專利名稱：1h－4(5)－取代的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的化合物、含有這些化合物的組合物、以及使用這些化合物和組合物的治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及某些1H-4(5)-取代的咪唑衍生物及其鹽或溶劑化物。這些化合物具有H3組胺受體拮抗劑活性。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及治療需要阻斷組胺H3受體之疾病的方法。
背景技術(shù)：
組胺是一種涉及多種復(fù)雜生物學(xué)作用的化學(xué)遞質(zhì)。當(dāng)釋放后，組胺與細(xì)胞表面或靶細(xì)胞內(nèi)的特異性大分子受體相互作用，引起多種機(jī)體功能的變化。通過刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的生成，包括磷脂酰肌醇和腺苷酸環(huán)化酶的形成，使多種細(xì)胞類型，包括平滑肌、血細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞、內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞以及神經(jīng)元對(duì)組胺產(chǎn)生反應(yīng)。在70年代中后期證實(shí)組胺可以起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用(Schwartz，1975)，生命科學(xué)，17503-518。免疫組織化學(xué)研究證實(shí)，組胺能神經(jīng)細(xì)胞體存在于下丘腦后部的乳頭樣結(jié)節(jié)核并在dicencephalon和端腦廣泛投射(Inagaki等，1988)，J.Comp.Neurol.273283-300。
據(jù)報(bào)道，有兩種組胺受體(H1和H2)介導(dǎo)組胺對(duì)神經(jīng)元的生物化學(xué)作用。近期研究證實(shí)還存在第三亞型組胺受體，即組胺H3受體(Schwartz，1986)，TIPS 824-28。各種研究證實(shí)，在許多種屬(包括人)的腦內(nèi)組胺能神經(jīng)末梢存在組胺H3受體(Arrang等，1983)，自然，302832-837。在組胺能神經(jīng)末梢發(fā)現(xiàn)的H3受體被定義為自身受體，能密切控制從神經(jīng)元釋放的組胺量。天然化合物組胺能刺激這種自身受體，但用已知的H1和H2受體激動(dòng)劑和拮抗劑進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，出現(xiàn)了一種獨(dú)特的藥理學(xué)作用。此外，已經(jīng)在周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦皮質(zhì)和腦血管)的膽堿能、5-羥色氨能和單胺神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)了H3受體。這些觀察結(jié)果提示H3受體被獨(dú)特地定位以調(diào)控組胺以及其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，H3拮抗劑可能是神經(jīng)元活性的重要介質(zhì)。
如上所述，在下丘腦乳突樣區(qū)的大細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)了CNS組胺能細(xì)胞體，這些神經(jīng)元分散地投射到前腦的大部分區(qū)域。組胺能細(xì)胞體存在于下丘腦后部的乳頭樣結(jié)節(jié)核內(nèi)(涉及維持清醒的腦部區(qū)域)以及其向大腦皮質(zhì)的投射提示其調(diào)控覺醒狀態(tài)或睡眠-清醒的作用。組胺能投射于許多緣結(jié)構(gòu)如海馬形成和扁桃樣復(fù)合體提示其與自動(dòng)調(diào)節(jié)、情緒控制、動(dòng)機(jī)行為和記憶過程等有關(guān)。
正如組胺能通路的定位所提示的，組胺對(duì)覺醒狀態(tài)很重要這一概念受到其它類型證據(jù)的支持。眾所周知，下丘腦后部的損傷導(dǎo)致睡眠。神經(jīng)化學(xué)和電生理的研究也表明組胺能神經(jīng)元的活性在清醒期最大并受巴比土酸鹽和其它催眠藥的抑制。心室內(nèi)的組胺導(dǎo)致兔出現(xiàn)清醒EEG圖形，在經(jīng)鹽水和戊巴比妥處理的大鼠中出現(xiàn)增加的自發(fā)性運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)、整飾和探查行為。
相反，高選擇性的組氨酸脫羧酶(負(fù)責(zé)組胺合成的唯一酶)抑制劑證明可削弱大鼠的清醒狀態(tài)。這些資料支持組胺可能有調(diào)節(jié)行為覺醒功能的假設(shè)。最近已經(jīng)證實(shí)H3受體在睡眠-清醒參數(shù)中的作用(lin等，1990)，大腦研究，529325-330。RAMHA(一種H3激動(dòng)劑)口服給藥可引起貓深慢波睡眠的顯著增加。相反，thioperamide(一種H3拮抗劑)可以劑量依賴的方式增加清醒。還證實(shí)thioperamide可增加大鼠清醒及減少慢波和REM睡眠。這些發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)研究一致，即thioperamide可引起組胺合成和釋放的增加。這些證據(jù)一起證實(shí)，選擇性H3拮抗劑可能用于覺醒狀態(tài)和睡眠紊亂的治療。
已證實(shí)早老性癡呆(AD)患者腦內(nèi)的5-羥色氨、組胺和乙酰膽堿均減少。已證實(shí)組胺H3受體調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。因而，預(yù)期H3受體拮抗劑可增加腦內(nèi)這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。由于證實(shí)了組胺對(duì)覺醒和不眠癥很重要，因此H3受體拮抗劑可能通過增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放水平而增加覺醒和不眠癥并改善認(rèn)知。因此，支持H3受體拮抗劑在AD、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與衰老有關(guān)的記憶障礙和其它認(rèn)知障礙中應(yīng)用。
H3受體拮抗劑可用于治療多種其它CNS疾病。已證實(shí)組胺可能參與控制睡眠/清醒狀態(tài)、覺醒和警覺狀態(tài)、腦循環(huán)、能量代謝和下丘腦的激素分泌。近期的證據(jù)提示可將H3拮抗劑用于治療癲癇。已有研究證實(shí)陣攣性驚厥的持續(xù)時(shí)間與腦組胺水平呈負(fù)相關(guān)。H3拮抗劑thioperamide也顯示出顯著地、劑量依賴地減少電誘導(dǎo)驚厥后的驚厥期持續(xù)時(shí)間并增加電驚厥閾值。
盡管H3受體結(jié)合位點(diǎn)密度低，但仍可在腦外檢測(cè)到。許多研究揭示了胃腸道中和呼吸道神經(jīng)元上存在H3異型受體。因此，H3受體拮抗劑也可用于治療例如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎癥、胃腸道的高動(dòng)力和低動(dòng)力以及酸分泌等疾病。阻斷外周或中樞的H3受體可用于改變血壓、心率和心血管輸出量，從而可用于治療心血管疾病。
US4707487公開了具有如下通式的化合物

其中R1指H、CH3或C2H5，R指H或R2，而R2指烷基、胡椒基、3-(1-苯并咪唑酮基)-丙基；下式的基團(tuán)

其中n是0、1、2或3，X是單鍵或-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CH＝CH-或

并且R3是H、CH3、F、CN或?；?；或是下式的基團(tuán)

