具有抗腫瘤活性的1,2,3-三唑類化合物及其制備方法
【專利說明】具有抗腫瘤活性的1 ,2,3-三唑類化合物及其制備方法
[00011本發(fā)明為申請(qǐng)?zhí)枮?01310669840.2,申請(qǐng)日為2013年12月10日，名稱為《1，2,3_三 唑類化合物及其制備方法和用途》的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一系列1，2，3-三唑類化合物作為新型抗癌藥物，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003]三唑是由2個(gè)碳原子和3個(gè)氮原子組成，它是咪唑環(huán)中的1個(gè)碳原子被氮原子取代 所得到的五元雜環(huán)。三唑環(huán)具有豐富的電子和芳香性，可通過與金屬離子配位以及發(fā)生疏 水作用、形成氫鍵以及靜電作用等多種非共價(jià)鍵力與生物體內(nèi)的受體以及酶相互作用，使 得三唑類化合物表現(xiàn)出抗細(xì)菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛、抗癌等多種生物活性。 目前已經(jīng)有眾多的三唑類藥物用于農(nóng)業(yè)和臨床。
[0004] 在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，三唑類農(nóng)藥拓寬了其應(yīng)用范圍以及防止對(duì)象，其 主要作為殺菌劑，具有內(nèi)吸功能、保護(hù)和治療的作用，因此被廣泛用于由子擔(dān)子菌、囊菌等 由真菌引起的多種病害的防治。三唑酮于1974年德國(guó)拜耳公司開發(fā)研制，它是第一個(gè)商品 化的三唑類殺菌劑產(chǎn)品?？捎糜诜乐喂麡?、蔬菜、煙草、葡萄、花卉以及小麥和大麥的銹病和 白粉病，毒性低且對(duì)蜜蜂安全。
[0005]
[0006]在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，三唑類化合物在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用一直備受醫(yī)藥學(xué)研究工作者的重 視。三唑類化合物中，1，2,3_三唑類是一類重要的雜環(huán)化合物，對(duì)它的研究已有上百年。 1993年，Kume等人（KumeM.；KubotaT.；KimuraΥ,etal.Synthesisandstructure activityrelationshipofnew7_beta_[(Z)_2_(2-aminothiazol_4_y1)_2_ hydroxyminoacetamidoj-phalosporinswith1,2,3-triazoleinC_3sidechain[J].J Antibiotics. 1993,46，177-192.)通過將1，2，3-三唑連接到頭孢菌素的母核結(jié)構(gòu)式上得到 了一系列結(jié)構(gòu)新穎的頭孢菌素類衍生物。它們的活性與原來的藥物相比都具有良好的生物 利用度。
[0007]
[0008]此外，三唑類化合物作為芳香化酶抑制劑，能夠通過抑制芳香化酶活性，阻止婦女 體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而降低雌激素水平，達(dá)到治療絕經(jīng)婦女乳腺癌疾病的目。第三 代芳香化酶抑制劑（CuzickJ.Anastrozole[J].DrugsToday,2005,41,227-239.)阿那曲 唑、伏氯唑和來曲唑已經(jīng)用于臨床，具有高效、專一、可逆、毒副作用小等特點(diǎn)，在一些國(guó)家 已經(jīng)成為了一線的治療藥物。
[0009]
[0010]三唑類化合物作為新型的具有抗腫瘤潛力的化合物，已成為藥物化學(xué)研發(fā)的重 點(diǎn)。1，2，3-三唑作為1，2，4-三唑的電子等排體，同樣在抗癌領(lǐng)域表現(xiàn)出了潛在的研究?jī)r(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的主要目的是提供一系列1，2，3-三唑類化合物及其制備方法，并對(duì)這些化 合物進(jìn)行初步的生物活性研究，尋找活性好、選擇性高的新型抗癌藥物。
[0012] 本發(fā)明所述的1，2，3-三唑類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：
[0015]其中在結(jié)構(gòu)式1、11和III類中，為鹵素(氟、氯、溴）、甲基、甲氧基、羥基、硝基 等。R3為3，4_(次甲基二氧)芐基、芐基、取代芐基、噻吩等。
