞雜芳基間隔或終止的亞烯基,和X′a,X′c,Y,R4和R5按如上所定義的,其中存在的亞烯基或亞炔基可以發(fā)生還原,以提供式LIX的化合物,其中R3b是-X′d-R4,-X′d-Y-R4,-X′e-Y-R4,或-X′e-R5,其中X′d是亞烷基;X′e是被亞芳基或亞雜芳基間隔或終止的亞烷基;和R4,R5和Y按如上所定義。可通過使用常規(guī)多相催化劑如鈀炭氫化催化劑進行還原。通過在適合溶劑如乙醇,甲醇或其混合物中,在Parr裝置上可方便地進行反應。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
其中D是-OCH2Ph的式LVII的化合物可以在反應方案IX中轉(zhuǎn)化成式LXI的化合物,其中R3c是-O-R4b,-O-X′-R4,-O-X′-Y-R4,或-O-X′-R5;其中R4,R4b,R5,X′,和Y按如上所定義的。在反應方案IX的步驟(1a)中,式LVII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺中的芐基被解離,以提供羥基,其中D是-OCH2Ph。使用適當?shù)亩嘞啻呋瘎┤玮Z碳或鉑炭,在溶劑如乙醇中,在氫解條件下,在Parr裝置上,這種解離可方便地進行??蛇x擇地,在適合的氫化催化劑存在下通過轉(zhuǎn)移氫化進行反應。在催化劑如鈀炭存在下,通過將甲酸銨加到式LVII的化合物在適合溶劑如乙醇的溶液中,轉(zhuǎn)移氫化方便地進行。反應在高溫下進行,例如,在溶劑的回流溫度下。使用常規(guī)方法分離式LX的產(chǎn)物(式I和II的亞類)或其藥物可接受的鹽。
在反應方案IX的步驟(2)中,使用Williamson型醚合成將式LX的羥基-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺轉(zhuǎn)化成式LXI的化合物,其是式I和II的亞類,其中R3c是-O-R4b,-O-X′-R4,-O-X′-Y-R4,或-O-X′-R5。在堿存在下,通過用式鹵化物-R4b,鹵化物-亞烷基-R4,鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5的芳基,烷基,或芳基亞烷基鹵化物處理式LX的羥基-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺來進行反應。這些式的多種烷基,芳基亞烷基和芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的,包括取代的芐基溴和氯,取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴和氯,和取代的氟苯。使用常規(guī)合成方法可制備這些式的其他鹵化物。在適當?shù)膲A如碳酸銫存在下,在溶劑如DMF中,通過混合烷基,芳基亞烷基或芳基鹵化物與式LX的羥基-取代的化合物,可方便地進行反應??蛇x擇地,可以加入催化性四丁基溴化銨。反應可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫下進行,例如65℃或85℃,這取決于鹵化物的反應活性。可選擇地,使用Ullmann醚合成進行步驟(2),其中在銅鹽存在下,式LX的羥基-取代的化合物制備的堿金屬芳基氧化物與芳基鹵化物反應,以提供式LXI的化合物,其中R3c是-O-R4b,-O-X′f-R4,或-O-X′f-Y-R4,其中X′f是亞芳基或亞雜芳基。多種取代的和未取代的芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的;其他的可以使用常規(guī)方法制備??梢允褂贸R?guī)方法分離用這些方法中任一種制備的式LXI的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應方案IX 對于某些實施方案而言,根據(jù)反應方案X制備本發(fā)明的化合物,其中R1,R2,R2′,R2″,R2a,X,Y′,RA2,RB2,和Hal按如上所定義的,和Ph是苯基。在反應方案X的步驟(1)中,式LXII的2,4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-R1的胺反應,以形成式LXIII的2-氯-3-硝基吡啶。在堿如三乙胺存在下,在惰性溶劑如DMF中,通過將式H2N-R1的胺和式LXII的2,4-二氯-3-硝基吡啶混合,可方便地進行反應。反應可以在環(huán)境溫度下進行,使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物。式H2N-R1的多種胺是商業(yè)上可得到的;其他的可以使用公知的合成方法制備。多種式LXII的2,4-二氯-3-硝基吡啶是公知的,并可使用公知合成方法容易地制備(參見,例如,Dellaria等人,美國專利6,525,064以及其中引述的文獻)。
在反應方案X的步驟(2)中,式LXIII的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應,以提供式LXIV的8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-胺。在適當溶劑中如乙腈/水中,優(yōu)選90/10乙腈/水,在氯化鈰(III)存在下,優(yōu)選氯化鈰(III)七水合物,通過使式LXIII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉混合,來進行反應??蛇x擇地,通過加熱,例如,在回流溫度下進行反應??蛇x擇地,通過使式LXIII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在適當溶劑如DMF中混合,并加熱至例如約50-60℃,來進行反應,可選擇地在氯化銨存在下。使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(3)中,還原式LXIV的8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-胺,以提供式LXV的化合物。使用多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過氫化進行反應。通過在適當溶劑如甲苯,甲醇,乙腈或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進行氫化。反應可在環(huán)境溫度下進行,使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(4)中,式LXV的四唑并[1,5-a]吡啶-7,8-二胺與羧酸或其等效物反應,以提供式LXVI的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶。選擇羧酸或等效物,使得其可在式LXVI的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。按反應方案VIII的步驟(7)進行反應??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(5)中,用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式LXVI的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶,以提供式LXVII的化合物,其含有N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺。按反應方案I步驟(4)所述的可方便地進行反應??梢允褂贸R?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案X的步驟(6)中,用在適當溶劑如乙醇中的肼處理式LXVII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺,以提供式LXVIII的羥胺。反應可以在環(huán)境溫度下進行,使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(7)中,式LXVIII的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶中的羥胺基團與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應,以提供式LXIX的肟。使用反應方案I步驟(6)所述的條件進行反應,使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(8)中,通過與三苯基膦反應形成式LXX的N-三苯基膦基中間體,從式LXIX的7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶中除去四唑并環(huán)??梢栽谶m當溶劑如甲苯或1,2-二氯苯中,在氮氣氣氛下,例如在回流溫度下加熱,來進行與三苯基膦的反應。
在反應方案X的步驟(9)中,水解式LXX的N-三苯基膦基中間體,以提供式LXXI的肟-取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺??墒褂帽绢I(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常用方法進行水解,例如,可通過在酸如三氟乙酸,乙酸或鹽酸存在下,在低級烷醇或烷醇/水溶液中加熱來進行。使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物,得到式LXXI的化合物或其藥物可接受的鹽。
也可以通過其他兩步法的路線從式LXVII的化合物得到式LXXI的化合物。在反應方案X的步驟(6a)中,使用反應方案X步驟(8)和(9)的反應條件,使用鹽酸作為步驟(9)中的酸,依次處理式LXVII的化合物。在這些反應條件下,除去N-鄰苯二甲酰亞胺,以提供式LXXII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。使用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。
在反應方案X的步驟(7a)中,式LXXII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺與式R2′C(O)R2″的醛或酮反應,以提供式LXXI的肟。使用反應方案I步驟(6)所述的條件進行反應。使用常規(guī)方法從反應混合物中分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案X的步驟(10)中,使用反應方案I步驟(7)所述的條件還原式LXXI的肟,以提供式LXXIII的化合物,其是式I,II和VI的子集。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應方案X的步驟(11)中,使用反應方案V或反應方案VI步驟(2)所述的試劑和條件,將式LXXIII的羥胺轉(zhuǎn)化成式LXXIV的化合物,其是式I,II和VI的子集。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地,在反應方案X的步驟(10a)和(11a)中,分別使用反應方案VIII步驟(12a)和(13a)所述的試劑和方法,將式LXXII的羥胺轉(zhuǎn)化成式LXXIV的化合物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
對于某些實施方案,可以使用常規(guī)合成方法進一步修飾反應方案X中的化合物。例如,在反應方案X的步驟(1)中所用的式R1-NH2的胺可含有受保護的官能團,如叔丁氧基羰基保護的氨基。可以在反應方案X的步驟(4)之后除去保護基,從而在式LXVI的化合物的R1上露出胺。使用反應方案II的步驟(5)和(5a)所述的化學方法,可以進一步官能化按這種方式引入的氨基,以提供式LXVI的化合物,其中R1是-X′-N(R8)-Q-R4或-X′-R5a,并分別可以使用反應方案X步驟(5)-(10)或(11)所述的化學方法,轉(zhuǎn)化成式LXXIII或LXXIV的化合物。可選擇地,可以在反應方案X的步驟(7)之后除去保護基,從而在式LXIX的化合物的R1上露出胺??梢赃M一步官能化氨基,以提供式LXIX的化合物,其中R1是-X′N(R8)-Q-R4或-X′-R5a,使用反應方案X步驟(8)-(10)或(11)所述的化學方法其可轉(zhuǎn)化成式LXXIII或LXXIV的化合物。
使用反應方案VIII所述的化學方法,可以從反應方案X所示的化合物合成式LXXIII,LXXIV,或LXXV的化合物,其中R1是-X″-O-N=C(R1′)(R1″)或-X″-O-NR1a-Y′-R1b。
反應方案X 藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物或鹽及藥物可接受的載體。
術(shù)語″治療有效量″和″有效量″是指化合物或鹽的量足以誘導治療或預防作用,如細胞因子誘導,免疫調(diào)節(jié),抗腫瘤活性,和/或抗病毒性活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物或鹽的精確量會根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的因素改變,如化合物或鹽的物理和化學性能,載體的性能及給藥方案,但是可以預料的是,本發(fā)明組合物應含有足量的活性成分,以將約100納克/千克(ng/kg)~約50毫克/千克(mg/kg),優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)~約5mg/kg的化合物或鹽提供給受試者??梢允褂酶鞣N劑量形式,如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外制劑、糖漿、霜劑、油膏、噴劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等。
在治療方案中,本發(fā)明的化合物或鹽可按單一治療藥劑給藥,或者本發(fā)明的化合物或鹽可以與另一種或與其他活性劑一起給藥,包括其它的免疫反應調(diào)節(jié)劑,抗病毒性,抗生素,抗體,蛋白,肽,寡核苷酸等。
在根據(jù)下面測試進行的實驗中,本發(fā)明的化合物或鹽表現(xiàn)出可以誘導某些細胞因子的制備,且本發(fā)明的化合物或鹽表現(xiàn)出可以抑制某些細胞因子的制備。這些結(jié)果表明化合物或鹽可以用作免疫反應調(diào)節(jié)劑,能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫反應,從而使它們可用于治療各種病癥。
可以通過給予本發(fā)明的化合物或鹽誘導其制備的細胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通過本發(fā)明的化合物或鹽誘導其生物合成的細胞因子包括IFN-α,TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10和IL-12及各種其他細胞因子。在其他作用中,這些和其他的細胞因子能夠抑制病毒制備和腫瘤細胞生長,從而使化合物或鹽可用于治療病毒性疾病和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病。因此,本發(fā)明提供誘導動物中細胞因子生物合成的方法,包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。給予化合物或鹽或組合物以誘導細胞因子生物合成的動物可能患有下述疾病,例如病毒性疾病或腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病,給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療??蛇x擇地,可以在動物患有所述疾病之前,將所述化合物或鹽給予至動物,從而給予化合物或鹽可提供預防性治療。
本發(fā)明的化合物或鹽除了具有誘導細胞因子制備的能力外,還可影響先天性免疫反應的其他方面。例如,由于細胞因子誘導的作用可以刺激自然殺傷細胞活性。化合物或鹽也可以活化巨噬細胞,然后刺激氮氧化物的分泌并制備額外的細胞因子。此外,化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物或鹽對后天的免疫反應也有影響。例如,經(jīng)給予化合物或鹽可間接誘導T輔助型1(TH1)細胞因子IFN-γ的制備,并抑制T輔助型2(TH2)細胞因子IL-4,IL-5和IL-13的制備。
可以通過給予本發(fā)明的化合物或鹽抑制其制備的其他細胞因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。在其他作用中,抑制TNF-α制備可預防或治療性治療TNF-α介導的動物疾病,從而使所述化合物或鹽可用于治療例如自體免疫疾病。由此,本發(fā)明提供抑制動物中TNF-α生物合成的方法,包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。給予化合物或鹽或組合物以抑制TNF-α生物合成的動物可能患有下述疾病,例如自體免疫疾病,給予所述化合物或鹽可以提供治療性治療??蛇x擇地,可以在動物患有所述疾病之前,將所述化合物或鹽給予至動物,從而給予化合物或鹽可以提供預防性治療。