其中Z指O或S原子或二價(jià)基團(tuán)NH、N-CH3或N-CN，R5指烷基、可帶有苯基取代基的環(huán)烷基、可帶有CH3或F取代基的苯基、苯烷基(C1-C3)基團(tuán)或萘基、金剛烷基或?qū)妆交酋；?。還公開了這些化合物可以拮抗組胺H3受體并增加腦的組胺更新速率。
WO92/15567公開了具有如下通式的化合物

其中Z是結(jié)構(gòu)式為(CH2)m的基團(tuán)，其中m＝1-5，或下式的基團(tuán)

其中R6＝(C1-C3)烷基，R7＝(C1-C3)烷基；X表示S、NH或CH2；R1表示氫、(C1-C3)烷基、芳基(C1-C10)烷基(其中的芳基可以被選擇性取代)、芳基、(C5-C7)環(huán)烷基、(C1-C10)烷基、或下式的基團(tuán)

其中n＝1-4，R6是芳基、芳基(C1-C10)烷基、(C5-C7)環(huán)烷基或(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，R9是氫、(C1-C10)烷基或芳基；R2和R5表示氫、(C1-C3)烷基、芳基或芳烷基(其中的芳基可以被取代)；其中R3代表氫、(C1-C3)烷基、芳基、或芳烷基(其中的芳基可以被取代)；R4表示氫、氨基、硝基、氰基、鹵素、(C1-C3)烷基、芳基或芳烷基(其中的芳基可以被選擇性取代)；其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基或取代的吡啶基。據(jù)報(bào)道這些化合物對(duì)組胺H3受體具有激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
US5217986公開了下式化合物

據(jù)報(bào)道，這些化合物在H3受體試驗(yàn)中具有活性，在豚鼠回腸上是H3拮抗劑，因此據(jù)稱可將其用于治療多種疾病如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎癥、心律失常、高血壓、胃腸道的高動(dòng)力和低動(dòng)力以及酸分泌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低和高活性、偏頭痛和青光眼。
WO93/14070公開了具有如下通式的化合物

鏈A表示長(zhǎng)度為1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈；X表示-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-N(烷基)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(烷基)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(烷基)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-NR-C(＝NR″)-NR′，其中R和R′可以是氫或烷基，R″是氫、氰基或COY1， Y1是烷氧基基團(tuán)。鏈B表示烷基；-(CH2)n-，n＝0-5；或2-8個(gè)碳原子的烷基鏈，該烷基鏈被氧原子、硫原子或-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-基團(tuán)間斷，其中n＝1或2。Y表示(C1-C8)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、芳基、環(huán)烯基、雜環(huán)。
US5290790公開了與US4707487具有同樣結(jié)構(gòu)通式的化合物

但具體包括了如下酰胺，即其中R2是CO-NR′R″，并且R′R″彼此獨(dú)立地選自(a)氫；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)環(huán)烷基；(e)烷基環(huán)烷基，如環(huán)己基甲基或環(huán)戊基乙基。
發(fā)明概述本發(fā)明主要提供具有如下通式的化合物

其中A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氫、甲基或乙基；R3是氫、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O、S或SO2時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)，
上述結(jié)構(gòu)式(1。0)化合物的可藥用鹽、水合物和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，以及它們的混合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還提供含有可藥用載體以及有效量的式(1.0)化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供治療疾病的方法，在這些疾病中，組胺H3受體的拮抗對(duì)治療很為重要，這些病癥例如過敏、炎癥、心血管疾病(即高或低血壓)、胃腸道疾病(酸分泌、動(dòng)力)以及涉及注意和認(rèn)知障礙的CNS疾病(即早老性癡呆、注意缺陷多動(dòng)癥、與衰老有關(guān)的記憶障礙、中風(fēng)等)、CNS精神性或運(yùn)動(dòng)性疾病(即抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、圖雷特氏綜合征等)和CNS睡眠障礙(即發(fā)作性睡眠、睡眠呼吸暫停、失眠、紊亂的生物和晝夜節(jié)律、睡眠過度和睡眠不足、以及有關(guān)的睡眠紊亂)、癲癇、下丘腦功能障礙(即攝食障礙如肥胖、食欲缺乏/食欲過盛、溫度調(diào)節(jié)、激素釋放)，該方法包括向所需患者給予有效量的式(1.0)化合物。
發(fā)明詳述

對(duì)于式(1.0)化合物，優(yōu)選A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氫、甲基或乙基；R3是氫、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
更具體地講，本發(fā)明提供具有如下通式的化合物

其中A是-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氫、甲基或乙基；R3是氫、甲基或乙基；n是0、 1、2、3、4、5、或6；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明更優(yōu)選提供具有如下通式的化合物

其中A是-CH＝CH-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2；R2和R3是氫；n是1、2或3；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
上述結(jié)構(gòu)式(1.0)化合物的可藥用鹽、水合物和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，以及它們的混合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明代表性的化合物包括如下結(jié)構(gòu)式的化合物(2.0-11.0)

