%</H Mffi(300MHz，CDCl3):S7.42(s，lH)，7.23-7.30(m，2H), 7.03-7.09(m,2H),6.80-6.94(m,2H),6.70-6.77(m,1H),5.46(s,2H),4.48-4.62(m,3H), 1.53(d，J = 6.75Hz，3H) .13C匪R(75MHz，CDC13) :δ18·97,30·32,35·27,54·07,78·45， 105.54,105.84,105.89,106.19,111.36,111.41,111.66,111.71,116.63,116.92,119.42， 119.54,122.60,130.56,130.67,130.96,131.00,141.70,141.90,145.53,152.17,152.33， 155.47,155.63,156.55,156.69,159.79,161.86,165.15,172.19.MS(positive):m/z 390.90(M+1).
[0288] 實施例31
[0289] 4-{2-[(2,4_二氟苯氧基）異戊酰]}甲胺基-1_[(4-甲氧基）芐基]-1，2,3_三唑 (19r)的制備
[0290] 步驟：
[0291] 方法同實例26
[0292]得白色固體，產(chǎn)率85%。1!1匪1?(30010^，0)(：13):37.41((1，了= 29.7!^，1!〇,7.18-7.21(m,3H),6.77-6.90(m,3H),6.68-6.70(m,1H),5.41(s,2H),4.51-4.52(m,2H),4.23-4.27(m,lH),3.81(s,3H),1.92-2.01(m,lH),2.24-2.26(m,lH),0.8-1.03(m,6H), 13C NMR (75MHz ,CDC13): δ17.63,19.27,19.39,21.38,30.34,32.47,33.07,35.17,36.14,54.41, 55.97,61.17,87.17,105.45,105.81,106.11,111.32,111.57,115.12,118.45,118.57, 127.06,130.28,160.60,169.12,171.30.MS(positive):m/z 430.90(M+1).
[0293] 實施例1
[0294]4-{2-[(2,4-二氯苯氧基)異戊酰]}甲胺基-1_[(4-氟)芐基]-1,2,3-三唑（19s)的 制備
[0295] 步驟：
[0296] 方法同實例26
[0297]得白色固體，產(chǎn)率90%。1!1匪1?(30010^，0)(：13):37.44((1，了 = 28.8!^，1!〇,7.21-7.25(m,2H),7.15(bar,lH),7.05(t,J=8.49Hz,2H),6.72-6.89(m,2H),6.67-6.70(m,lH), 5.46(d,J=4.5Hz,2H),4.44-4.60(m,2H),4.24-4.29(m,lH),2.22-2.38(m,lH),0.90-1.02 (m，6H).13CNMR(75MHz，CDC13):S17.60，19.22，19.38,21.39,30.34,32.46,33.07,35.16， 36.15,54.06,61.21,87.13,105.47,105.77,105.83,106.12,111.29,111.34,111.59， 111 ·65，116·63，116·92，118·47，118·57，118·60，122·58，122·83，130·49，130·53，130·60， 130.64,131.01,131.06,143.13,143.18,143.27,143.32,145.30,145.65,151.68,154.98， 155.14,156.20,156.34,159.43,159.57,161.86,165.15,169.16,171.34.MS(positive): m/z418.90(M+1).
[0298] 實施例：：
[0299] 4-{2_[(2,4-二氟苯氧基)戊酰]}甲胺基-1_[(4-甲氧基)芐基]-1，2,3-三唑（19t) 的制備
[0300] 步驟：
[03011方法同實例26
[0302]得白色固體，產(chǎn)率90%</ΗMffi(300MHz，CDCl3):S7.34(s，lH)，7.15-7.22(m，3H), 6.78-6.91(m,4H),6.66-6.73(m,1H),5.41(s,2H),4.45-4.53(m,3H),3.80(s,3H),1.82-1.90(m，2H) ,1.39-1.51 (m，2H) ,0.90(t，J= 7.41Hz,3H).13CNMR(75MHz，CDC13):S14·38， 18.65,35.25,35.43,54.38,55.95,82.28,105.50,105.80,105.86,106.15,111.28， 111.33,111.58,111.64,115.11,118.58,118.61,118.71,118.74,122.33,127.05,130.30， 142.45,142.50,142.50,142.60,142.64,145.32,151.79,151.95,155.10,155.25,156.29, 156.43,159.52,159.66,160.59,171.83.MS(positive):m/z430.90(M+1).