不論是對于疾病的預防或治療性治療,和對于影響先天或后天免疫性而言,化合物或鹽或組合物都可以單獨給予,或與一種或多種活性成分一起給予,例如,疫苗佐劑。當與其他成分一起給予時,化合物或鹽和其他成分或成分可以單獨給予;一起給予,但分別在例如溶液中;或一起給予,并且彼此相關(guān),如(a)共價連接或(b)非共價連接,例如,在膠體懸浮液中。
本文中所述的IRM的條件可用于治療,包括但不限于(a)病毒性疾病,例如,因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒,皰疹病毒(例如,HSV-I,HSV-II,CMV或VZV),痘病毒(例如,正痘病毒,如天花或牛痘,或傳染性軟疣),小核糖核酸病毒(例如,鼻病毒或腸道病毒),正粘病毒(例如,流感病毒),副粘病毒(例如,副流感病毒,腮腺炎,麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)),冠狀病毒(例如,SARS),乳多空病毒(例如,乳突瘤病毒,如引起性病疣,普通疣,或足底疣的那些),嗜肝DNA病毒(例如,B型肝炎病毒),黃病毒(例如,C型肝炎病毒或登革熱病毒),或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如,慢病毒如HIV);(b)細菌性疾病,例如,因如下細菌傳染所患的疾病,例如,大腸桿菌(Escherichia),腸桿菌(Enterobacter),沙門菌(Salmonella),葡萄球菌(Staphylococcus),志賀菌(Shigella),利斯特菌(Listeria),氣桿菌屬(Aerobacter),螺桿菌(Helicobacter),克雷伯菌屬(Klebsiella),變形桿菌(Proteus),綠膿桿菌(Pseudomonas),鏈球菌(Streptococcus),衣原體(Chlamydia),支原體(Mycoplasma),肺炎球菌(Pneumococcus),奈瑟球菌(Neisseria),梭桿菌(Clostridium),芽孢桿菌屬(Bacillus),棒狀桿菌屬(Corynebacterium),分枝桿菌屬(Mycobacterium),弧形桿菌(Campylobacter),弧菌屬(Vibrio),沙雷氏菌屬(Serratia),普羅威登斯菌(Providencia),色桿菌屬(Chromobacterium),布氏桿菌屬(Brucella),鼠疫桿菌(Yersinia),嗜血桿菌(Haemophilus),或包特氏菌屬(Bordetella);(c)其他傳染性疾病,如衣原體疾病,真菌疾病(包括但不限于念珠菌病,曲霉病,組織胞漿菌病,隱球菌腦膜炎),或寄生性疾病(包括但不限于瘧疾,卡氏肺囊蟲肺炎,利什曼病,隱孢子蟲病,弓形體病和錐體蟲傳染);(d)腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病,如上皮肉瘤形成,子宮頸細胞病變,光化性角化病,基底細胞癌,鱗狀細胞癌,腎細胞癌,Kaposi氏肉瘤,黑素瘤,白血病(包括但不限于骨髓性白血病,慢性淋巴細胞白血病,多發(fā)性骨髓瘤,非何杰金氏淋巴瘤,皮膚T細胞淋巴瘤,B細胞淋巴瘤和多毛細胞白血病和其他癌癥);及(e)TH2-介導的疾病,遺傳性過敏性疾病,如異位性皮炎或濕疹,嗜酸粒細胞增多癥,哮喘,敏感癥,過敏性鼻炎,Ommen綜合癥;和(f)某些自體免疫疾病,如全身紅斑性狼瘡,原發(fā)性血小板增生癥,多發(fā)性硬化癥,盤狀紅斑狼瘡,斑禿;和(g)與傷口復原相關(guān)的疾病,如疤痕增長癥形成和其他型疤痕的抑制(例如,增強傷口愈合,包括慢性創(chuàng)傷)。
此外,本發(fā)明的IRM化合物或鹽可與能引起體液和/或細胞介導的免疫反應的任何材料一起用作疫苗佐劑,例如,活性病毒性、細菌性或寄生性免疫原;非活性病毒性、源于腫瘤的、原生動物的、源于有機體的、真菌性或細菌性免疫原、類毒素、毒素;自抗原;多糖;蛋白質(zhì);醣蛋白;肽;細胞疫苗;DNA疫苗;自體同源型疫苗;重組蛋白等;一起用作如下疾病的佐劑,例如,BCG,霍亂,瘟疫,傷寒癥,肝炎A,肝炎B,肝炎C,流感A,流感B,副流感,小兒麻痹,狂犬病,麻疹,腮腺炎,風疹,黃熱病,破傷風,白喉,b型流行感冒嗜血桿菌感染,肺結(jié)核,腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗,腺病毒,HIV,水痘,細胞巨化病毒,登革熱,貓白血病,真性雞瘟,HSV-1和HSV-2,豬瘟,日本腦炎,呼吸道合胞病毒,輪狀病毒,刺瘤病毒,黃熱病和Alzheimer疾病。
本發(fā)明的某些IRM化合物或鹽特別適合于免疫功能受損的個體。例如,某些化合物或鹽可用于治療細胞介導的免疫性受抑制后產(chǎn)生的機會性傳染和腫瘤,例如在移植患者,癌患者和HIV患者中。
因此,一種或多種上述疾病或上類疾病,例如病毒性疾病或腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病,可通過將治療有效量的本發(fā)明化合物或鹽或給予至動物來治療需要的動物(患有這種疾病)。
可以有效地誘導或抑制細胞因子生物合成的化合物或鹽量是指足以引起一種或多種細胞類型(如單核細胞,巨噬細胞,枝狀細胞和B-細胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細胞因子(例如,IFN-α,TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10和IL-12)的量,產(chǎn)生的細胞因子相對于背景水平升高(被誘導)或降低(被抑制)。精確的量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化,但預期劑量約100ng/kg~約50mg/kg,優(yōu)選約10μg/kg~約5mg/kg。本發(fā)明也提供治療動物中病毒性傳染的方法和治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法,包括將有效量的本發(fā)明化合物或鹽或組合物給予至動物。有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對照動物相比可降低病毒性傳染(如病毒性損害)、病毒量、病毒制備速率和死亡率中的一個或多個的量。有效治療的精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化,但預期劑量約100ng/kg~約50mg/kg,優(yōu)選約10μg/kg~約5mg/kg。有效地治療腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的化合物或鹽量是指使腫瘤尺寸或腫瘤焦距量減小的量。同樣,精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化,但預期劑量為約100ng/kg~約50mg/kg,優(yōu)選約10μg/kg~約5mg/kg。
本發(fā)明的目的和優(yōu)點由下面實施例進一步闡明,但在這些實施例中所述的特定材料及其用量、其他條件和細節(jié)不應被解釋為不適當?shù)叵拗票景l(fā)明。
實施例實施例1O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺 部分A混合N4-(2-甲基丙基)喹啉-3,4-二胺(41g),二氯甲烷(550mL),三乙胺(40mL,1.5eq),和氯乙酰氯(16.7mL,1.1eq),然后在環(huán)境溫度下攪拌過周末。反應混合物用1,2-二氯乙烷(75mL)稀釋,然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3×400mL)。有機層用硫酸鎂干燥,用一層CELITE過濾助劑過濾,然后濃縮減壓,以提供52.81g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,棕色固體。
部分B3-氯過氧化苯甲酸(mCPBA)(16.4g 77%max,73.1mmol)加到2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(10g,36.5mmol)在氯仿(250mL)中的溶液中。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入氫氧化銨(100mL),反應劇烈攪拌15分鐘。在10分鐘內(nèi)分次加入對甲苯磺酰氯(8.4g,43.8mmol)。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時,然后過濾除去沉淀。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗,分離各層。水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有機物,用硫酸鎂干燥,用一層CELITE過濾助劑過濾,然后濃縮減壓,以提供16g粗產(chǎn)物,黃色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(20mL)中的10%甲醇中。分開溶液,裝填到兩個FLASH 40+M硅膠柱上(90g),(可從Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA得到)。所述柱相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷,1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2%甲醇,和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,然后濃縮減壓,以提供6.4g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,橙色泡沫。
部分C將三乙胺(536mg,5.19mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(678mg,4.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中;5分鐘后,加入2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1g)在DMF(10mL)中的溶液。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋(50mL),然后用水洗滌(1×100mL)。水層用二氯甲烷(2×50mL)和乙酸乙酯(1×50mL)萃取。合并有機物,用硫酸鎂干燥,用一層CELITE過濾助劑過濾,然后濃縮減壓,以提供1.8g粗產(chǎn)物,黃色固體。固體溶解在氯仿中的5%甲醇(10mL)中,裝填到FLASH 40+M硅膠柱中(90g)。柱子相繼用1L氯仿中的1%甲醇和氯仿中的3%甲醇洗脫。合并含有所需的產(chǎn)物的餾份,然后濃縮減壓,以提供950mg黃色固體。材料用乙腈重結(jié)晶,過濾分離,相繼用乙腈和乙醚洗滌,然后在65℃真空爐中干燥過夜,以提供640mg 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}異吲哚-1,3-二酮,黃色結(jié)晶固體,mp 221-222℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.88(s,4H),7.63(dd,J=8.3Hz,1.2Hz,1H),7.48(m,1H),7.32(m,1H),6.69(br s,2H),5.51(s,2H),4.73(d,J=7.6Hz,2H),2.35(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H);MS(APCI)m/z 448.0(M+H)+;分析計算值C23H21N5O3·0.5CH3CN·0.5H2OC,64.78;H,5.32;N,17.31。測量值C,64.87;H,5.28;N,17.63。
部分D
肼(15mL)加到2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}異吲哚-1,3-二酮(51g粗材料,大規(guī)模反應)在乙醇(200mL)中的溶液中,幾乎立即形成沉淀。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時,然后過濾。濾餅用二氯甲烷分幾次洗滌。濃縮減壓濾液,以提供40g粗產(chǎn)物,棕色半固體。固體在1M鹽酸水溶液(300mL)和二氯甲烷(100mL)間分配。分離各層。水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。液相色譜/質(zhì)譜(LCMS)分析表明有機物不含產(chǎn)物。水層用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)成堿性(pH~10),然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并萃取物,用硫酸鎂干燥,過濾,然后濃縮減壓,以提供9.29g產(chǎn)物,棕色泡沫。部分材料(1.7g)在FLASH 40+S硅膠柱上純化(40g),(可從Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA得到),相繼用500mL乙酸乙酯中的2%,5%,5%,和10%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,然后濃縮減壓,以提供950mg油。油溶解在二氯甲烷中,然后與二烷中的4M鹽酸混合。過濾分離生成的沉淀,然后在二氯甲烷(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有機物,濃縮減壓,以提供500mg泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(50mL),然后與二烷中的4M鹽酸(30mL)混合。形成沉淀。濃縮混合物,然后在熱乙醇中溶解。溶液冷卻至環(huán)境溫度,在冷凍室中冷凍(-10℃)過夜,然后升至環(huán)境溫度。過濾分離沉淀,用乙醇和乙腈洗滌,然后高真空下干燥過夜,以提供261mg O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺二鹽酸鹽,白色結(jié)晶固體,mp 205-207℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.86(dd,J=8.3Hz,1.0Hz,1H),7.75(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.62(m,1H),5.57(s,2H),4.64(d,J=7.6Hz,2H),2.20(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.6,149.2,135.8,134.4,130.4,125.5,125.3,122.7,119.0,112.9,66.9,52.5,29.1,19.3(2);MS(APCI)m/z 286.1(M+H)+;分析計算值C15H19N5O·2.0HCl·0.3H2OC,49.54;H,5.99;N,19.26。測量值C,49.87;H,6.36;N,18.94。
實施例2N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺 三乙胺(1.47mL,10.5mmol)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(1.5g,5.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。加入甲烷磺酰氯(0.448mL,5.78mmol),反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾,然后濃縮減壓,以提供2.16g粗產(chǎn)物,棕色泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(10mL),然后裝填到FLASH 40+S硅膠柱中(40g)。柱子相繼用500mL乙酸乙酯,乙酸乙酯中的2%,3%和5%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,然后減壓濃縮,以提供850mg黃色固體。材料用3∶2的乙醇∶乙腈重結(jié)晶,高真空下干燥,以提供206mg N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺,黃色結(jié)晶固體,mp 215-216℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.3(br s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.46(m,1H),7.29(m,1H),6.69(br s,2H),5.23(s,2H),4.50(d,J=7.6Hz,2H),3.05(s,3H),2.25(m,1H),0.93(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ152.9,147.8,146.3,134.0,127.9,127.6,127.3,122.1,121.5,115.6,70.9,52.7,37.6,29.6,20.1(2);MS(APCI)m/z 364.1(M+H)+;分析計算值C16H21N5O3SC,52.88;H,5.82;N,19.27。測量值C,52.96;H,5.81;N,19.04。