特別優(yōu)選的化合物包括

本發(fā)明的某些化合物可以存在不同的異構(gòu)體(例如對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)形式。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體的純凈形式以及混合物，包括外消旋混合物。還包括烯醇形式。
式(1.0)化合物可能存在非水合物以及水合物形式，例如半水合物、一水合物、四水合物、十水合物等。通過加熱或其它方法可以除去水形成無水化合物。通常，對(duì)于本發(fā)明的目的而言，與可藥用溶劑如水、乙醇等形成的水合物形式和非水合物的形式是等同的。
本發(fā)明的某些化合物還可以形成可藥用鹽，如酸加成鹽。例如，氮原子可以與酸形成鹽。用于成鹽的適宜酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它無機(jī)酸和羧酸。以常規(guī)方式將游離堿的形式與足量的所需酸接觸成鹽來制備所述鹽。將鹽用適宜的稀堿水溶液如氫氧化物、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉的稀水溶液處理，可以使游離堿形式再生。游離堿的形式與它們各自的鹽的形式在某些物理性質(zhì)上，例如在極性溶劑中的溶解度不同，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，酸加成鹽和它們各自的游離堿形式是等同的。參見例如S.M.Berge等“藥物的鹽”藥物科學(xué)雜志，661-19(1977)，在此將其引入本文作為參考。
在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，下列術(shù)語具有如下意義本文所用術(shù)語“烷基”，指從飽和烴上除去一個(gè)氫原子所形成的直鏈或支鏈基團(tuán)。烷基的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”，指閉合的環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素。代表性的基團(tuán)優(yōu)選飽和的基團(tuán)，包括吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫異喹啉和八氫吲哚基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“取代的苯基”，指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如烷基、鹵素、氨基、甲氧基和氰基取代的苯基。
本發(fā)明化合物的單獨(dú)對(duì)映體形式可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)從其混合物中分離。例如，通過將本發(fā)明的化合物與光學(xué)純形式的酸反應(yīng)可以形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合物，然后通過重結(jié)晶或色譜方法將非對(duì)映異構(gòu)體混合物純化，并隨后通過堿化從鹽中回收拆分了的化合物?；蛘?，可以通過色譜技術(shù)在光學(xué)活性的色譜介質(zhì)上進(jìn)行分離將本發(fā)明化合物的光學(xué)異構(gòu)體相互分離。
本發(fā)明還提供含有一種或多種上述式(1.0)化合物以及一種或多種無毒的可藥用載體的藥物組合物。可以將藥物組合物配制成用于口服給藥的固體或液體形式、胃腸外給藥的注射液、或用于直腸給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可以供人和其它動(dòng)物口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部給藥，這些均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物，包括可藥用的無菌含水溶液或不含水溶液、分散劑、懸浮劑或乳劑，以及用于在臨用前配制無菌注射液或分散劑的無菌粉末。適宜的含水和不含水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它們適宜的混合物、植物油(例如橄欖油)、以及可注射的有機(jī)酯，如油酸乙酯。通過使用包衣材料如卵磷脂，在分散劑的情況下維持所需的粒度，以及使用表面活性劑可以維持適宜的流動(dòng)性。
這些組合物還可以含有添加劑如防腐劑、濕潤劑和乳化劑。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的效果，需要延緩皮下或肌肉內(nèi)注射藥物的吸收。這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來達(dá)到。因此，藥物的吸收速率取決于其溶解的速率，而溶解速率又取決于晶體的大小和晶型?；蛘撸梢酝ㄟ^將藥物溶解或懸浮在油載體中來延緩胃腸外給藥藥物劑型的吸收。
用可生物降解聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯形成藥物的微包囊基質(zhì)來制備可注射的藥物儲(chǔ)庫形式。依據(jù)藥物和聚合物的比例以及所用具體聚合物的性質(zhì)，可以對(duì)藥物的釋放速率進(jìn)行控制。其它可生物降解聚合物例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還可以通過將藥物包封在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液中來制備可注射的藥物儲(chǔ)庫制劑。
可以通過例如用可濾除細(xì)菌的濾紙過濾、或以無菌固體組合物形式摻入滅菌劑將注射制劑滅菌，所述滅菌固體組合物可在臨用前溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的可藥用賦性劑或載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列物質(zhì)混合a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽、碳酸鈉，e)溶解延遲劑如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，g)濕潤劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，以及它們的混合物。若是膠囊、片劑和丸劑，劑型中還可以含有緩沖劑。
用乳糖或者說乳汁的糖以及高分子量的聚乙二醇之類的賦形劑，相似類型的固體組合物還可在軟和硬明膠膠囊中作為填充劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑形式的固體劑型，可以用腸溶包衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其它包衣劑制備。它們還可以選擇性地含有不透明劑，也可以是選擇性的以延遲釋放的方式僅在或主要在腸道的某些部位釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M分的例子包括聚合物和蠟。
如需要，還可以將活性化合物用一種或多種上述賦性劑制成微膠囊形式。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳液、溶劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿和酏劑。除活性成分外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體地講，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以含有添加劑如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除活性成份外，懸浮液還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、aluminummethydroxide、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，所述栓劑是通過將本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性賦性劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備的，這些物質(zhì)在室溫下是固體而在體溫下是液體，從而可以在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常是來自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體是通過分散在含水介質(zhì)中的單或多層水合液晶來形成的?？梢允褂萌魏螣o毒的、生理可接受并能夠形成脂質(zhì)體的可代謝脂類。本發(fā)明脂質(zhì)體形式的組合物，除含有本發(fā)明化合物外還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是磷脂、磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然的和合成的均可。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見，例如Prescott編，細(xì)胞生物學(xué)方法，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33頁以及下面要列舉的等等。
本發(fā)明化合物的局部給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏和吸入劑。將活性化合物與可藥用載體以及任何所需的防腐劑、緩沖劑或噴霧劑基質(zhì)在無菌條件下混合。眼用制劑，眼用軟膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以用以下方法和技術(shù)生產(chǎn)式(1.0)化合物。反應(yīng)在適于所用反應(yīng)試劑和材料及適宜進(jìn)行轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，分子中存在的官能團(tuán)必需與要進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化一致。這就需要經(jīng)常判斷合成步驟的順序、所需的保護(hù)基以及脫保護(hù)的條件。
A.其中A是-CONH-或CONCH3-的化合物的制備反應(yīng)方案I

反應(yīng)方案I根據(jù)上述反應(yīng)方案I，將BOC保護(hù)的氨基酸(天然構(gòu)型)1與組胺或N-甲基組胺2在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)條件下采用DCC和HOBT反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后(進(jìn)行TLC或HPLC分析)，將酰胺3用三氟乙酸或HCl在二氧六環(huán)中處理，以除去BOC基團(tuán)得到組胺或N-甲基組胺的酰胺4。
B.其中A是-NHCH2-或-N(CH3)CH2-的化合物的制備反應(yīng)方案II

反應(yīng)方案II根據(jù)上述反應(yīng)方案II，將按照反應(yīng)方案I所述制備的組胺或N-甲基組胺酰胺(4)用過量的硼烷-甲硫醚復(fù)合物處理得到組胺或N-甲基組胺二胺(5)。
C.其中A是CH(OH)CH2-的化合物的制備反應(yīng)方案III

反應(yīng)方案III根據(jù)上述反應(yīng)方案III，將3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-丙醛(6)用砜的二價(jià)陰離子(7)〔將砜與強(qiáng)堿(正丁基鋰)在-78℃反應(yīng)制得〕處理。將制得的β羥基-砜(8)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物用過量的阮內(nèi)鎳(W-2)在室溫下處理得到醇(9)的混合物。如前所述除去三苯甲基保護(hù)基得到1H-4(5)-咪唑-氨基醇(10)。
D.其中A是-CH＝CH-(反式鏈烯)的化合物的制備反應(yīng)方案IV

反應(yīng)方案IV根據(jù)上述反應(yīng)方案IV，將按照反應(yīng)方案III合成的β羥基-砜(8)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物用過量2-3％的Na(Hg)，在4當(dāng)量磷酸氫鈉緩沖液的存在下，于甲醇中處理得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)反式鏈烯(11)。隨后用HCl脫除BOC和三苯甲基保護(hù)基得到3-(1H-4(5)咪唑基)反式鏈烯(12)。
E.其中A是-CH≡CH-的化合物的制備反應(yīng)方案V