[0303] 實施例1
[0304] 4-{2-[(2,4-二氯苯氧基)戊酰]}甲胺基-1_[(4-氟)芐基]_1，2,3-三唑（1911)的制 備
[0305] 步驟：
[0306] 方法同實例26
[0307] 得白色固體，產(chǎn)率90%</ΗMffi(300MHz，CDCl3):S7.38(s，lH)，7.23-7.27(m，2H)， 7.21(br，lH)，7.03-7.09(m，2H)，6.79-6.90(m，2H)，6.67-6.75(m，lH)，5.46(s，2H)，4.46-4.54(m,3H),l.82-1.90(m,2H), 1.38-1.51 (m,2H),0.90(t,J= 7.38Hz,3H).13CNMR(75MHz, CDC13) :514.39,18.64,35.25,35.41,54.09,82.28,105.54,105.84,105.89,106.19, 111.32,111.37,111.62,111.67,116.66,116.95,118.63,118.66,118.75,118.78,122.54， 130.54,130.65,130.98,131.02,142.44,142.48,142.63,145.59,151.83,151.99,155.14， 155.29,156.47,159.70,161.88,165.17,171.89.MS(positive):m/z418.85(M+1).
[0308] 實施例
[0309] 抗癌活性測定
[0310] 把Hela(子宮頸癌細胞）、DU_145(人前列腺癌細胞）、K562(慢性粒細胞白血病細 胞）、K562/ADR(耐阿霉素慢性粒細胞白血病細胞）、SH-SY5Y(神經(jīng)母細胞瘤細胞)5種癌細胞 為測試細胞株，并用一個正常細胞Vero(非洲猴腎細胞)作為對照，運用ΜΤΤ法對所合成的三 唑類衍生物進行體外抗癌活性測試，以五氟尿嘧啶作為陽性對照。取對數(shù)生長期的癌細胞， 離心后用RPMI1640或DMEM的培養(yǎng)液稀釋成5X104個/mL，接種于96孔板中。37°C培養(yǎng)過夜， 然后加入不同濃度的樣品，再孵育72h，加入10.0yL/we11的MTT溶液(5mg·ml/1)，于37°C孵 化4h后，每孔加入100yLDMS0(溶解紫色甲臜晶體）。10分鐘后，先震蕩一會，后將孔板置于 自動微孔板分光光度計上，在570nm和630nm處測定吸收度值，并用Bliss法計算半數(shù)有效抑 制濃度(IC5Q)，每組樣品進行3次平行測試。
[0311 ]用MTT法測定了新合成的35個化合物對DU-145 (人前列腺癌細胞）、Hela(子宮頸癌 細胞）、SH-SY5Y(神經(jīng)母細胞瘤細胞）、K562 (慢性粒細胞白血病細胞）、K562/ADR(耐阿霉素 慢性粒細胞白血病細胞)5種癌細胞的增殖抑制作用，結(jié)果見表1。測試結(jié)果表明，第I類1，2， 3_三唑類化合物中，苯環(huán)上取代基為給電子基團，例如甲氧基和羥基時，有利于提高其抗癌 活性。第Π類1，2,3_三唑類化合物中，苯環(huán)上取代基為氯、溴時，對所測的5種癌細胞都具有 一定的抗癌的活性。第III類1，2,3_三唑類化合物中，當苯環(huán)上取代基為硝基時，對SH-SY5Y 細胞系有明顯的抑制作用；取代基為氯、溴時，對DU-145、Hela、SH-SY5Y以及K562這四種細 胞系都具有一定的抑制作用；苯環(huán)上取代基為氟，R4為異丙基時，對SH-SY5Y細胞系具有較 好的抗癌活性。上述所合成的三唑類化合物與化合物19V對比可初步推測，左側(cè)芳基結(jié)構(gòu)是 1，2，3-三唑類衍生物具有抗癌活性的必要結(jié)構(gòu)。
[0312]表1I，2,3-三唑類衍生物抗癌活性測試表
[0313]
[0314]
F 八八
[0315]
[0316]
【主權(quán)項】
1. 一種1，2，3-三唑類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)式II所示，其中為鹵素(氯、溴）、甲基、甲氧基、羥基;R3為3,4-(次甲基二氧)芐基、芐基、取代 芐基、噻吩;R4為氫、直鏈或&-(：5支鏈烷基;X為氧、氮。2. 權(quán)利要求1所述的1，2，3-三唑類化合物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進行： i當X=0時 (1)取代苯酚與α-溴代酯在堿存在下反應(yīng)，得到α-苯氧基酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為其中所述取代苯酚:α-溴代酯:碳酸鉀的摩爾比為1:1-5:1-5;其中所述的 堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時；其中 所述取代醛的取代基Ri，R2為鹵素原子(氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羥基，硝基;R4為氫、直鏈 或&-(： 5支鏈烷基； (2) α_苯氧基酸甲酯在氫氧化鋰堿性條件下水解得到α-苯氧基酸甲酸，其結(jié)構(gòu)式為其中所述取代苯氧基酸甲酯:氫氧化鋰摩爾比為1:1-10;其中所述反應(yīng)溫 度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時； (3) α-苯氧基酸甲酸在EDC/HOBt作用下同二甲羥胺鹽酸鹽縮合，得到α-苯氧基酰胺，結(jié) 構(gòu)式為其中所述取代α-苯氧基酸：二甲羥胺鹽酸鹽:H0Bt:EDC:N-甲基嗎 啡啉的摩爾比為1:1-5:1-5:1-10;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時。 (4) α_苯氧基酰胺在四氫鋁鋰的作用下反應(yīng)得到相應(yīng)的α-苯氧基醛，其結(jié)構(gòu)式為其中所述取代苯氧基酰胺：四氫鋁鋰的摩爾比為1:1-3;其中所述反應(yīng)溫度 為-80°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時； (5) 在常溫條件下，α-苯氧基醛與 在K2C03作為堿條件下發(fā)生發(fā)應(yīng)，生相應(yīng)的 α-苯氧基炔，其結(jié)構(gòu)式為K2CO3的摩爾比為1 : 1-5: 1- 200;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時； (6)α-苯氧基炔與疊氮類化合物在CuS04'5H20和抗壞血酸鈉的作用下發(fā)生 Cl ickChemistry反應(yīng)得到第二類1，2，3-三唑類化合物，其結(jié)構(gòu)式為其 中所述的α-苯氧基炔:疊氮:Cu2S〇4· 5H20:抗壞血酸鈉的摩爾比為1:1-3:1-5:1-5;其中所述 反應(yīng)溫度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時；其中，R3為3，4-(次甲基二氧)芐基、芐基、取 代芐基、噻吩； ?當X = N時 (1) 取代氟苯與氨基酸在碳酸鉀的作用下，得到α-苯胺基酸甲酸，其結(jié)構(gòu)式為其中所述取代氟苯:氨基酸:碳酸鉀的摩爾比為1:1-5:1-5,其中所述的堿為 ; 碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉;其中所述反應(yīng)溫度為-40°C_80°C;反應(yīng)時間為1-24小時;其中所述 取代醛的取代基為鹵素原子(氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羥基，硝基;R4為氫、直鏈或&-C5支鏈烷基； (2) α_苯胺基酸甲酸到第二類1，2,3_三唑類化合物的合成參照上述α-苯氧基酸甲酸到 第二類1，2，3-三唑類化合物的合成方法。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，2，3-三唑類化合物的合成方法： 當Χ = 0時 其特征在于其中步驟（1)中所述其中所述取代苯酚:溴代酯：碳酸鉀的摩爾比為1: 1.1:2;其中所述的堿為碳酸鉀;其中所述反應(yīng)溫度為65°C;反應(yīng)時間為12小時； 步驟(2)中所述取代α-苯氧基酸甲酯:氫氧化鋰摩爾比為1:5;其中所述反應(yīng)溫度為25 °C;反應(yīng)時間為2小時； 步驟(3)中所述取代α-苯氧基酸：二甲羥胺鹽酸鹽:HOBt:EDC:N-甲基嗎啡啉的摩爾比 為1:1.1:1.1:1.1:1.5;其中所述反應(yīng)溫度為25°C;反應(yīng)時間為10小時；步驟(4)中所述取代α-苯氧基酰胺：四氫鋁鋰的摩爾比為1:1.8;其中所述反應(yīng)溫度為-78°C;反應(yīng)時間為5小時； 步驟(5)中所述取代α_苯氧基醛： hCO;的摩爾比為1:1.1:12;其中所述反 應(yīng)溫度為〇°C_25°C;反應(yīng)時間為10小時； 步驟(6)中所述取代α-苯氧基炔:疊氮:Cu2S〇4·5H20:抗壞血酸鈉的摩爾比為1:1.2:3:3; 其中所述反應(yīng)溫度為〇°C_25°C;反應(yīng)時間為3小時； 當X = N時 其特征在于其中步驟（1)中所述的取代氟苯:氨基酸:碳酸鉀的摩爾比為1:1.2:2;其中 所述的堿為碳酸鉀;其中所述反應(yīng)溫度為80°C;反應(yīng)時間為12小時； 步驟(2)中所述α_苯胺基酸甲酸到第二類1，2,3_三唑類化合物的合成參照上述α-苯氧 基酸甲酸到第二類1，2，3-三唑類化合物的合成方法。
【專利摘要】本發(fā)明涉及三種左側(cè)含有芳基結(jié)構(gòu)的1,2,3-三唑類化合物，結(jié)構(gòu)通式分別為這三類化合物具有良好的抗癌活性。
【IPC分類】A61P35/00, C07D249/04, C07D405/06, C07D409/06
【公開號】CN105440020
【申請?zhí)枴緾N201510672486
【發(fā)明人】陳新, 梁翠榮, 楊慶鴻, 任杰, 金桂花, 黃倩卉, 許園元, 胡昆
【申請人】常州大學(xué), 美國T3生物科學(xué)技術(shù)有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2013年12月10日
【公告號】CN104059055A