實施例3N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲 將異丙基異氰酸酯(0.620mL,6.31mmol)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(1.5g,5.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時,然后減壓濃縮,以提供粗產(chǎn)物,棕色泡沫。材料溶解在二氯甲烷中(10mL),然后裝填到FLASH 40+S硅膠柱上(40g)。柱子相繼用500mL乙酸乙酯中的2%,4%,6%,和8%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,然后減壓濃縮,以提供880mg黃色固體。固體用乙腈重結(jié)晶,過濾分離,用乙腈和乙醚洗滌,然后,高真空下干燥,以提供365mg N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲,淺黃色結(jié)晶固體,mp 218-219℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.45(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.28(dd,J=7.1,7.1Hz,1H),6.66(br s,2H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.49(d,J=7.5Hz,2H),3.71(m,1H),2.22(m,1H),1.01(d,J=6.5Hz,6H),0.93(d,J=6.6Hz,6H);MS(APCI)m/z 371.1(M+H)+;分析計算值C19H26N6O2C,61.60;H,7.07;N,22.69。
測量值C,61.41;H,7.40;N,22.37。
實施例4-42將下表中的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當量)加到試管中,試管中含有O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}羥胺(30mg)和三乙胺(2.0eq.)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。蓋住試管,并放在搖動器上在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。通過加入2滴水猝滅反應,然后旋轉(zhuǎn)試管。通過真空離心除去溶劑。使用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制備性HPLC的餾份,并離心蒸發(fā)適合的餾份,以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱Phenomenex LUNA C18(2),21.2×50毫米(mm),10微米粒度,100埃()孔道;流速25mL/min;在9分鐘內(nèi)從5-95%B非線性梯度洗脫,然后在95%B中保持2min,其中A是0.05%三氟乙酸/水,B是0.05%三氟乙酸/乙腈;通過質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個實施例所用的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。



實施例43-68部分A將三乙胺(9mL,64.7mmol)加到叔丁基[3-(3-氨基喹啉-4-基氨基)丙基]氨基甲酸酯(13.65g,43.1mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在10分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(3.8mL,47.5mmol)。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過周末,然后減壓濃縮。殘渣在乙酸乙酯(100mL)和1∶1的水∶飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機層用鹽水洗滌(100mL)。合并水層,用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機物,用硫酸鎂干燥,過濾,然后減壓濃縮,以提供14.1g粗產(chǎn)物,棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(15mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。分開溶液,裝填到兩個FLASH40+M硅膠柱上(90g)。柱子相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷,1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5%甲醇,和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,減壓濃縮,以提供8.96g叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯,淺棕色泡沫。
部分B在5分鐘內(nèi)將3-氯過氧化苯甲酸(13.3g 77%max,59.4eq.)分次加到叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(8.9g,23.7mmol)在氯仿(200mL)中的溶液中。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入氫氧化銨(50mL),劇烈攪拌反應混合物。在5分鐘內(nèi)加入對甲苯磺酰氯(5.43g,28.5mmol)。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時;再加入1g對甲苯磺酰氯,反應混合物再攪拌1小時。過濾反應混合物以除去固體。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,分離各層。有機層用1∶1的水∶飽和碳酸氫鈉水溶液(2×150mL)洗滌。合并水層,用二氯甲烷(2×150mL)和乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并有機萃取物,減壓濃縮,以提供13.6g粗產(chǎn)物,棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷中(20mL)。分開溶液,裝填到兩個FLASH 40+M硅膠柱上(90g)。第一個柱相繼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷,1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5%甲醇,和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10%甲醇洗脫。第二個柱相繼用1L1∶1的乙酸乙酯∶己烷,1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7%甲醇,和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7%甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份,然后減壓濃縮,以提供4.3g叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯,淺黃色泡沫。
部分C將三乙胺(4.6mL,33.1mmol)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.16g,13.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。加入叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.3g,11.0mmol)在DMF(20ml)中的溶液。反應在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時,然后用水稀釋(100mL)。過濾分離生成的沉淀,用水洗滌,然后在60℃真空爐中干燥過周末,以提供4.25g叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯,淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.2(d,J=8.0Hz,1H),7.9(s,4H),7.7(m,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),6.7(br s,2H),5.5(s,2H),4.8(m,2H),3.2(m,2H),2.2(m,2H),1.4(s,9H);MS(APCI)m/z 517.3(M+H)+。
部分D將水合肼(8mL,55%)加到叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯(4.25g,8.23mmol)在乙醇(70mL)中的懸浮液中。約2分鐘后反應變均勻。約1小時后開始形成沉淀。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后,過濾反應混合物,濾餅用二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液。殘渣與甲苯共沸兩次,以提供3.63g叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯,白色固體。
部分E將丙酮(20mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(3.6g)在甲醇(70mL)中的溶液中。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜,然后減壓濃縮,以提供4.12g叔丁基[3-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯,淺黃色泡沫。
部分F將三氟乙酸(7mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.12g)在二氯甲烷(70mL)中的懸浮液中。反應變均勻,在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時。再加入三氟乙酸(10mL),反應再攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物,高真空下放置過夜,以提供7.68g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟,白色固體。按重量計,材料含有5當量三氟乙酸。
部分G將下表中的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當量)加到試管中,試管中含有在部分F中制備的丙-2-酮O-[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(~90mg),N,N-二異丙基乙基胺(350μL,10當量),和氯仿(2mL)。蓋住試管,并放置在搖動器上在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。將水(1滴)加到試管中,然后通過真空離心除去溶劑。殘渣溶解在甲醇(5mL)中。
部分H將部分G的溶液(2.5mL)轉(zhuǎn)移至新試管,然后通過真空離心除去溶劑。將甲醇(1mL),冰醋酸(1mL),和400μL 1.0M氰基硼氫化鈉的四氫呋喃溶液加到試管中。蓋住試管,并放置在搖動器上在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。通過真空離心除去溶劑。使用實施例4-42所述方法,使用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。下表表明每個實施例所用的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。


實施例69-97部分A使用實施例43-68部分A的一般方法,使叔丁基[2-(3-氨基喹啉-4-基氨基)乙基]氨基甲酸酯(43.5g,144mmol)與氯乙酰氯(17.72g,158mmol)反應,以提供37.39g叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分B使用實施例43-68部分B的一般方法,用3-氯過氧化苯甲酸(25.6g77%max,114mmol)處理叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(27.45g,76.1mmol)在氯仿(500mL)中的溶液,使用氫氧化銨(150mL)和對甲苯磺酰氯(17.4g,91.3mmol)氨化生成的5-氧化物,以提供41.83g粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯,棕色固體。部分粗材料(~32g)溶解在二氯甲烷中,然后用1N鹽酸(×3)洗滌。有機層靜置幾天,形成沉淀。過濾分離材料,以提供7.0g叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯,白色固體。
部分C使用實施例43-68部分C的一般方法,使叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(7g,19mmol))與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.65g,22.3mmol)反應,以提供6.37g叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯,黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.3(d,J=8.5Hz,1H),7.9(s,4H),7.6(m,1H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),6.6(br s,2H),5.5(s,2H),4.9(m,2H),3.6(m,2H),1.3(s,9H);MS(APCI)m/z 503.2(M+H)+。
部分D
使用實施例43-68部分D的一般方法,從叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯(6.35g)除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基,以提供粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分E將丙酮(25mL)加到部分D的粗材料在甲醇(100mL)中的懸浮液中。生成的溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時,然后減壓濃縮。殘渣與甲苯共沸一次,與乙醇(100mL)形成漿料,然后過濾。濾餅用乙醇洗滌。減壓濃縮濾液,以提供3.9g產(chǎn)物,黃色固體。用二氯甲烷萃取濾餅得到另外的產(chǎn)物(0.9g)。合并兩次結(jié)果,以提供4.8g叔丁基[2-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。
部分F將三氟乙酸(10mL)加到叔丁基[2-(4-氨基-2-異亞丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(4.8g)在二氯甲烷(100mL)中的懸浮液中。反應變均勻和在環(huán)境溫度下攪拌。在2.5小時和3.5小時,加入更多的三氟乙酸(分別是10mL和5mL)。在總共反應時間4小時后,減壓濃縮反應混合物。殘渣與甲苯(×3)共沸,然后高真空下放置過夜,以提供9.97g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟,黃色固體。按重量計,材料含有5當量三氟乙酸。
部分G將下表中的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯(1.1當量)加到試管中,試管中含有在部分F中制備的丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(~90mg),N,N-二異丙基乙基胺(350μL,10當量),和氯仿(2mL)。蓋住試管,并放置在搖動器上在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。
部分H將部分G的溶液(1mL)轉(zhuǎn)移至新試管,然后通過真空離心除去溶劑。將甲醇(1mL),冰醋酸(1mL),和300μL 1.0M氰基硼氫化鈉的四氫呋喃溶液加到試管中。蓋住試管,并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜(約18小時)。通過真空離心除去溶劑。使用實施例4-42所述方法,使用WatersFraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。下表表明每個實施例所用的酰氯,磺酰氯,氨磺酰氯,氨基甲酰氯或異氰酸酯,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。