反應(yīng)方案V根據(jù)上述反應(yīng)方案V，將3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-3-酮砜(13)用NaH在THF中處理，隨后與氯磷酸二乙酯反應(yīng)得到磷酸烯醇酯(14)。將磷酸烯醇酯用過量的SmI2在無水THF和4mole％HMPA中還原，得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-乙炔(15)。最后，用HCl脫除三苯甲基保護(hù)基得到3-(1H-5-咪唑基)-乙炔(16)。
F.其中A是-CH＝CH-(順式鏈烯)的化合物的制備反應(yīng)方案VI

反應(yīng)方案VI根據(jù)上述反應(yīng)方案VI，將按照反應(yīng)方案V制備的3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)乙炔(15)用Lindlar催化劑氫化得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)順式鏈烯(17)。用HCl脫除三苯甲基保護(hù)基得到3-(1H-5-咪唑基)順式鏈烯(18)。
G.其中A是-COCH2-的化合物的制備反應(yīng)方案VII

反應(yīng)方案VII根據(jù)上述反應(yīng)方案VII，將由(20)制備的砜的陰離子(用正丁基鋰在-78℃處理，2.5當(dāng)量砜1當(dāng)量甲酯)與甲酯(19)縮合，得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-3-酮基砜(13)。將酮基砜(13)用Al(Hg)處理得到3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-酮(21)。用HCl脫除三苯甲基保護(hù)基得到3-(1H-5-咪唑基)酮(22)。
H.其中A是-CH2CH2-的化合物的制備反應(yīng)方案VIII

反應(yīng)方案VIII根據(jù)上述反應(yīng)方案VIII，將3-(1-三苯甲基-5-咪唑基)-反式鏈烯(15)在Zervas等〔美國化學(xué)會(huì)志，78，1359(1956)〕所述的條件下進(jìn)行催化氫化以還原碳-碳雙鍵并脫除三苯甲基，得到5-(1H-5-咪唑基)胺(23)。
通過以下代表性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1L-苯丙氨酸-組胺酰胺的制備將BOC-苯丙氨酸(1.32g，5mm)在氮?dú)庀氯苡?0毫升無水THF并冷卻至0℃。加入N-甲基嗎啉(0.66ml，6mm)，隨后滴加氯甲酸異丁酯(0.65ml，5mm)。0℃下10分鐘后，加入組胺二鹽酸鹽(1.11g，6mm)和三乙胺(1.68ml，12mm)的2mlTHF/H2O溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入5％NaHCO3溶液，將混合物在乙酸乙酯和水50ml/50ml之間進(jìn)行分配。分出乙酸乙酯層，用5％NaHCO3溶液洗滌，分液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到氨基BOC-保護(hù)的L-苯丙氨酸-組胺酰胺粗品。用三氟乙酸(10ml)處理30分鐘直接除去BOC基團(tuán)。蒸除TFA并將殘余物與乙醚一起研制，過濾收集L-苯丙氨酸-組胺酰胺的二三氟乙酸鹽(1.20g)。將用于H3受體結(jié)合試驗(yàn)的樣品通過反相HPLC進(jìn)一步純化。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.2(m，3H)，7.10(m，2H)， 6.90(s，1H)4.02(AB q，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.64(m，2H)。質(zhì)譜(+FAB)[259(M+1)+，100％] MW＝258.3249，C14H18N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.13.210min。
實(shí)施例2L-脯氨酸-組胺酰胺的制備按照實(shí)施例1制備L-脯氨酸-組胺酰胺，所不同的是用L-脯氨酸代替L-苯丙氨酸。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.16(s，1H)，4.20(AB q，1H)，3.52(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，2H)，2.87(m，2H)，2.28(m，1H)，1.9(m，3H)。質(zhì)譜(+FAB)[209(M+1)+，100％]MW＝208.2649，C10H16N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.7.0min。
實(shí)施例3L-TIC-組胺酰胺的制備按照實(shí)施例1的方法用L-TIC制得L-TIC-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.46(s，1H)，7.24(m，2H)，7.15(m，2H)，7.09(s，1H)，4.33(AB q，2H)，4.22(m，1H)，3.60(m，1H)；3.40(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.86(m，2H)。質(zhì)譜(+FAB)[271(M+1)+，100％] MW＝270.3359，C15H18N4O實(shí)施例4D-苯丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法用D-苯丙氨酸制得苯丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽(D-異構(gòu)體)NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，4.02(AB q，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.64(m，2H)。質(zhì)譜(+FAB)[259(M+1)+，100％] MW＝258.3249，C14H18N4O分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.13.21min。
實(shí)施例5L-對(duì)氟苯丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用L-對(duì)氟苯丙氨酸制得L-對(duì)氟苯丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300mHz)d 8.46(s，1H)，7.09(m，2H)，6.95(m，3H)，4.00(dd，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.68質(zhì)譜(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3153，C14H17N4O1F1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.14.25min。
實(shí)施例6L-環(huán)己基丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用L-環(huán)己基丙氨酸制得L-環(huán)己基丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.56(s，1H)，7.20(s，1H)，3.82(m，1H)，3.65(m，1H)，3.45(m，1H)，3.34(m，1H)，2.88(m，2H)，1.5(m，6H)，1.0(m，4H)，0.80(m，1H).質(zhì)譜(+FAB)[265(M+1)+，100％] MW＝264.3729，C14H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.17.326min。
實(shí)施例7L-N-甲基苯丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用L-N-甲基苯丙氨酸制得L-N-甲基苯丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.20(m，3H)，7.10(m，2H)，6.86(s，1H)，3.92(m，1H)，3.42(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(dd，1H)，2.62(m，2H)，2.57(s，3H).質(zhì)譜(+FAB)[273(M+1)+，100％] MW＝272.3519，C15H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(prep only)實(shí)施例8L-3-(2′-萘基)-丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用L-3-(2′-萘基)-丙氨酸制得L-3-(2′-萘基)-丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.4(s，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(d，1H)，7.5(m，2H)，7.33(m，2H)，6.5(s，1H)，4.16(m，1H)，3.5(m，2H)，3.22(m，1H)，2.96(m，1H)，2.24(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[309(M+1)+，100％] MW＝308.3849，C18H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；25ms，90％；rt.20.99min.
實(shí)施例9L-2-苯基甘氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用L-2-苯基甘氨酸制得L-2-苯基甘氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.38(s，1H).7.41(m，3H)，7.24(m，2H)，6.6(s，1H)，3.7(m，1H)，3.25(m，1H)，3.19(m，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H).質(zhì)譜(+FAB)[245(M+1)+，100％] MW＝244.2979，C13H16N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.10.08min。
實(shí)施例10L-N-乙酰苯丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法制備L-N-乙酰苯丙氨酸-組胺酰胺，所不同的是使用L-N-乙酰苯丙氨酸并且無需BOC脫保護(hù)步驟。