[0013]
[0014]
[0016] 結(jié)構(gòu)式I類中，k為0、1。
[0017 ]結(jié)構(gòu)式II、III類中，X為氧、氮等;R4為氫、直鏈或&_(：5支鏈烷基。
[0018]本發(fā)明還提供上述三類化合物的合成方法：
[0019] -、I類1，2，3_三唑類化合物的合成方法
[0020]
[0021] Ri,R2 = X(F,Cl,Br),Me,MeO,OH,N〇2；
[0022]
[0023] 反應(yīng)式1:1類1，2，3-三唑類化合物的合成路線
[0024] 具體按照下述步驟進(jìn)行：
[0025](1)在常溫條件下，取代基醛1與在ΚΚ03作為堿條件下發(fā)生發(fā)應(yīng)，生成 ?Ν2
炔，其結(jié)構(gòu)式為
其中醛：
K2C03的摩爾比為1:1-5:1-200,優(yōu)選1:1.1: 2;其中所述的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，優(yōu)選碳酸鉀；其中所述的溶劑是甲 醇，丙酮，丁酮，優(yōu)選甲醇;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu)選0°C_25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選10小時(shí)；其中所述取代醛的取代基為鹵素原子(氟、氯、溴），甲基，甲氧基， 羥基，硝基等。
[0026] (2)炔與疊氮類化合物在CuS〇4· 5H20和抗壞血酸鈉的作用下發(fā)生Click Chemistry反應(yīng)得到1，2，3-三唑類化合物3，其結(jié)構(gòu)式）
_中所述的炔： 疊氮:Cu2S〇4 · 5H20:抗壞血酸鈉的摩爾比為1:1-3:1-5:1-5，優(yōu)選1:1.2:3:3;其中所述反應(yīng) 溶劑為二甲基亞砜、水、叔丁醇、四氫呋喃，優(yōu)選叔丁醇和水;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80 °C，優(yōu)選0°C_25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；其中，R3為3，4-(次甲基二氧)芐基、芐 基、取代芐基、噻吩等。
[0027]二、II類1，2，3-三唑類化合物的合成方法
[0028]當(dāng)X= 〇 時(shí)
[0029]
[0030] ，R2 =F，Cl，Br，Me，MeO，OH，N〇2;R4=Η，&-C5直鏈或支鏈烷基；
[0031]
[0032] 反應(yīng)式2-1:II類1，2，3-三唑類化合物的合成方法
[0033] 具體按照下述步驟進(jìn)行：
[0034] 1.取代苯酚4與α_溴代酯在碳酸鉀存在下反應(yīng)，得到α_苯氧基酸甲酯5,其結(jié)構(gòu)式
， 其中所述取代苯酚：溴代酯：碳酸鉀的摩爾比為1:1-5 :1-5,優(yōu)選1: 〇 1.1:2;其中所述的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，優(yōu)選碳酸鉀;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_ 80°C，優(yōu)選65°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)；其中所述取代醛的取代基R!，R2為鹵素 原子(氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羥基，硝基等;R4為氫、直鏈或&-(：5支鏈烷基。
[0035] 2.α-苯氧基酸甲酯5在氫氧化鋰堿性條件下水解得到α-苯氧基酸甲酸6，其結(jié)構(gòu)式 %
其中所述取代α-苯氧基酸甲酯5:氫氧化鋰摩爾比為1:1-10，優(yōu)選1:5;其 中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu)選25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
[0036] 3.α-苯氧基酸甲酸6在EDC/HOBt作用下同二甲羥胺鹽酸鹽縮合，得到α-苯氧基酰 胺7,結(jié)構(gòu)式》