實施例98N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺
部分A1小時內(nèi)通過加料漏斗將叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(8.50g,45.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液加到2,4-二氯-5,6二甲基-3-硝基吡啶(10.0g,45.2mmol)和三乙胺(9.30mL,67.8mmol)在DMF(100mL)中的攪拌溶液中。加料漏斗用DMF(17mL)漂洗,溶液加到反應容器中。反應溶液在室溫下攪拌過夜后,加入另外的叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(0.1當量)。溶液再攪拌2小時,減壓濃縮。生成的油在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)間分配。有機相用水洗滌(4×50mL),用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠,用己烷中的33%乙酸乙酯洗脫,然后用己烷中的66%乙酸乙酯洗脫),以提供9.2g叔丁基4-[(2-氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分B將A的純化的叔丁基4-[(2-氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯與相似實驗的粗叔丁基4-[(2-氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯混合,得到38g(約101mmol)材料,與疊氮化鈉(13.0g,202mmol),氯化鈰(III)七水合物(19.0g,51.0mmol),和9∶1的乙腈/水(300mL)混合。反應混合物加熱回流3天,冷卻至室溫,過濾。濾餅用DMF漂洗。減壓濃縮濾液,得到油,用快速色譜純化(硅膠,用2∶1∶1的乙酸乙酯/己烷/氯仿洗脫,然后用4∶1的乙酸乙酯/氯仿洗脫),以提供23g叔丁基4-[(5,6-二甲基-8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分C叔丁基4-[(5,6-二甲基-8-硝基四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(9.00g,23.7mmol),10%鈀炭(900mg),和乙腈(100mL)的混合物在Parr裝置上氫化5小時?;旌衔镉肅ELITE過濾劑過濾,隨后甲醇漂洗。減壓濃縮濾液,得到6.70g叔丁基4-[(8-氨基-5,6-二甲基四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。
部分D將乙基2-氯乙烷亞酰氨酯鹽酸鹽(氯乙酰亞酰乙基酯鹽酸鹽)(2.58g,16.4mmol)加到叔丁基4-[(8-氨基-5,6-二甲基四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(3.80g,10.9mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中。溶液攪拌3天,然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)。水相用氯仿萃取(3×40mL)。合并有機相,用水(2×20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,以提供4.3g叔丁基4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯,在下一步使用時未純化。
部分E將濃鹽酸(10mL)加到叔丁基4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯(1.00g,2.30mmol)在甲醇(23mL)中的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時,減壓濃縮,得到殘渣。殘渣用甲苯濃縮兩次,除去殘余的水,用甲醇研磨。過濾分離固體,真空干燥,以提供0.68g 4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽。
部分F0℃下將苯甲酸酐(3.1g,13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽(4.30g,12.5mmol),三乙胺(3.70mL,26.3mmol),和二氯甲烷(100mL)的燒瓶中。反應混合物在室溫下攪拌1天,加入另外的三乙胺(0.5mL)和苯甲酸酐(0.8g)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。減壓除去揮發(fā)物,將水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固體殘渣中?;旌衔锫暡ㄌ幚?分鐘,過濾分離固體,用水和乙酸乙酯洗滌,真空干燥,以提供4.7gN-{4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺。
部分G
將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.60g,16.0mmol)和三乙胺(2.20mL,16.0mmol)加到N-{4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(4.70g,11.4mmol)在DMF(285mL)中的懸浮液中。反應混合物攪拌3天,減壓濃縮成白色漿料。加入甲醇,過濾分離白色固體,用甲醇洗滌,真空干燥,以提供5.70gN-[4-(8-{[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺。
部分H將無水肼(0.47mL,15mmol)加到N-[4-(8-[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺(2.8g,5.0mmol)在乙醇(50mL)中的攪拌懸浮液中。2小時后,過濾分離固體,濾餅用乙醇洗滌。將丙酮(25mL)和甲醇(25mL)加到固體中,混合物攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物,以提供固體,用1M氫氧化鈉水溶液(10mL)和1∶1甲醇/丙酮(4mL)研磨。過濾分離固體,用水洗滌,溶解在氯仿中(100mL)。溶液用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,真空干燥,以提供1.9g N-{4-[5,6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺,白色固體。
部分I將N-{4-[5,6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(1.9g,4.2mmol),三苯基膦(2.2g,8.4mmol),和1,2-二氯苯(40mL)的混合物在125℃下加熱2天。反應冷卻至室溫,減壓濃縮。殘渣溶解在甲醇(20mL)和1M鹽酸水溶液(20mL)中,在40℃下加熱6小時。反應在室溫下靜置過夜,過濾除去形成的白色沉淀。減壓濃縮濾液,殘渣在1M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)間分配。水層用氯仿萃取(3×10mL)。合并有機層,用飽和碳酸鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮。固體在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(自動模塊高效快速純化產(chǎn)品,可從Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USA得到)(硅膠,用氯仿中的0-35%CMA梯度洗脫,其中CMA是80∶18∶2的氯仿/甲醇/濃氫氧化銨)。合并適宜的餾份,減壓濃縮。固體用乙酸乙酯研磨,過濾分離,用乙酸乙酯洗滌,50℃下真空干燥過夜,以提供0.85g N-{4-[4-氨基-6,7-二甲基-2-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺,白色粉末,mp 206.0-208.0℃。
分析計算值C23H30N6O2·0.06CHCl3C,64.46;H,7.05;N,19.56;測量值C,64.31;H,7.06;N,19.55。
部分J將氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液(1M,6mL)加到N-{4-[4-氨基-6,7-二甲基-2-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺(260mg,0.62mmol)在1∶2乙酸/甲醇(9mL)中的溶液中。反應混合物攪拌過夜,減壓濃縮,在1M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(5mL)間分配。在鼓泡停止后,分離各層,水相用氯仿洗滌(2×5mL)。合并有機層,用1M鹽酸水溶液(2×5mL)反萃取。合并水層,用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 10,用氯仿萃取(4×)。合并有機層,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(5mL),用硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮,得到泡沫。泡沫在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠,用氯仿中的3-35%CMA梯度洗脫),然后用乙腈結(jié)晶。過濾分離晶體,70℃下真空干燥,得到80mg N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺,白色粉末,mp 161.0-162.0℃。
分析計算值C23H32N6O2C,65.07;H,7.60;N,19.80;測量值C,64.85;H,7.92;N,20.00。
實施例99N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺
部分A在0℃下將異丁酸酐(2.28mL,13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺鹽酸鹽(按實施例98部分A-E制備的,4.30g,12.5mmol),三乙胺(3.66mL,26.3mmol),和二氯甲烷(100mL)的燒瓶中。反應混合物在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮溶液,將水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固體殘渣中?;旌衔锫暡ㄌ幚?分鐘,過濾分離固體,用水和乙酸乙酯洗滌。將甲苯加到固體中,減壓濃縮混合物。真空干燥固體,以提供4.12gN-{4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺。
部分B使用實施例98部分G所述的一般方法,將4.10g N-{4-[8-(氯甲基)-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺轉(zhuǎn)化成4.92g N-[4-(8-{[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺。
部分C將無水肼(0.91mL,29mmol)加到N-[4-(8-{[(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}-5,6-二甲基-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺(4.90g,9.71mmol)在乙醇(100mL)中的攪拌懸浮液中。加入二氯甲烷(50mL)。4小時后,加入丙酮(50mL),反應混合物攪拌過夜。過濾除去固體,用甲醇洗滌。濃縮濾液,以提供固體,用1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水研磨。過濾分離固體,用水洗滌,溶解在氯仿中(300mL)。溶液用水洗滌(2×50mL),用硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮,真空干燥,以提供N-{4-[5,6-二甲基-8-{[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺,用于接下來的實驗中。
部分D將N-{4-[5,6-二甲基-8-({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]四唑并[1,5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺(部分C,約9.71mmol),三苯基膦(5.1g,19mmol),和1,2-二氯苯(97mL)的混合物在125℃下加熱2天,在室溫下攪拌3天,在130℃下加熱5小時。反應冷卻至室溫,減壓濃縮。殘渣溶解在甲醇(80mL)和1M鹽酸水溶液(40mL)中,在40℃下加熱6小時。反應在室溫下攪拌過夜,過濾除去形成的白色沉淀。減壓濃縮濾液,殘渣在1M鹽酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)間分配。水層用氯仿(3×10mL)萃取。合并有機層,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮。固體在HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅膠,用氯仿中的5-55%CMA梯度洗脫)上色譜純化。合并適宜的餾份,減壓濃縮。用乙腈研磨生成的固體,然后用乙腈重結(jié)晶,以提供N-{4-[4-氨基-6,7-二甲基-2-{[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺,白色粉末,mp180.0-181.0℃。
分析計算值C20H32N6O2C,61.83;H,8.30;N,21.63;測量值C,61.65;H,8.65;N,21.70。
部分E使用實施例98部分J所述方法的改進將1.10g N-{4-[4-氨基-6,7-二甲基-2({[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺轉(zhuǎn)化成0.052g N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺。處理后,粗材料未進行色譜純化,而是用乙腈研磨。過濾分離純化的產(chǎn)物,真空干燥,以提供N-[4-(4-氨基-2-{[(異丙基氨基)氧基]甲基}-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-甲基丙酰胺,白色粉末,mp 156.0-157.0℃。
分析計算值C20H34N6O2·0.2H2O·0.03CH3CNC,60.91;H,8.80;N,21.38;測量值C,60.94;H,9.20;N,21.77。
實施例1001-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇 部分A將三乙胺(50.0mL,360mmol)加到4-氯-3-硝基喹啉(50.0g,240mmol)在DMF(200mL)中的懸浮液中,然后滴加1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(23.5g,264mmol)在DMF(50mL)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜,加入水(500mL),繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾分離固體,用水洗滌,干燥,得到60.9g 2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇,使用時未進一步純化。
部分B將2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇(60.9g,233mmol),5%鉑炭(6.1g),和乙醇(500mL)的混合物在Parr裝置上在30psi(2.1×105Pa)下氫化3小時?;旌衔镉肅ELITE過濾劑過濾,相繼用甲醇和二氯甲烷漂洗。減壓濃縮濾液,得到油,用甲苯濃縮兩次,以提供56.6g棕色油,在下一步驟中直接使用。