三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.49(s，1H)，7.17(s，1H)，4.06(dd，1H)，3.40(m，2H)，2.83(t，2H)，1.90(s，3H)，1.52(m，6H)，1.36(m，1H)，1.04(m，4H)，0.78(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[307(M+1)+，100％] MW＝306.4109，C16H26N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(preponly)。
實(shí)施例11L-高苯丙氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法用L-高苯丙氨酸制得L-高苯丙氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.42(s，1H)，7.19(m，6H)，3.85(m，1H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，2H)； 2.46(m，2H)，2.00(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[273(M+1)+，100％] MW＝272.3518，C15H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.(preponly)。
實(shí)施例12L-OIC-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法用L-OIC制得L-OIC-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，7.18(s，1H)，4.26(m，1H)，3.65(m，2H)，3.4(m，1H)，2.87(m，2H)，2.32(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.20(m，6H).質(zhì)譜(+FAB)[263(M+1)+，100％] MW＝262.3569，C14H22N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％，30ms，100％，35ms 100％；rt.13.160。
實(shí)施例13O-芐基-L-酪氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用N-BOC-O-芐基-L-酪氨酸制得O-芐基-L-酪氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.42(s，1H)， 7.3(m，5H)，7.02(d，2H)，6.86(m，3H)，5.1(s，2H)，3.97(dd，1H)，3.44(m，2H)，3.18(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.55(m，1H).質(zhì)譜(+FAB)[365(M+1)+，100％] MW＝364.4499，C21H24N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％；rt.30.08min。
實(shí)施例14O-芐基-L-絲氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用N-BOC-O-芐基-L-絲氨酸制得O-芐基-L-絲氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.38(s，1H)，7.32(m，3H)，7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，4.45(AB q，2H)，4.07(m，1H)，3.7(m，2H)，3.48(m，1H)，3.37(m，1H)，2.8(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[289(M+1)+，100％] MW＝288.3518，C15H20N4O2分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20ms，20％，25ms，100％；rt.12.14min。
實(shí)施例15L-天冬氨酸B-芐基酯-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用N-BOC-L-天冬氨酸B-芐基酯制得L-天冬氨酸B-芐基酯-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.40(s，1H)，7.35(m，5H)，7.05(s，1H)，5.10(s，2H)，4.19(m，1H)，3.4(m，1H)，3.3(m，1H)，2.94(m，2H)，2.7(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[317(M+1)+，100％] MW＝316.3629，C16H20N4O3分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度20 ms，20％，25ms，100％；rt.13.80min。
實(shí)施例16L-組氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法，用N-BOC-L-組氨酸制得L-組氨酸-組胺酰胺。

三三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，7.28(s，1H)，7.14(s，1H)，4.11(m，1H)，3.43(m，4H)，3.22(d，2H)，2.80(m，4H).質(zhì)譜(+FAB)[249(M+1)+，100％] MW＝248.2894，C11H16N6O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，5ms，opc，15ms，10％，20 ms，100％；rt.6.65min。
實(shí)施例17N-PMC-L-精氨酸-組胺酰胺的制備將N-α-FMOC-N-PMC-L-精氨酸(0.66g，1mM)在氮?dú)庀氯苡?0ml無水THF，并冷卻至0℃。加入N-甲基嗎啉(0.11ml，1mM)，隨后加入氯甲酸異丁酯(0.13ml，1mM)。 10分鐘后，加入組胺二鹽酸鹽(0.37g，2mM)和三乙胺(0.56ml，4mM)的2ml水溶液。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水(50ml/50ml)之間進(jìn)行分配，并用5％NaHCO3溶液洗滌。分出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到N-α-FMOC-N-PMC-L-精氨酸-組胺酰胺粗品。用DEA的THF(10ml)溶液處理4小時(shí)脫除FMOC基團(tuán)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，濾除固體，用乙醚洗滌(3×50ml)得到N-PMC-L-精氨酸-組胺酰胺(500mg)。將用于體外試驗(yàn)的樣品通過反相HPLC進(jìn)一步純化。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.5(s，1H)，7.04(s，1H)，3.81(m，1H)，3.5(m，1H)，3.35(m，1H)，3.09(m，2H)，2.8(m，2H)，2.57(m，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.00(s，3H)，1.73(m，2H)，1.67(m，2H)，1.37(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[534(M+1)+，100％] MW＝533.7001，C25H39N7O4S1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，20％，20ms，40％，25ms，100％，30ms，20％；rt.15.07min。
實(shí)施例18L-OIC-N-甲基組胺酰胺的制備將N-甲基組胺二鹽酸鹽(100mg，0.5mM)溶于THF/DMSO(4∶1)和數(shù)滴水中，并用三乙胺(0.14ml，1mM)中和。向N-BOC-L-OIC(0.27g，1mM)的5mlTHF溶液中依次加入HOBT(0.30g，2mM)和DIC(0.126g，1mM)。10分鐘后，將該混合物在攪拌下加入上述N-甲基組胺溶液中并將該反應(yīng)液攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯/水(50ml)稀釋。分出有機(jī)層，用5％NaHCO3、飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將N-BOC-L-OIC-N-甲基組胺酰胺粗品用三氟乙酸(10ml)處理45分鐘脫保護(hù)基。蒸除TFA，將殘余物用甲醇反復(fù)洗滌。將殘余物粗品通過反相HPLC純化，冷凍干燥后得到100mg L-OIC-N-甲基組胺酰胺的二三氟乙酸鹽。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.58(s，1H)，7.22(s，1H)，4.58(m，1H)，3.98(m，1H)，3.70(m，1H)，3.26(m，1H)，2.95(s，3H)，2.94(m，2H)，2.5(m，1H)，2.30(m，1H)，1.86-1.00(m，9H).質(zhì)譜(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3839，C15H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度(Prep col)1nn，0％，20ms，40％，25ms，100％；rt.11.891min。
實(shí)施例19L-精氨酸-組胺酰胺的制備將按照實(shí)施例17制備的N-PMC-L-精氨酸-組胺酰胺(150mg)用三氟乙酸-苯酚(9∶1)溶液(5ml)處理2小時(shí)。蒸除三氟乙酸并將殘余物與乙醚(3×50ml)一起研制。傾析出乙醚，將殘余物溶于水并通過HPLC純化得到90mg L-精氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.50(s，1H)，7.19(s，1H)，3.48(m，2H)，3.09(m，2H)，2.87(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H).質(zhì)譜(+FAB)[268(M+1)+，100％] MW＝267.3361，C11H21N7O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％；rt.4.63min。
實(shí)施例20L-亮氨酸-組胺酰胺的制備按照與實(shí)施例1相同的方法用N-BOC-L-亮氨酸制得L-亮氨酸-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.5(s，1H)，7.2(s，1H)，3.78(m，1H)，3.65(m，1H)，3.35(m，1H)，2.88(m，2H)，1.50(m，2H)，1.26(m，1H)，0.79(d，6H).質(zhì)譜(+FAB)[225(M+1)+，100％] MW＝224.3079，C11H20N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，15ms，15％，20ms，100％；rt.10.21min。
實(shí)施例21L-OIC-α-甲基-組胺酰胺的制備將N-BOC-L-OIC(0.269g，1mM)、HOBT(0.150g，1mM)和DIC(0.126g，1mM)溶于5ml THF。
10分鐘后，N-BOC-L-OIC HOBT酯加入α-甲基-組胺二鹽酸鹽(0.100g，0.5mM)和三乙胺(0.14ml，1mM)的5ml異丙醇溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水(50ml)之間進(jìn)行分配。分出乙酸乙酯層，用5％NaHCO3和水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)后，用三氟乙酸(5ml)處理30分鐘除去BOC基團(tuán)，將產(chǎn)物粗品通過HPLC純化得到70mg L-OIC-α-甲基-組胺酰胺。