'其中所述取代α-苯氧基酸:二甲羥胺鹽酸鹽:H0Bt:EDC:N- ^'〇 甲基嗎啡啉的摩爾比為1:1-5:1-5:1-10，優(yōu)選1:1.1:1.1:1.1:1.5。其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu)選25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選10小時(shí)。
[0037] 4.α-苯氧基酰胺7在四氫鋁鋰的作用下反應(yīng)得到相應(yīng)的α-苯氧基醛8,其結(jié)構(gòu)式為 H其中所述取代α-苯氧基酰胺：四氫鋁鋰的摩爾比為1:1-3,優(yōu)選1:1.8;其中
α 所述反應(yīng)溫度為-80°C_80°C，優(yōu)選_78°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。
[0038] 5.在常溫條件下，α-苯氧基醛8與
;在K2C03作為堿條件下發(fā)生發(fā)應(yīng)，生相
應(yīng)的炔9,其結(jié)構(gòu)式其中醛： K2C03的摩爾比為1:1-5:1-200,優(yōu)
〇 選1:1.1:12;其中所述反應(yīng)溫度為-40°c-80°c，優(yōu)選0°c-25°c;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選 10小時(shí)。
[0039] (6)炔9與疊氮類化合物在CuS〇4· 5H20和抗壞血酸鈉的作用下發(fā)生Click Chemistry反應(yīng)得到1，2，3-三唑類化合物10，其結(jié)構(gòu)式3
其中所述的 炔2:疊氮:Cu2S〇4 · 5H20:抗壞血酸鈉的摩爾比為1:1-3:1-5:1-5，優(yōu)選1:1.2:3:3;其中所述 反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu)選0°C_25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)；其中，R3為3，4-(次甲基二氧)芐基、芐基、取代芐基、噻吩等。
[0040]當(dāng)X=N時(shí)
[0042] ，R2 =X(F，Cl，Br)，Me，MeO，OH，N〇2;R4=Η，&-C5直鏈或支鏈烷基；
[0043]
[0044] 反應(yīng)式2-2:II類1，2，3-三唑類化合物的合成方法
[0045] 具體按照下述步驟進(jìn)行：
[0046] (1)取代氟苯11與氨基酸12在碳酸鉀的作用下，得到α-苯胺基酸甲酸13,其結(jié)構(gòu)式
) Η其中所述取代氟苯:氨基酸:碳酸鉀的摩爾比為1:1-5:1-5,優(yōu)選1:1.2:2; 〇 其中所述的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，優(yōu)選碳酸鉀;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu) 選:80°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)；其中所述取代醛的取代基心，1?2為鹵素原子 (氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羥基，硝基等;R4為氫、直鏈或&-(：5支鏈烷基。
[0047 ] (2)化合物13到化合物17的合成參照上述化合物6到10的合成方法。
[0048]三、III類1，2，3-三唑類化合物的合成方法
[0049]

[0050] Ri,R2=F,Cl,Br,Me,MeO,OH,N〇2； Rt
[0051 ] R4=Η，直鏈或&-C5 支鏈烷基;X= 0，N;
[0052] 反應(yīng)式3:III類1，2，3-三唑類化合物的合成方法
[0053] 具體按照下述步驟進(jìn)行：
[0054] (1)α-苯氧(胺)基酸甲酸6在EDC/HOBt作用下同炔胺縮合，得到相應(yīng)的炔18,結(jié)構(gòu) 式Ξ其中所述取代α_苯氧(胺)基酸:炔胺:H0Bt:EDC:N，N-二異丙基乙胺 ^
〇 的摩爾比為1:1-5:1-5:1-10,優(yōu)選1:1.1:1.1:1.1: 3。其中所述反應(yīng)溫度為-40°C-80°C，優(yōu) 選25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)。其中所述取代酸的取代基Ri，R2為鹵素原子(氟、 氯、溴），甲基，甲氧基，羥基，硝基等;R4為氫、直鏈或&-(：5支鏈烷基。
[0055] (2)化合物炔18在CuS〇4 · 5H20和抗壞血酸鈉的作用下與疊氮類化合物發(fā)生Click