部分C將三乙胺(49.0mL,350mmol)加到部分B的材料在二氯甲烷(450mL)中的攪拌懸浮液中。45分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(21.0mL,257mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌約3天。減壓濃縮溶液。殘渣在乙酸乙酯(500mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(500mL)間分配。水層用乙酸乙酯(3×250mL)和氯仿(250mL)萃取。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮。得到的淺棕色固體用二氯甲烷結(jié)晶(80mL),以提供25.7g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,淺黃色晶體。濃縮母液,用二氯甲烷(40mL)結(jié)晶,得到另外的3.56g產(chǎn)物。減壓濃縮母液,殘渣在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠,用乙酸乙酯中的3-13%甲醇梯度洗脫)上色譜純化,以提供15.5g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。
部分D10分鐘內(nèi)將mCPBA(77%純,36.5g,163mmol)加到1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(23.6g,81.4mmol)在氯仿(500mL)中的攪拌懸浮液中。得到的溶液在室溫下攪拌1.5小時。加入濃氫氧化銨(200mL)。5分鐘后,分次加入對甲苯磺酰氯(18.6g,97.7mmol)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?.3小時,轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離各層,水層用二氯甲烷萃取(2×100mL,然后3×200mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,得到泡沫。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上分次色譜純化(硅膠,用氯仿中的5%甲醇洗脫,然后用氯仿中的5-15%甲醇梯度洗脫),得到9.42g 1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,淺黃色固體。
部分E將1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(1.00g,3.28mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(642mg,3.94mmol)和三乙胺(0.915mL,6.56mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。用DMF(3.0mL)浸洗含有1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇溶液的燒瓶,并將其加到反應溶液中。溶液在室溫下攪拌3小時,形成固體。過濾分離固體,用二氯甲烷洗滌,干燥。白色固體溶解在熱DMF中(20mL)。將乙腈(50mL)加到溶液中,然后置于冷凍室中。形成晶體,過濾分離,用乙腈洗滌,干燥,以提供288mg 2-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮,橙色晶體,mp270-272℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J=8.1Hz,1H),7.85(s,4H),7.60(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.44(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.24(ddd,J=8.1,7.2,1.3Hz,1H),6.57(br s,2H),5.67(br s,2H),4.97(s,1H),4.96(br s,2H),1.24(br s,6H);MS(APCI)m/z 432.0(M+H)+;分析計算值C23H21N5O4C,64.03;H,4.91;N,16.23。
測量值C,63.65;H,4.65;N,16.50。
部分F將肼(20mL)加到2-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(14.0g,32.4mmol)在乙醇(100mL)中的攪拌懸浮液中。混合物在室溫下攪拌,5分鐘后形成溶液。1小時后,開始形成固體,加入另外的乙醇(100mL)。4.5小時后,過濾分離固體,用二氯甲烷洗滌,干燥,得到9.30g 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇,黃色固體,其中一些在下一步使用時未進一步純化。兩次產(chǎn)物(6.63g和1.00g)在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠,用甲醇/氯仿中的5-15%2M NH3梯度洗脫),以分別提供4.45g和650mg 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇,黃色固體。用乙腈結(jié)晶一些色譜純化后的產(chǎn)物(650mg),得到377mg 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇,淺黃色晶體,mp 178-179℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.40(m,1H),7.21(m,1H),6.58(br s,2H),6.24(br s,2H),5.02(br s,2H),4.85(s,1H),4.71(br s,2H),1.17(brs,6H);MS(APCI)m/z 302.2(M+H)+;分析計算值C15H19N5O2C,59.79;H,6.36;N,23.24。測量值C,59.93;H,6.38;N,23.40。
實施例101N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲 將異丙基異氰酸酯(0.234mL,2.39mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實施例100制備的,600mg,1.99mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。5分鐘后,形成固體?;旌衔飻嚢?小時45分鐘,然后加入另外的異丙基異氰酸酯(0.234mL)和DMF(2mL)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入水(40mL),過濾分離固體。固體用水洗滌,真空干燥,以提供272mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲,白色固體。濾液在室溫下靜置過夜,形成晶體。過濾分離晶體,用乙腈洗滌,在60℃真空爐中干燥,得到另外的38mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-異丙基脲,黃色晶體,mp 231-233℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.27(d,J=7.7Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.41(m,1H),7.22(ddd,J=8.3,7.3,1.4Hz,1H),6.62(br s,2H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),5.17(br s,2H),4.93(s,1H),4.70(br s,2H),3.67(m,1H),1.17(br s,6H),0.97(d,J=6.7Hz,6H);MS(APCI)m/z 387.1(M+H)+;分析計算值C19H26N6O3C,59.05;H,6.78;N,21.75。測量值C,58.78;H,6.86;N,21.64。
實施例102N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-甲基脲 將甲基異氰酸酯(0.148mL,2.39mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實施例100制備的,600mg,1.99mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。立即形成固體。混合物在室溫下攪拌2小時,加熱形成溶液,加入乙腈(10mL)。形成晶體,過濾分離晶體,并使用HORIZON HPFC色譜純化(硅膠,用甲醇/氯仿中的5-20%2M NH3梯度洗脫)。合并適宜的餾份,濃縮成固體,在真空爐中干燥過夜,以提供N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-N′-甲基脲,白色晶體,mp206-207℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.41(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.21(ddd,J=8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.04(q,J=4.7Hz,1H),6.60(br s,2H),5.17(br s,2H),4.92(s,1H),4.67(br s,2H),2.60(d,J=4.7Hz,3H),1.17(br s,6H);MS(APCI)m/z 359.0(M+H)+;分析計算值C17H22N6O3C,56.97;H,6.19;N,23.45。測量值C,56.80;H,6.27;N,23.45。
實施例103N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺 將三乙胺(0.634mL,4.55mmol)和甲烷磺酰氯(0.211mL,2.73mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實施例100制備,685mg,2.27mmol)在DMF(5mL)的溶液中。立即形成固體。混合物在室溫下攪拌3.5小時,加入另外的三乙胺(0.634mL)和甲烷磺酰氯(0.211mL)。反應混合物再攪拌1.5小時,在水(20mL)和二氯甲烷(30mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有機層,在室溫下靜置過夜。形成晶體,過濾分離,以提供40mgN-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺。加入晶種后從母液分離出另外的晶體。合并兩次產(chǎn)物,在真空爐中干燥,以提供160mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺,淺黃色晶體,mp 232-234℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.1(br s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.41(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.21(ddd,J=8.1,7.2,1.3Hz,1H),6.62(br s,2H),5.35(br s,2H),4.91(s,1H),4.72(br s,2H),3.01(s,3H),1.17(br s,6H);MS(APCI)m/z 380.1(M+H)+;分析計算值C16H21N5O4SC,50.65;H,5.58;N,18.46。測量值C,50.69;H,5.89;N,18.76。
實施例104N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}環(huán)丙烷羧酰胺 將三乙胺(0.634mL,4.55mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(0.248mL,2.73mmol)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實施例100制備的,685mg,2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。渾濁混合物在室溫下攪拌2小時,在水(20mL)和二氯甲烷(30mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×30mL)。合并有機層,在室溫下靜置過夜。形成晶體,過濾分離,用二氯甲烷和乙腈洗滌,在真空爐中干燥,以提供442mg N-{[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}環(huán)丙烷羧酰胺,水合物,白色晶體,mp 209-210℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.3(br s,1H),8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.41(m,1H),7.22(m,1H),6.62(br s,2H),5.27(br s,2H),4.86(s,1H),4.81(br s,2H),1.38(m,1H),1.18(br s,6H),0.70(d,J=6.4Hz,4H);MS(APCI)m/z 370.0(M+H)+;分析計算值C19H23N5O3·H2OC,58。90;H,6.50;N,18.08。測量值C,59.08;H,6.87;N,18.48。
實施例105-122將下表中的試劑(1.1當量,0.10mmol)加到試管中,試管中含有1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按實施例100制備的,29mg,0.09mmol)和三乙胺(26μL,0.20mmol)在DMF(1mL)中的溶液。蓋住試管,并放置在搖動器上在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。通過真空離心從試管中除去溶劑。使用WatersFractionLynx自動純化系統(tǒng),通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用Waters LC/TOF-MS分析制備性HPLC的餾份,離心蒸發(fā)適合的餾份,以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。用5-95%B的非線性梯度洗脫進行逆相制備性液相色譜,其中A是0.05%三氟乙酸/水,B是0.05%三氟乙酸/乙腈。通過質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個實施例所用的試劑,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實施例105-122
實施例1232-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 部分A將[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲醇(15.2g,56.2mmol,美國專利5,389,640的實施例9),氧化鉑(IV)(7.6g),和三氟乙酸(75mL)的混合物在Parr裝置上在50psi(3.5×105Pa)下氫化2天?;旌衔镉枚燃淄橄♂?,用CELITE過濾劑過濾,然后用二氯甲烷和甲醇漂洗。減壓濃縮濾液,殘渣在二氯甲烷(250mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(250mL)間分配。形成一些固體,過濾分離。水層用二氯甲烷萃取(2×200mL)。固體溶解在甲醇中,將生成的溶液與有機層合并,減壓濃縮,使用HORIZON HPFC系統(tǒng)色譜純化(硅膠,用甲醇/二氯甲烷中的10%1M NH3洗脫),以提供4.98g[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲醇,灰色固體。
部分B將亞硫酰氯(2.65mL,36.2mmol)滴加到[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲醇(4.97g,18.1mmol)在1,2-二氯乙烷(200mL)中的攪拌懸浮液中。溶解懸浮液,5分鐘后形成沉淀。反應混合物在室溫下攪拌6小時,減壓濃縮,得到粗2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽,所有物質(zhì)都用于下一步。
部分C在室溫下將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.54g,21.7mmol)和三乙胺(7.6mL,54.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液加到部分B的材料在DMF(25mL)中的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜,減壓濃縮,在下一步中使用時未純化。