二三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.51(s，1H)，7.2(s，1H)，4.24(m，1H)，4.11(m，1H)，3.72(m，1H)，2.86(m，2H)，2.36(m，2H)，2.1 8-1.22(m，9H)，1.14(d，3H).質(zhì)譜(+FAB)[277(M+1)+，100％] MW＝276.3839，C15H24N4O1分析HPLCCH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％；rt.17.32min。
實(shí)施例22還原的L-OIC-組胺酰胺的制備將按照實(shí)施例12制備的N-BOC-L-OIC-組胺酰胺(0.140g，0.396mM)在氮?dú)庀氯苡?0ml無水THF并加熱至60℃。向溶液中滴加BH3(SMe2)(0.237ml，6當(dāng)量)并將反應(yīng)液攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻，加入TMEDA(0.068g)，將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物粗品中加入三氟乙酸(5ml)，然后將反應(yīng)液攪拌30分鐘。蒸除TFA并將粗品通過反相HPLC純化，得到40mg還原的L-OIC-組胺酰胺。

三三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.54(s，1H)，7.18(s，1H)，4.06(m，1H)，3.45(m，2H)，3.4(m，1H)，3.35(m，2H)，2.87(m，2H)，2.32(m，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.20(m，6H).質(zhì)譜(+FAB)[249(M+1)+，100％] MW＝248.3729，C14H24N4實(shí)施例23

1-[(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-3-己炔的制備步驟1將3-環(huán)己基丙基-對(duì)甲苯砜(32.2g，0.155mol)在氮?dú)庀氯苡?00毫升無水THF并冷卻至-78℃。用注射器滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，50.6ml，0.126mol)，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。將丙酸3-[1-三苯甲基-5-咪唑]-甲酯(20g，50mmol)在氮?dú)庀氯苡?50毫升無水THF，并冷卻至-78℃。將砜的陰離子溶液通過套管加入甲酯的THF溶液中(約20分鐘)，加料結(jié)束后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入500毫升飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。分出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到粘稠的黃色油。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到32克白色固體狀1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-4-對(duì)甲苯磺酰基-6-環(huán)己基己-3-酮的外消旋混合物。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.30(m，9H)，7.26(d，2H，J＝8 Hz)，7.10(m，7H)，6.56(s，1H)，4.04(dd，1H，J＝4.6 Hz)，3.14(m，1H)，2.97(m，1H)，2.78(m，2H)，2.40(s，3H)，1.82(m，2H)，1.56(m，6H)，1.07(m，5H)，0.72(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)645(M+1)，MW＝644.8824，C41H44N2S1O3步驟2將NaH(60％的礦物油分散體，4.65g，0.116mol)在0℃及氮?dú)庀聭腋∮跓o水THF(300ml)和54ml HMPA中。通過套管向NaH懸浮液中加入1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-4-對(duì)甲苯磺?；?6-環(huán)己基己-3-酮(60g，0.093mol)的150ml無水THF溶液。加料結(jié)束后將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。通過注射器加入氯磷酸二乙酯(16.15ml，0.112mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入500毫升飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，并用2×500ml乙酸乙酯提取。分出乙酸乙酯層，用2×500ml水洗滌，隨后用2×500ml鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到粘稠的黃色油。將油狀粗品濾過硅膠墊(200g)進(jìn)行純化，用大約1.5升乙酸乙酯/己烷(8∶2)洗脫。將乙酸乙酯/己烷濾液真空蒸發(fā)，將固體殘余物與干燥乙醚一起研制(150ml)，過濾并用乙醚洗滌得到33g結(jié)晶狀白色固體(第一批)。將濾液再次真空蒸發(fā)得到另一批固體，將其再與乙醚一起研制，過濾后得到11.27g白色固體(第二批)。再次重復(fù)該過程得到另外3.88g產(chǎn)物，得到總量為48.15g(67％)白色固體狀1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-(二乙氧基氧膦基)氧-4-對(duì)甲苯磺?；?6-環(huán)己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.72(d，2H，J＝7Hz)，7.30(m，9H)，7.14(d，2H，J＝7 Hz)，7.08(m，7H)，6.47(s，1H)，4.14(重疊的四重峰，4H)，2.74(m，4H)，2.34(s，3H)，2.26(m，2H)，1.64(m，5H)，1.40-1.02(m，6H)，1.26(t，6H)，0.86(m，2H).
步驟3將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-(二乙氧基氧膦基)氧-4-對(duì)甲苯磺酰基-6-環(huán)己基-3-己烯(14.5g，0.018mol)，在室溫及氮?dú)庀氯苡?50ml無水THF和10ml HMPA中。通過注射器向反應(yīng)液中加入SmI2(0.1M的THF溶液)，每次50ml。加入總量為400ml的0.1M SmI2。加入最后50ml后，將藍(lán)色的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入500ml飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。將乙酸乙酯用鹽水(250ml)、水(2×400ml)和鹽水(250ml)洗滌。分出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到黃色油。將炔的粗品加入25ml CHCl3中，并用硅膠墊(200g)過濾，用1升乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脫。將濾液真空蒸發(fā)得到粘稠的黃色油，在放置中固化。將該固體與己烷一起研制，過濾，用己烷洗滌得到5.5g 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-3-己炔。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.60(m，1H)，2.70(m，2H)，2.42(m，2H)，2.06(m，2H)，1.64(m，5H)， 1.34-1.04(m，6H)，0.82(m，2H).
質(zhì)譜(DCl/NH3)473(M+1)+，MW＝472.6754，C34H36N2CHN計(jì)算值C86.39，H7.67，N5.92；實(shí)測(cè)值C85.82，H7.73，N5.79。
步驟4將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-3-己炔(0.30g，0.64mM)溶于10ml乙醇。加入20ml2N HCl，將該混合物在90℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，將濾液用10％NaOH中和，然后在氯仿和水之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到的油狀粗品。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，用MeOH/CHCl3(10∶90)洗脫得到155mg1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-3-己炔。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.05(s，1H)，6.83(s，1H)，2.80(m，2H)，2.45(m，2H)，2，15(m，2H)，1.68(m，5H)，1.4-1.1(m，6H)，0.86(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)231(M+1)+，MW＝230.3434，C15H22N2CHN分析計(jì)算值C78.26，H9.56，N12.17；實(shí)測(cè)值C77.79，H9.51，N11.86。
實(shí)施例24