Chemistry反應(yīng)得到1，2，3-三唑類化合物19，其結(jié)構(gòu)式戈 其中所 〇 述的炔18:疊氮:Cu2S〇4 · 5H20:抗壞血酸鈉的摩爾比為1:1-3:1-5:1-5，優(yōu)選1:1.2:3:3;其 中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C，優(yōu)選0°C_25°C;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；其中，R3 為3,4-(次甲基二氧)芐基、芐基、取代芐基、噻吩等。
[0056] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：通過ClickChemistry方法合成了一系列結(jié)構(gòu)新型的1，2，3-三挫 類化合物。這些化合物對(duì)DU-145(人前列腺癌細(xì)胞）、Hela(子宮頸癌細(xì)胞）、SH-SY5Y(神經(jīng)母 細(xì)胞瘤細(xì)胞）、K562(慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞）、K562/ADR(耐阿霉素慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞） 5種癌細(xì)胞顯示出了的一定的抑制作用。
【具體實(shí)施方式】
[0057] 以下結(jié)合走偷仿I丨對(duì)太勞昍講桿詿細(xì)描彳術(shù)·伯太發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
[0058] 實(shí)施例]
[0059] 1-[3,4_(亞甲二氧基)芐基]-4-(2,4-二氯苯基)-1，2,3_三唑（3a)的制備
[0060]步驟一:2，4_二氯苯甲炔的制備
[0061]稱取2，4-二氯苯甲醛（202 · 6mg，1 · 2mmol)加入溶劑甲醇（5mL)，再稱取碳酸鉀 (325 ·5mg，2· 3mmol，2eq);加，
（256mg，1 · 3mmol，1 · 2eq)，反應(yīng) 10小時(shí)。將反應(yīng)物 濃縮，除去甲醇；加入H20(15mL)和乙酸乙酯（5mL)將其溶解，用乙酸乙酯（30mLX3)萃取，有 機(jī)相用飽和NaHC03溶液(30mL)、H20 (25mLX2)、飽和氯化鈉溶液（30mLX1)洗滌;并用適量無 水硫酸鈉干燥有機(jī)相。濃縮，再進(jìn)行柱層析純化[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）= 1:50]，得淡粉 色固體 146mg，產(chǎn)率74%,ΗNMR(300MHz，CDC13):S7.45((1,J= 10·35Ηζ，1Η) ,7.22(dd，J= 8.04Hz，1H)，3.41(s，1H).
[0062]步驟二：1 _[ 3，4-(亞甲二氧基)芐基]-4- (2，4-二氯苯基)-1，2，3-三唑的制備
[0063]稱取化合物2.4-二氯苯甲炔(81.611^，0.51111]1〇1)投入圓底燒瓶中；再稱取化合物3， 4-亞甲二氧基芐基疊氮（120mg，0 · 68mmol，1 · 4eq)投入圓底燒瓶中；加入二甲基亞砜 (0.2mL);量取溶液叔丁醇（4mL)和H20(2mL)滴入混合物中；后稱取催化劑五合水硫酸銅 (390mg);再稱取抗壞血酸鈉鹽(290mg)。由澄清變?yōu)闇啙?，呈黃色。常溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，對(duì)實(shí) 驗(yàn)進(jìn)行后處理，在攪拌下加入冰水（15mL)，淬滅反應(yīng)；用乙酸乙酯(30mLX3)萃取;有機(jī)相用 H20(25mLX2)、飽和氯化鈉溶液（30mLX2)洗滌;并用適量無水硫酸鈉干燥有機(jī)相;過濾并 濃縮，成固體，呈棕色，柱層析純化[V(二氯甲烷）：V(石油醚）= 1:1]，得白色固體125.Omg， 產(chǎn)率75%,ΗNMR(300MHz，CDC13):S8.20((1,J= 8.52Hz，lH)，8.09((1,J= 1.98Hz，1H) ,8.08 (s，lH)，7.44(d，J= 2.04Hz，lH)，7.34(dd，J= 6.42Hz，lH)，6.79-6.85(m，3H)，5.99(s，2H)， 5.49(s，2H).13C匪R(75MHz，CDC13) :δ54·82,102.12,109.15,109.31,122.56,123.55, 128.24,128.51,128.75,130.53,131.18,132.23,134.76,148.77,149.0