部分D將水合肼(8.8mL,181mmol)加到部分C的材料在乙醇(180mL)中的溶液中。反應混合物攪拌過夜,過濾除去形成的固體。減壓濃縮濾液,在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠,用甲醇/二氯甲烷中的5-10%1MNH3梯度洗脫)上色譜純化,以提供4.52g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,淺黃色泡沫。
MS(APCI)m/z 290.2(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.26(br s,2H),5.85(br s,2H),4.77(s,2H),4.14(d,J=7.6Hz,2H),2.91(m,2H),2.67(m,2H),2.00(m,1H),1.76(m,4H),0.84(d,J=6.7Hz,6H)。
實施例124N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺鹽酸鹽 在0℃下將甲烷磺酰氯(0.253mL,3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按實施例123制備,860mg,2.97mmol)和三乙胺(1.24mL,8.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中。1小時后,加入另外的甲烷磺酰氯(0.125mL,二氯甲烷(5mL)中)和三乙胺(0.5mL)。反應混合物再攪拌30分鐘,減壓濃縮,以提供黃色泡沫。泡沫在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠,用甲醇/二氯甲烷中的5-15%1M NH3梯度洗脫)上色譜純化,用甲醇/乙腈結(jié)晶。過濾分離晶體,用乙腈洗滌,在真空爐中干燥,得到160mgN-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5c]喹啉-2-基]甲氧基}甲烷磺酰胺鹽酸鹽,白色晶體,mp211-213℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.6(br s,1H),10.4(s,1H),8.26(br s,2H),5.18(s,2H),4 28(d,J=7.7Hz,2H),3.04(s,3H),2.94(br s,2H),2.79(br s,2H),2.06(m,1H),1.80(br s,4H),0.88(d,J=6.6Hz,6H);MS(APCI)m/z 368.2(M+H)+;分析計算值C16H25N5O3S·HClC,47.58;H,6.49;N,17.34。測量值C,47.68;H,6.51;N,17.38。
實施例125N-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}乙酰胺 在0℃下將乙酰氯(0.232mL,3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按實施例123制備,860mg,2.97mmol)和三乙胺(1.24mL,8.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中。1小時后,再加入二氯甲烷(10mL)中的乙酰氯(0.232mL)和三乙胺(1.0mL)。反應混合物再攪拌30分鐘,減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠,用甲醇/二氯甲烷中的5-15% 1M NH3梯度洗脫),然后用乙腈結(jié)晶。過濾分離晶體,用乙腈洗滌,在真空爐中干燥,得到257mgN-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}乙酰胺,淺黃色晶體,mp 187-188℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.1(br s,1H),5.91(br s,2H),4.99(br s,2H),4.32(d,J=7.2Hz,2H),2.93(br s,2H),2.67(br s,2H),2.02(m,1H),1.76(m,7H),0.86(d,J=6.7Hz,6H);MS(APCI)m/z 332.2(M+H)+;分析計算值C17H25N5O2C,61.61;H,7.60;N,21.13。測量值C,61.52;H,7.73;N,21.38。
實施例126-135將下表中的試劑(1.1當量,0.11mmol)加到試管中,試管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(按實施例123制備,29mg,0.10mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(36μL,0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管,在環(huán)境溫度下置于振蕩器上4小時。將水(2滴)加到每一試管中,通過真空離心從試管中除去揮發(fā)物。按實施例105-122純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實施例126-135
實施例1362-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺 部分A將異丁基胺(15.6mL,157mmol)滴加到4-氯-3-硝基[1,5]萘啶(15.0g,71.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的5℃溶液中。反應在室溫下攪拌4小時,減壓濃縮,以提供殘渣,用水處理(300mL)。混合物攪拌30分鐘,過濾分離固體,用水漂洗(100mL),在50℃真空爐中干燥過夜,以提供17.25g N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺,黃色固體。
部分B使用實施例92部分B所述的一般方法,將N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺(17.25g,70.0mmol)轉(zhuǎn)化成N4-(2-甲基丙基)[1,5]萘啶-3,4-二胺,分離出粘性黃色油,在下一步驟中直接使用未純化。
部分C使用實施例92部分C所述的一般方法,將N4-(2-甲基丙基)[1,5]萘啶-3,4-二胺(部分B)轉(zhuǎn)化成2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1,5]萘啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽,分離出淺黃色固體,在下一步驟中直接使用未純化。
部分D向2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1,5]萘啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽(部分C,約70mmol)在3∶1乙醇/水(280mL)中的溶液中加入6M碳酸鉀水溶液(17.5mL)。反應混合物在室溫下攪拌過周末。減壓除去揮發(fā)物,殘渣在氯甲烷(200mL)和鹽水(100mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮,以提供19.5g 2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶,含有少量二氯甲烷,在下一步使用時未進一步純化。
部分E將mCPBA(70%純,9.85g,40.0mmol)加到2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶(5.49g,20.0mmol)在氯仿(80mL)中的溶液中。反應混合物攪拌1.5小時,用二氯甲烷稀釋(150mL),用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×75mL)。合并水層,用二氯甲烷反萃取(2×30mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,以提供黃色半固體,在下一步使用時未進一步純化。
部分F部分E的材料溶解在甲醇中(70mL),溶液冷卻到0℃。加入濃氫氧化銨(6.7mL),然后滴加苯磺酰氯(5.25mL,42.0mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時。減壓除去揮發(fā)物,殘渣在二氯甲烷(150mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(50mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠,用氯仿中的0-25%CMA梯度洗脫),以提供4.14g約85%純2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺,在下一步使用時未進一步純化。
部分G使用實施例92部分H所述的一般方法將部分F的材料(85%純,4.14g,14.3mmol)轉(zhuǎn)化成2.81g 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮。
部分H將無水肼(0.640mL,20.2mmol)加到2-[4-(氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2-基)甲氧基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.81g,6.75mmol)在乙醇(40mL)中的懸浮液中。逐漸形成溶液,開始沉淀出固體。反應混合物在室溫下攪拌過夜,減壓濃縮。殘渣用1M鹽酸水溶液研磨(50mL)?;旌衔镉寐暡ㄌ幚恚^濾分離固體。用固體碳酸鈉將濾液調(diào)節(jié)到pH 8,用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,以提供黃色固體。固體用甲醇研磨,以提供0.863g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺,白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),6.88(brs,2H),6.35(br s,2H),4.90(s,2H),4.73(d,J=7.5Hz,2H),2.37(septet,J=7.0Hz,1H),0.89(d,J=6.7Hz,6H);MS(APCI)m/z 287(M+1)+。
實施例136-148將下表中的試劑(1.1當量,0.11mmol)加到試管中,試管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(按實施例136制備,29mg,0.10mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(35μL,0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管,在環(huán)境溫度下置于振蕩器上4小時。通過真空離心從試管中除去溶劑。按實施例105-122純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑,得到的化合物的結(jié)構(gòu),和分離出的三氟乙酸鹽觀察到的精確質(zhì)量。
實施例136-148 實施例149-167部分A將原甲酸三乙酯(154g,1.04mol)和Meldrum酸(142g,0.983mol)的混合物在55℃下加熱4小時。冷卻至50℃后,加入3-溴苯胺(162.6g,0.945mol)在乙醇(300mL)的溶液,使得反應溫度保持在50-55℃。加入一半3-溴苯胺后,由于形成固體攪拌變難,加入更多乙醇(1L)加速攪拌。加入完成后,反應冷卻至室溫,過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌,直到洗液接近無色,產(chǎn)物在65℃下真空干燥,以提供287g5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮,白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.19(brd,J=12.8Hz,1H),8.60(d,J=14.0Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.18(ddd,J=8.0,2.2,0.9Hz,1H),1.75(s,6H)。
部分B根據(jù)文獻方法制備7-溴喹啉-4-醇(D.Dibyendu等人,J. Med.Chem.,41,4918-4926(1998))或通過在DOWTHERM A傳熱流體中熱解5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮來制備,具有如下的光譜性質(zhì)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(brs,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.05(d,J=7.5Hz,1H)。
部分C將7-溴喹啉-4-醇(162g,0.723mol)在丙酸(1500mL)中的攪拌懸浮液加熱到110℃。1小時內(nèi)滴加硝酸(85g 70%),使得溫度保持在110-115℃。加入一半硝酸后,由于形成固體攪拌變難,再加入200mL丙酸。加入完成后,反應在110℃下攪拌1小時,冷卻至室溫,過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌,直到洗液接近無色(800mL),產(chǎn)物在60℃下真空干燥,以提供152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇,淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,1H),9.22(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)。
部分D將7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g,156mmol)懸浮在POCl3(130mL)中,并在N2氣氛中升至102℃。45min后,所有固體溶解,反應冷卻至室溫。過濾收集生成的固體,用H2O洗滌,然后在CH2Cl2(3L)和2M Na2CO3(500mL)間分配。分離有機層,用H2O洗滌(1×),用Na2SO4干燥,過濾,減壓濃縮,以提供33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉,淺褐色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)。
部分E向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(25.0g,87.0mmol)在DMF(70mL)中的懸浮液中加入三乙胺(18.2mL,130mmol)。滴加異丁基胺(9.50mL,95.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液。粘性反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入水(200mL),混合物攪拌1小時。過濾分離固體,用水洗滌,在真空爐中干燥過夜,得到26.1g 7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺,黃色粉末。
部分F將7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(25.1g,77.4mmol)和5%鉑炭(2.5g),二氯乙烷(160mL),和乙醇(80mL)的混合物在Parr裝置上在30psi(2.1×105Pa)下氫化2小時?;旌衔镉肅ELITE過濾劑過濾,減壓濃縮濾液,得到23.1g棕色油。
部分G向部分F的材料(23.1g)和三乙胺(16.4mL,118mmol)在二氯甲烷(300mL)的攪拌溶液中滴加氯乙酰氯(6.9mL,86.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌7天,減壓濃縮。生成的棕色泡沫在乙酸乙酯(400mL)和1∶1的飽和碳酸氫鈉水溶液/水(400mL)間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有機層,減壓濃縮。粗產(chǎn)物分成三份,在HORIZONHPFC系統(tǒng)上色譜純化(硅膠,用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)。合并純化的材料,得到18.32g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉,黃色固體。