1-[(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-順-3-己烯的制備步驟1將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-3-己炔(6.8g，0.014mol)溶于100ml無水乙酸乙酯。加入1.8g 5％Lindlar催化劑(Pd載于鉛中毒的CaCO3上)和15mg喹啉。通過氣袋裝置向反應(yīng)燒瓶中加入H2。將反應(yīng)燒瓶抽真空，然后再用氣袋充滿H2，重復(fù)3次。將反應(yīng)液在H2(latm)存在下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。除去H2，將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗脫，真空蒸除乙酸乙酯得到6.75g1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-順-3-己烯。NMR(CDCl3，300MHz)d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.50(s，1H)，5.31(m，2H)，2.57(m，2H)，2.34(m，2H)，1.96(m，2H)，1.64(m，5H)，1.50(m，6H)，0.82(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)475(M+1)+，MW＝474.6914，C34H38N2步驟2將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-順-3-己烯(1g，2.12mmol)溶于20ml乙醇。加入60ml2N HCl并將該混合物在90℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，將濾液用10％NaOH溶液中和，然后在氯仿和水之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到油狀粗品。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，用MeOH/CHCl3(10∶90)洗脫，得到475mg1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-順-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.52(s，1H)，6.76(s，1H)，5.38(m，2H)，2.65(m，2H)，2.36(m，2H)，1.98(m，2H)，1.64(m，5H)，1.22-1.08(m，6H)，0.84(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)233(M+1)+，MW＝232.3704，C15H24N2CHN分析計(jì)算值C77.58，H10.34，N12.06；實(shí)測(cè)值C76.14，H10.04，N11.95。
實(shí)施例25

1-[(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-反-3-己烯的制備步驟1將3-環(huán)己基丙基-對(duì)甲苯砜(0.42g，1.57mmol)在氮?dú)庀氯苡?5ml無水THF并冷卻至-78℃。通過注射器加入二(三甲基硅烷基)氨基鈉(1.0M的THF溶液，1.70ml，1.70mmol)，將反應(yīng)液在-78℃攪拌1小時(shí)。迅速將3-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-丙醛(0.577g，1.57mmol)的25ml無水THF溶液滴加到黃綠色的砜陰離子溶液中，將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30分鐘。加入200ml飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用250ml乙酸乙酯提取。分出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到黃色油狀物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫得到226mg 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羥基-4-苯磺?；?6-環(huán)己基-己烷。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.88(m，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，9H)，7.27(m，1H)，7.10(m，6H)，6.55(two s，1H，1H)，4.26(m，1H)，4.16(m，1H)，3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，1H)，2.10(m，1H)，1.80(m，5H)，1.10(m，6H)，0.76(m，2H).
步驟2將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羥基-4-苯磺?；?6-環(huán)己基-己烷(0.226g，0.375mmol)溶于20ml無水甲醇。加入NaH2PO4(0.30g)，將反應(yīng)混合物置于氮?dú)庀?。向反?yīng)混合物加入Na(Hg)(2％重，總量為7g)并將該混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用甲醇(20ml)和乙酸乙酯(100ml)洗滌硅藻土。將濾液真空蒸發(fā)，將殘余物在氯仿和水(50ml/50ml)之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將淺黃色油狀物用薄層色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)展開得到57mg 1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-反-3-己烯，和30mg1-〔1-三苯甲基-5-咪唑基〕-6-環(huán)己基-順-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)trans isomer d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.48(s，1H)，5.36(m，2H)，2.57(m，2H)，2.26(m，2H)，1.92(m，2H)，1.64(m，5H)，1.16(m，6H)，0.82(m，2H).NMR(CDCl3，300Mhz)cis isomer d 7.30(m，9H)，7.1 2(m，7H)，6.49(s，1H)，5.32(m，2H).2.56(m，2H)，2.32(m，2H)，1.95(m，2H)，1.64(m，5H)，1.16(m，6H)，0.82(m，2H).
質(zhì)譜(DCl/NH3)反式異構(gòu)體和順式異構(gòu)體475(M+1)+，MW＝474.6914，C34H38N2。
步驟3將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-反-3-己烯(0.057g，0.12mmol)溶于2ml乙醇。加入15ml 2N HCl并將反應(yīng)混合物在90℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，真空蒸除有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物在氯仿和10％NaOH溶液之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到黃色油狀粗品。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，用CHCl3/MeOH(90∶10)洗脫得到19mg 黃色油狀1-[1(1H)-5-咪唑基]-6-環(huán)己基-反-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.56(s，1H)，6.76(s，1H)，5.43(m，2H)，2.64(m，2H)，2.30(m，2H)，1.96(m，2H)，1.65(m，5H)，1.18(m，6H)，0.83(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)233(M+1)+，MW＝232.3704，C15H24N2實(shí)施例26