部分H在室溫下,10分鐘內(nèi)向7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(13.9g,39.4mmol)在氯仿(300mL)中的溶液中加入mCPBA(77%純,17.7g,78.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時,加入濃氫氧化銨(150mL),然后加入對甲苯磺酰氯(9.00g,47.3mmol,10分鐘內(nèi)分次加入)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時,轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離各層,水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有機層,用硫酸鎂干燥,用CELITE過濾劑過濾,減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅膠,用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫)上色譜純化,得到7.69g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,黃色泡沫。
部分I通過加料漏斗將7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(7.65g,20.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(4.07g,25.0mmol)和三乙胺(4.3mL,31.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。加料漏斗用DMF漂洗(20mL),將漂洗液加到反應溶液中,在室溫下攪拌。30分鐘后,形成沉淀。粘性混合物在室溫下攪拌過夜,加入乙醚(150mL)。過濾分離固體,用乙醚洗滌,真空干燥,以提供7.44g 2-[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮,含有一些三乙胺鹽酸鹽。濃縮濾液,得到8.5g棕色油,含有產(chǎn)物,與上面的材料合并用于下一步中。
部分J在室溫下將無水肼(20mL)加到部分I的材料(約20.8mmol)在乙醇(150mL)中的攪拌懸浮液中。2分鐘后混合物變均勻。30分鐘后,形成沉淀?;旌衔镌贁嚢?.5小時,用CELITE過濾劑過濾。減壓濃縮濾液,以提供粗2-[(氨基氧基)甲基]-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,棕色固體,在下一步使用時未純化。
部分K部分J的材料溶解在甲醇(150mL)和丙酮(50mL)中。溶液在室溫下攪拌3小時,減壓濃縮,得到棕色固體。加入二氯甲烷(100mL),混合物攪拌30分鐘,過濾。減壓濃縮濾液,在HORIZON HPFC系統(tǒng)(硅膠)上色譜純化三次,得到4.11g丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟,淺橙色固體。
部分L根據(jù)公開的方法(Zhang,N.等人,J.Med.Chem.,45,2832-2840(2002))制備3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶。在氮氣氣氛中,將3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶(28.70g,94.94mmol)和硼酸三異丙基酯(26.3mL,114mmol)在干THF中的溶液冷卻至-70℃。1.5小時內(nèi)滴加正丁基鋰(45.6mL,114mmol)。反應再攪拌30分鐘,然后升至-20℃。加入稀氯化銨水溶液,混合物升至環(huán)境溫度。分離水層,用乙醚萃取。合并有機餾份,減壓濃縮,將甲醇加到生成的油中。形成固體,與水攪拌2天,過濾分離,減壓干燥,以提供18.19g 5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶-3-硼酸,白色固體。
部分M可根據(jù)制備下面的方法制備表中的化合物。將丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}肟(按部分A-K制備的,0.20mmol)在7∶3體積∶體積(v∶v)的氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加到試管中,真空離心除去溶劑。相繼加入下表所示的硼酸(0.22mmol)和正丙醇(3.2mL),試管用氮氣清洗。反應混合物用聲波處理,直到形成溶液。相繼加入醋酸鈀(II)(0.292mL,在甲苯中的0.018M溶液,0.0053mmol),2M碳酸鈉水溶液(1.2mL),去離子水(225μL),和0.15M三苯基膦的丙醇溶液(106μL,0.0159mmol)。試管用氮氣清洗,蓋住,然后在砂浴中加熱至80℃過夜。對于實施例158,真空離心除去溶劑,將冰醋酸(1mL),四氫呋喃(1mL),和去離子水(1mL)加到試管中。反應在60℃下加熱過夜。通過真空離心從試管中除去溶劑。
根據(jù)下面的過程使每個試管中的內(nèi)容物通過Waters Oasis樣品萃取柱MCX(6cc)。可以加入鹽酸(3mL,1N),調(diào)節(jié)每個實施例至pH 5-7,可選擇地使用輕氮氣壓力,使得到的溶液通過柱子。可選擇地使用輕氮氣壓力用甲醇洗滌(5mL)柱子,并轉(zhuǎn)移至于凈試管中??蛇x擇地使用輕氮氣壓力,使1%的氨水的甲醇溶液(2×5mL)通過柱子,收集堿性溶液,濃縮。
每個試管中的殘渣溶解在甲醇(1mL)和冰醋酸(1mL)中。向每一溶液中加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液(1M,300-500μL,0.3-0.5mmol)。蓋住試管并在環(huán)境溫度下?lián)u動過夜。通過真空離心從試管中除去溶劑。按實施例105-122純化化合物。下表表明每個實施例所用的硼酸和得到的化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例149-167

示例性化合物某些示例性化合物,包括在上述實施例中所述的一些,具有下式(IIIc,IVc,Va,和VIa)和下面的Y′和R1取代基,其中表中的每一行與式IIIc,IVc,Va,和VIa匹配,代表本發(fā)明的具體實施方案。
人細胞中的細胞因子誘導當使用下述方法測試時,發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導細胞因子生物合成。
體外人血細胞體系被用于分析細胞因子誘導。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″,Journal of Leukocyte Biology,58,365-372(1995年9月)所述,活性是基于對干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN-α和TNF-α)的測量,它們分泌進培養(yǎng)基中。
用于培養(yǎng)的血細胞的制備通過靜脈穿刺將健康人捐贈者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩沖鹽(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層,用DPBS或HBSS洗滌2次,并以4×106細胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar,Cambridge,MA或BectonDickinson Labware,Lincoln Park,NJ),其中含有等體積的RPMI完全培養(yǎng)基,培養(yǎng)基中含有測試化合物。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中,DMSO濃度不應超過1%的最終濃度?;衔锿ǔT跐舛?0-0.014微摩爾(μM)的范圍內(nèi)測試。
孵育測試化合物的溶液以60μM加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中,在各孔中連續(xù)稀釋3倍。然后將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中,將測試化合物的濃度調(diào)到所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住,溫和混合,然后在37℃下在5%二氧化碳氣氛中孵育18~24小時。
分離孵育后,各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細胞的培養(yǎng)上清液,并轉(zhuǎn)移到消毒的聚丙烯管中。樣品在-30℃~-70℃保持,直到分析。對于干擾素(α)通過ELISA分析樣品,對于腫瘤壞死因子(α)通過ELISA或IGEN分析樣品。
通過ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories,New Brunswick,NJ得到的人多物種試劑盒通過ELISA測定干擾素(α)濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用從Biosource International,Camarillo,CA得到的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度??商鎿Q地,可通過ORIGEN M-系列免疫分析測定TNF濃度,并在IGEN International,Gaithersburg,MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用人TNF捕獲器并檢測從Biosource International,Camarillo,CA得到的抗體對。結(jié)果以pg/mL表示。
當使用下述方法測試時,某些本發(fā)明的化合物通過抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的制備可調(diào)節(jié)細胞因子生物合成。
小鼠細胞中的TNF-α抑制通過脂多糖(LPS)刺激,使用小鼠巨噬細胞系Raw 264.7分析化合物抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制備的能力。
單一濃度分析培養(yǎng)基用血細胞制備通過溫和刮擦收集Raw細胞(ATCC),然后計數(shù)。細胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10%胎牛血清(FBS)的RPMI中為3×105細胞/mL。細胞懸浮液(100μL)加到96-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)。最終細胞濃度為3×104細胞/孔。各板孵育3小時。在加入測試化合物之前,培養(yǎng)基用含有3%FBS的無色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中,DMSO濃度應不超過1%的最終濃度。在5μM時測試化合物。根據(jù)劑量響應分析,LPS(Salmonella typhimurium,Sigma-Aldrich)用無色RPMI稀釋至EC70濃度。
孵育將測試化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微量滴定板式搖動器上混合1分鐘,然后置于孵育器中。20分鐘后,加入LPS溶液(1μL,EC70濃度~10ng/ml),各板在搖動器上混合1分鐘。各板在37℃下在5%二氧化碳氣氛中孵育18~24小時。
TNF-α分析孵育后,用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(從BiosourceInternational,Camarillo,CA)通過ELISA測定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨LPS刺激TNF-α表達被認為是100%響應。
劑量響應分析培養(yǎng)基用血細胞制備通過溫和刮擦收集Raw細胞(ATCC),然后計數(shù)。細胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10%FBS的RPMI中為4×105細胞/mL。細胞懸浮液(250μL)加到48-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar,Cambridge,MA)。最終細胞濃度為1×105細胞/孔。各板孵育3小時。在加入測試化合物之前,培養(yǎng)基用含有3%FBS的無色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中,DMSO濃度不超過1%的最終濃度。在0.03,0.1,0.3,1,3,5和10μM時測試化合物。根據(jù)劑量響應分析,LPS(購自Salmonella typhimurium,Sigma-Aldrich的Lipopolysaccaride)用無色RPMI稀釋至EC70濃度。
孵育將測試化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微滴定板式搖動器上混合1分鐘,然后置于孵育器中。20分鐘后,加入LPS溶液(200μL,EC70濃度~10ng/ml),各板在搖動器上混合1分鐘。各板在37℃下在5%二氧化碳氣氛中孵育18~24小時。
TNF-α分析孵育后,用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational,Camarillo,CA)通過ELISA測定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨LPS刺激TNF-α表達被認為是100%響應。
本文中引述的專利、專利文件和出版物引入其全部內(nèi)容作為參考,好象每個均單獨引入。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對本發(fā)明做出各種修改和變化。應該理解,本發(fā)明不應被解釋為被本文所述的這些示例性實施方案和實施例不適當?shù)叵拗?,這些實施例和實施方案僅代表本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例,本發(fā)明范圍僅由下面的權(quán)利要求書來限定。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA和RB每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或當連接在一起時,RA和RB形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代;或當連接在一起時,RA和RB形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 R′是氫或非干擾取代基;R是非干擾取代基;R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;和R10是C3-8亞烷基。
2.一種式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA1和RB1每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或當連接在一起時,RA1和RB1形成稠合芳環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳環(huán),其中芳環(huán)或雜芳環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代,或被一個R3基團所取代,或被一個R3基團和一個R基團所取代;或當連接在一起時,RA1和RB1形成稠合5~7元飽和環(huán),可選擇地含有選自N和S的一個雜原子,是未取代的或被一個或多個R基團所取代;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
3.一種式III的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R10是C3-8亞烷基;n是0~4的整數(shù);R是非干擾取代基;和R′是氫或非干擾取代基。
4.一種式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4的整數(shù);m是0或1;條件是當m為1時,n是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
5.一種式IIIa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4的整數(shù);m是0或1;條件是當m為1時,n是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R1′和R1″分別與R2相同,或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
6.~種式IV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;n是0~4的整數(shù);R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;和R′是氫或非干擾取代基。
7.一種式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);n是0~4的整數(shù);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