1-[(1H)-5-咪唑基]-5-氨基-6-環(huán)己基-3-己烯的制備步驟1將3-環(huán)己基-1-N-BOC-氨基-丙基-苯基砜(3.5g，9.17mmol)在氮?dú)庀氯苡?0ml無水THF并冷卻至-78℃。通過注射器滴加正丁基鋰(2.5M的己烷液，8.07ml，20.17mmol)，將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)。將3-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-丙醛(3.35g，9.17mmol)溶于80ml無水THF，用注射器將其緩慢加入砜的THF溶液中。加料結(jié)束后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入300ml飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。分出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到粘稠的黃色油。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫得到3.7g白色固體狀1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羥基-4-苯磺酰基-5-N-BOC-氨基-6-環(huán)己基-己烷的外消旋混合物。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.90(m，2H)，7.52(m，3H)，7.31(m，9H)，7.10(m，7H)，6.51(m，1H)，5.8(d，1H)，4.35(m，2H)，3.2(m，1H)，2.65(m，2H)，2.2-1.0(m，14H)，0.82(m，2H).
步驟2將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-3-羥基-4-苯磺?；?5-N-BOC-氨基-6-環(huán)己基-己烷(3.7g，4.95mmol)溶于無水甲醇。加入NaH2PO4(4.92g，34.6mmol)，然后將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。加入2％Na(Hg)(2×12g)并將反應(yīng)液攪拌1.5小時(shí)。然后加入第2批Na(Hg)(24g)，將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，升至室溫。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯(300ml)洗滌硅藻土墊。將濾液真空蒸發(fā)，將殘余物在氯仿和水之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色油狀物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫得到1.5mg油狀1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-5-N-BOC-氨基-6-環(huán)己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.31(m，9H)，7.12(m，7H)，6.50(s，1H)，5.56(m，1H)，5.30(m，1H)，2.58(m，2H)，2.32(m，2H)，1.78-1.52(m，12H)，1.4(m，6H)，1.18(m，4H)，0.86(m，2H).
步驟3將1-[1-三苯甲基-5-咪唑基]-5-N-BOC-氨基-6-環(huán)己基-3-己烯(1.5g，2.54mmol)溶于15ml乙醇。加入50ml2N HCl并將反應(yīng)混合物在90℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，將濾液用10％NaOH中和至pH＝7-8，然后用氯仿提取。分出氯仿層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)得到的黃色油狀粗品。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)洗脫得到512mg 1-[1(H)-5-咪唑基]-5-氨基-6-環(huán)己基-3-己烯。NMR(CDCl3，300Mhz)d 7.52(s，1H)，6.75(s，1H)，5.54(m，1H)，5.36(m，1H)，3.12(m，1H)，2.68(m，2H)，2.34(m，2H)，1.64(m，4H)，1.32-1.06(m，6H)-0.87(m，2H).質(zhì)譜(DCl/NH3)248(M+1)+，MW＝247.3852，C15H25N3本發(fā)明的化合物是組胺H3受體的拮抗劑。本發(fā)明化合物對(duì)H3受體的結(jié)合親和力可通過下述方法證實(shí)體外組胺H3受體結(jié)合分析按照改進(jìn)的West等(1990)的方法，在大鼠皮質(zhì)膜中，用H3選擇性激動(dòng)劑配體[3H]-Nα-甲基組胺(78.9Ci/mmol，DuPont NEN ResearchProducts，Boston，MA)來測(cè)定組胺H3受體的親和力。簡(jiǎn)言之，斷頭處死動(dòng)物并迅速取出大腦皮質(zhì)。用Omni 1000動(dòng)力驅(qū)動(dòng)勻漿儀，將大鼠皮質(zhì)在10體積(重量/體積)Krebs-Ringers Hepes緩沖液(pH7.4)中機(jī)械勻漿處理，所述緩沖液含有下列蛋白酶抑制劑；EDTA(10mM)，PMSF(0.1mM)，抑凝乳蛋白酶素(0.2mg/50mL)和亮肽素(0.2mg/50mL)。用Sorvall以約40000xg將勻漿物離心30分鐘。通過機(jī)械勻漿法將沉淀重懸在25mL水中，然后在冰上溶解30分鐘。將勻漿物再離心，然后重復(fù)膜溶解過程。將膜再離心，然后將最終的沉淀重懸在14體積的水中以使終濃度為約200mg蛋白質(zhì)/100ml。在使用前，將懸浮液于-80℃貯存。用考馬斯加蛋白質(zhì)檢測(cè)(Pierce，Rockford，IL)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。
在聚丙烯試管中，用總體積為0.4ml的50mM磷酸鈉緩沖液(pH7.4)完成結(jié)合試驗(yàn)，所述緩沖液含有150-200mg組織蛋白、0.8-1.2nM[3H]-Nα-甲基組胺和0.3-10000 nM GT-2016。要考慮包含thioperamide(10mM)的非特異性結(jié)合(NSB)。將樣品在25℃保溫40分鐘。通過玻璃纖維條過濾樣品，用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)洗滌，該操作使用Brandell細(xì)胞收集器。用含有145mM NaCl(pH7.4，4℃)的4ml25mM Tris緩沖液將纖維迅速洗滌三次。將纖維轉(zhuǎn)移到聚乙烯微型管中，然后在3.5ml閃爍液(Ecolume，ICN Biomedicals，Inc.)中計(jì)數(shù)。用該方法，非特異性結(jié)合不到總結(jié)合的10％，可忽略與玻璃纖維濾器的結(jié)合。用ReceptorFit飽和和競(jìng)爭(zhēng)曲線擬合程序(Lundon軟件公司，Cleveland，OH)分析飽和與競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)。用公式Ki＝IC50/(1+([配體]/[Kd]))確定各Ki。結(jié)果列于表1中。
表1組胺H3受體結(jié)合親和力實(shí)施例號(hào) 結(jié)構(gòu) H3受體(Ki nM)1

104±142

202±23

82.7±7.74

＞10.0005

84.5±12.86

30.8±2.17

1650±3108

299±829

630±5110

5485±25511

10.9±1.712

11.1±0.413

199±2414

122±1115

81.6±13.616

3256±45717

14±318

45±1119

63±120

122±3721

231±1522

66±423

2.9±0.224

4.2±0.625

16±226

1.0±0.權(quán)利要求
1.下式化合物
或其可藥用鹽或水合物，其中A是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氫、甲基或乙基；R3是氫、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在-起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物，所述化合物選自
和
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求1所定義。
4.下式化合物
或其可藥用鹽或水合物，其中A是-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C≡C-；X是H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2是氫、甲基或乙基；R3是氫、甲基或乙基；n是0、1、2、3、4、5、或6；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求4所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求4所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求4所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求4所定義。
9.下式化合物
或其可藥用鹽或水合物，其中A是-CH＝CH-或-C≡C-；X是H、CH3或NH2；R2和R3是氫；n是1、2或3；R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)；(e)十氫萘和(f)八氫茚；或當(dāng)X是NH、O或S時(shí)，R1和X可以合在一起表示5，6或6，6，飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求9所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、n和X如權(quán)利要求9所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)
或其可藥用鹽。
16.含有至少一種權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
17.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
18.治療過敏、炎癥、心血管疾病(即高血壓或低血壓)、胃腸道疾病(酸分泌、動(dòng)力)以及涉及注意或認(rèn)知障礙的CNS疾病(即早老性癡呆、注意缺陷障礙、與衰老有關(guān)的記憶障礙、中風(fēng)等)、CNS精神性或運(yùn)動(dòng)性疾病(即抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、圖雷特氏綜合征等)和睡眠紊亂(即發(fā)作性睡眠病、睡眠呼吸暫停、失眠、紊亂的生物和晝夜節(jié)律、睡眠過度和睡眠不足、以及有關(guān)的睡眠障礙)、癲癇、下丘腦功能障礙(即攝食紊亂如肥胖、食欲缺乏/食欲過盛、溫度調(diào)節(jié)、激素釋放)的方法，該方法包括向所需此種治療的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.拮抗組胺H3受體的方法，包括給予所述H3受體有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
20.制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明主要提供通式(1.0)化合物或其可藥用鹽或水合物,其中A是－NHCO－、－N(CH
文檔編號(hào)C07D233/58GK1192144SQ96195926
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月30日
發(fā)明者J·G·菲利浦, C·E·特霍爾德, N·C·查吐爾維迪 申請(qǐng)人:格里亞特克公司