8.一種式IVa的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;n是0~4的整數(shù);R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 和 R1′和R1″分別與R2相同,或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
9.一種式V的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;p是0~3的整數(shù);m是0或1,條件是當m為1時,p是0或1;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, Z是鍵或-O-;R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
10.一種式VI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X是C1-10亞烷基或C2-10亞烯基;RA2和RB2每一個獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;Y′選自鍵,-C(O)-,-C(S)-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-S(O)2-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,-C(S)-N(R8)-C(O)-, -C(O)-C(O)-,-C(O)-C(O)-O-,和-C(=NH)-N(R8)-;R1選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NR1a-Y′-R1b,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);R1a,R1b,R1′,R1″,R2,和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-C(O)-烷基,和-C(O)-烷基;或R1a和R1b和/或R2和R2a可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-,其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,其可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽,其中p是0。
12.如權(quán)利要求4,5,9或11所述的化合物或鹽,其中m是0。
13.如權(quán)利要求3~8或引用權(quán)利要求4或5之一的權(quán)利要求12中任一項所述的化合物或鹽,其中n是0。
14.如權(quán)利要求4或5或引用權(quán)利要求4,5或12之一的權(quán)利要求13中任一項所述的化合物或鹽,其中m和n是0。
15.如權(quán)利要求9或引用權(quán)利要求9或11之一的權(quán)利要求12中任一項所述的化合物或鹽,其中p和m是0。
16.如權(quán)利要求10所述的化合物或鹽,其中RA2和RB2每一個是甲基。
17.如權(quán)利要求1,3或6或引用權(quán)利要求3或6之一的權(quán)利要求13中任一項所述的化合物或鹽,其中R′選自-R4,-X′-R4,-X′-Y-R4,-X′-Y-X′-Y-R4,-X′-R5,-X″-O-NH-Y′-R1′,和-X″-O-N=C(R1′)(R1″);其中X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;X″是-CH(R13)-亞烷基-或-CH(R13)-亞烯基-;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R1′和R1″獨立地是R2,或R1′和R1″可以連接在一起形成選自如下的環(huán)系 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9,和 其中環(huán)中的總原子數(shù)是4~9;Rc和Rd獨立地選自氫,鹵素,羥基,烷基,烯基,芳基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;或Rc和Rd可以連接形成稠合芳環(huán)或含有1~4個雜原子的稠合5-10元雜芳環(huán);R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;R11是C1-6亞烷基或C2-6亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R12選自鍵,C1-5亞烷基,和C2-5亞烯基,其中亞烷基或亞烯基可選擇地插入有一個雜原子;R13選自氫和烷基,可選擇地插入有一個或多個-O-基團;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;A′選自-O-,-S(O)0-2-,-N(-Q-R4)-,和-CH2-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
18.如權(quán)利要求1,權(quán)利要求3或引用權(quán)利要求1或3之一的權(quán)利要求17中任一項所述的化合物或鹽,其中當n是1時,R是R或R3;當n是2時,為R或一個R和一個R3;或當n是3~4時,是R;R選自鹵素,羥基,烷基,烯基,鹵代烷基,烷氧基,烷基硫,和-N(R9)2;R3選自-Z-R4,-Z-X′-R4,-Z-X′-Y-R4,-Z-X′-Y-X′-Y-R4,和-Z-X′-R5;n是0~4;Z是鍵或-O-;X′選自亞烷基,亞烯基,亞炔基,亞芳基,亞雜芳基,和亞雜環(huán)基,其中亞烷基,亞烯基,和亞炔基可選擇地插入有亞芳基,亞雜芳基,或亞雜環(huán)基或者以其終止,和可選擇地插入有一個或多個-O-基團;Y選自-S(O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-C(R6)-O-,-O-C(R6)-,-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-C(R6)-N(R8)-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-, R4選自氫,烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基,和雜環(huán)基,其中烷基,烯基,炔基,芳基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,烷基亞芳基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜芳氧基亞烷基,烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的,或者可以被一個或多個取代基所取代,該取代基獨立地選自烷基,烷氧基,羥烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,鹵素,硝基,羥基,巰基,氰基,芳基,芳氧基,芳基亞烷氧基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳基亞烷氧基,雜環(huán)基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,(二烷基氨基)亞烷氧基,且在烷基,烯基,炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的;R5選自 R6選自=O和=S;R7是C2-7亞烷基;R8選自氫,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基-C1-10亞烷基,和芳基-C1-10亞烷基;R9選自氫和烷基;R10是C3-8亞烷基;A選自-CH2-,-O-,-C(O)-,-S(O)0-2-,和-N(R4)-;Q選自鍵,-C(R6)-,-C(R6)-C(R6)-,-S(O)2-,-C(R6)-N(R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-O-,和-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-,-O-C(R6)-,-N(R8)-C(R6)-,和-S(O)2-;W選自鍵,-C(O)-,和-S(O)2-;和a和b獨立地是1~6的整數(shù),條件是a+b≤7。
19.如權(quán)利要求2,4,5,7~12,或14~16,或引用權(quán)利要求4,5,7,8或12之一的權(quán)利要求13中任一項所述的化合物或鹽,其中R1選自烷基,芳基亞烷基,芳氧基亞烷基,羥烷基,烷基磺?;鶃喭榛?,-X′-Y-R4,和-X′-R5;其中X′是亞烷基;Y是-N(R8)-C(O)-,-N(R8)-S(O)2-,-N(R8)-S(O)2-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-,-N(R8)-C(O)-N(R8)-C(O)-, R4是氫,烷基,烯基,芳基,或雜芳基,其中烷基和烯基可選擇地被芳基或芳氧基所取代,其中芳基可選擇地可以被一個或多個取代基取代,該取代基選自烷基,烷氧基,氰基,鹵代烷基,和鹵素;和R5是
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或鹽,其中R1是2-甲基丙基,2-羥基-2-甲基丙基,或-X′-Y-R4;X′是亞乙基,亞丙基,或亞丁基;Y是-NH-C(O)-,-NH-S(O)2-,-NH-S(O)2-N(R8)-,-NH-C(O)-N(R8)-,-NH-C(O)-NH-C(O)-,或 R8是氫或甲基。
21.如權(quán)利要求1~20中任一項所述的化合物或鹽,其中X是C1-4亞烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或鹽,其中X是亞甲基。
23.如權(quán)利要求1~22中任一項所述的化合物或鹽,其中Y′選自鍵,-C(O)-,-C(O)-O-,-S(O)2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-,-C(S)-N(R8)-,-C(O)-N(R8)-C(O)-,和
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或鹽,其中Y′選自-C(O)-,-S(O)2-,和-C(O)-N(R8)-。
25.如權(quán)利要求1~24中任一項所述的化合物或鹽,其中R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,和可以被一個或多個取代基取代的烷基,烯基,芳基,芳基亞烷基,雜芳基,雜芳基亞烷基,雜環(huán)基,或雜環(huán)基亞烷基,該取代基選自羥基,烷基,鹵代烷基,羥烷基,烷氧基,二烷基氨基,-S(O)0-2-烷基,-S(O)0-2-芳基,-NH-S(O)2-烷基,-NH-S(O)2-芳基,鹵代烷氧基,鹵素,氰基,硝基,芳基,雜芳基,雜環(huán)基,芳氧基,芳基亞烷氧基,-C(O)-O-烷基,-C(O)-N(R8)2,-N(R8)-C(O)-烷基,-O-(CO)-烷基,和-C(O)-烷基。
26.如權(quán)利要求1~25中任一項所述的化合物或鹽,其中R2a是氫。
27.如權(quán)利要求1~25中任一項所述的化合物或鹽,其中R2和R2a獨立地選自氫,烷基,烯基,芳基,雜芳基,其中烷基,烯基,芳基,和雜芳基每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代,該取代基選自C1-10烷基,芳基,雜芳基,C1-10烷氧基,-O-C(O)-C1-10烷基,-C(O)-O-C1-10烷基,鹵素和氰基。
28.如權(quán)利要求1~27中任一項所述的化合物或鹽,其中R2是烷基或取代的烷基,和R2a是氫。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或鹽,其中R2是甲基或環(huán)丙基,和R2a是氫。
30.如權(quán)利要求1~27中任一項所述的化合物或鹽,其中R2是烯基或取代的烯基,和R2a是氫。
31.如權(quán)利要求1~26中任一項所述的化合物或鹽,其中R2是芳基,芳基亞烷基,取代的芳基,或取代的芳基亞烷基,和R2a是氫。
32.如權(quán)利要求1~26中任一項所述的化合物或鹽,其中R2是雜芳基,雜芳基亞烷基,取代的雜芳基,或取代的雜芳基亞烷基,和R2a是氫。
33.如權(quán)利要求1~26中任一項所述的化合物或鹽,其中R2是雜環(huán)基,雜環(huán)基亞烷基,取代的雜環(huán)基,或取代的雜環(huán)基亞烷基,和R2a是氫。
34.如權(quán)利要求1~26中任一項所述的化合物或鹽,其中R2選自甲基,(乙氧基羰基)甲基,乙基,環(huán)丙基,環(huán)丙基甲基,2-(乙氧基羰基)環(huán)丙基甲基,丙基,丁基,2-甲基丙基,叔丁基,3-甲基丁基,2,2-二甲基丙基,環(huán)戊基,2-環(huán)戊基乙基,呋喃基,呋喃-3-基甲基,糠基,糠基甲基,環(huán)己基,四氫呋喃基,四氫呋喃-3-基甲基,2-(甲基硫)乙基,3-(甲基硫)丙基,苯基,2-甲基苯基,3-甲基苯基,4-甲基苯基,2-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二甲氧基苯基,2-氯苯基,3-氯苯基,4-氯苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,4-氟苯基,2-氰基苯基,3-氰基苯基,4-氰基苯基,4-(二甲基氨基)苯基,3-羥基-4-甲氧基苯基,4-乙酰氨基苯基,4-(甲氧基羰基)苯基,4-(三氟甲基)苯基,聯(lián)苯基,芐基,2-甲基芐基,3-甲基芐基,4-甲基芐基,2-氟芐基,3-氟芐基,4-氟芐基,2-氯芐基,3-氯芐基,4-氯芐基,2-氰基芐基,3-氰基芐基,4-氰基芐基,2-甲氧基芐基,3-甲氧基芐基,4-甲氧基芐基,4-二甲基氨基芐基,3-羥基-4-甲氧基芐基,4-乙酰氨基芐基,4-(甲氧基羰基)芐基,4-(三氟甲基)芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基,2-苯基乙烯基,苯氧基甲基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡啶基甲基,3-吡啶基甲基,4-吡啶基甲基,1-甲基吡咯-2-基,1-甲基吡咯-2-基甲基,1-甲基咪唑-2-基,1-甲基咪唑-2-基甲基,1-甲基咪唑-4-基,1-甲基咪唑-4-基甲基,3-環(huán)己烯-1-基,3-環(huán)己烯-1-基甲基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基,3,4-二氫-2H-吡喃-2-基甲基,1-甲基哌啶-4-基,1-乙?;哙?4-基,1-芐基哌啶-4-基,2-噻吩基,3-噻吩基,噻吩-2-基甲基,噻唑-2-基,噻唑-2-基甲基,5-異唑基,5-異唑基甲基,喹啉-2-基,喹啉-2-基甲基,吡咯烷基,3,4-二氯苯基,α-甲基芐基,甲氧基甲基,三氟甲基,和2,2,2-三氟乙基;和R2a是氫。
35.一種藥物組合物,包括治療有效量的如權(quán)利要求1~34中任一項所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
36.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法,包括給予有效量的如權(quán)利要求1~34中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
37.一種治療動物中病毒性疾病的方法,包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1~34中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
38.一種治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法,包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1~34中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
全文摘要
本發(fā)明公開在2-位帶有羥胺取代基的咪唑環(huán)化合物(例如,咪唑并喹啉,6,7,8,9-四氫咪唑并喹啉,咪唑并萘啶,咪唑并吡啶),含有該化合物的藥物組合物,中間體,使用這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑來誘導動物中細胞因子生物合成及治療疾病(包括病毒性和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病)的方法。
文檔編號C07D471/04GK1906192SQ200480040435
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者圖沙爾·A·克什爾薩格爾, 小格雷戈里·D·倫德奎斯特, 戴維·T·阿莫斯, 小約瑟夫·F·德拉里亞, 伯恩哈德·M·齊默爾曼, 菲利普·D·黑普納 申請人:3M創(chuàng)新有限公司
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