專利名稱：合成苯并[b]噻吩的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成苯并[b]噻吩類，尤其是2-芳基苯并[b]噻吩的新方法。
苯并[b]噻吩已由多種不同合成途徑制備。最廣泛使用的方法之一是鄰-巰基肉桂酸的氧化環(huán)化。此途徑限于苯并[b]噻吩-2-羧化物類的制備。2-苯基苯并[b]噻吩通過2-苯基硫代乙醛二烷基乙縮醛的酸催化環(huán)化制備。未取代的苯并[b]噻吩通過苯乙烯和硫的催化縮合而制備。3-取代的苯并[b]噻吩通過芳硫基甲基酮的酸催化環(huán)化制備。然而，此途徑限于3-烷基苯并[b]噻吩的制備。參見Campaigne的《綜合雜環(huán)化學(xué)》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)(Katritzky and Rees，eds.)，第四卷，第三部，863-934(1984)中的“噻吩和其苯并衍生物(Thiophenes and their Benzo Derivatives)(iii)合成與應(yīng)用(Synthesis and Applications)”。3-氯-2-苯基苯并[b]噻吩通過二苯基乙炔與二氯化硫的反應(yīng)制備。Barton and Zika，“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem.)，35，1729-1733(1970)。苯并[b]噻吩也已通過苯乙烯基亞砜的熱解制備。然而，低產(chǎn)率和很高的溫度使此途徑不適于生產(chǎn)規(guī)模的合成。參見Ando，“化學(xué)會志，化學(xué)通訊”(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，704-705(1975)。
6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩的制備描述于美國專利4,133,814和4,380,635中。在這些專利中所述的一個方法是α-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮的酸催化分子內(nèi)環(huán)化/重排。此起始化合物在凈多聚磷酸中在約85℃至約90℃反應(yīng)給出約3∶1兩種區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物的混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。這些異構(gòu)體苯并[b]噻吩在反應(yīng)混合物中共沉淀，產(chǎn)生含有兩種化合物的混合物。為了得到單一區(qū)域異構(gòu)體，這些區(qū)域異構(gòu)體必須被拆分，和通過色譜或分步結(jié)晶。因此，目前需要從容易得到的原料進(jìn)行有效且區(qū)域?qū)Ｒ恍缘?-芳基苯并[b]噻吩的合成。
本發(fā)明涉及合成苯并[b]噻吩的方法。具體地，本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法
其中R1是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，氨基；而R2是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，氨基；該方法包括用酸催化劑處理下式化合物
其中R1和R2如上定義。本發(fā)明也涉及式VI化合物，及其制備方法。
術(shù)語“酸催化劑”表示路易斯酸或布郎斯臺德酸。代表性的路易斯酸有氯化鋅、碘化鋅、氯化鋁和溴化鋁。代表性的布郎斯臺德酸包括無機(jī)酸，如硫酸和磷酸；羧酸，如乙酸和三氟乙酸；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟腦磺酸，三氟甲磺酸，和對甲苯磺酸；和聚合的芳基磺酸，如Nafion，Amberlyst，或Amberlite。用于催化本發(fā)明的方法的優(yōu)選的酸是磺酸或聚合的磺酸。更優(yōu)選地，酸催化劑是磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，樟腦磺酸，和對甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對甲苯磺酸。
在上式中，術(shù)語“C1-C4烷氧基”表示諸如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，等等的基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴，或碘基。
術(shù)語“C1-C6烷基”代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，2-甲基戊基，等等。術(shù)語“C1-C4烷基”表示具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，和叔丁基。
術(shù)語“芳基”表示諸如苯基和取代的苯基的基團(tuán)。術(shù)語“取代的苯基”表示被一個或多個選自由鹵素，羥基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氯甲基，和三氟甲基組成的一組部分取代基取代的苯基。取代的苯基的例子包括4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基，4-羥基苯基，3-羥基苯基，2，4-二羥基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-丙基苯基，4-正丁基苯基，4-叔丁基苯基，3-氟-2-甲基苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二甲基苯基，2-氟-5-甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羥基-3-甲基苯基，3，5-二甲基-4-羥基苯基，2-甲基-4-硝基苯基，4-甲氧基-2-硝基苯基，等等。
術(shù)語“芳基烷基”表示帶有一個或多個芳基的C1-C4烷基。此基團(tuán)的代表包括芐基，鄰硝基芐基，對硝基芐基，對鹵芐基(如對氯芐基，對溴芐基，對碘芐基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丙基，(2，6-二氯苯基)甲基，二(2，6-二氯苯基)甲基，(4-羥基苯基)甲基，(2，4-二硝基苯基)甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，(對甲氧基苯基)二苯基甲基，二(對甲氧基苯基)甲基，二(2-硝基苯基)甲基，等等。
術(shù)語“芳基烷氧基”表示帶有一個或多個芳基的C1-C4烷氧基。此基團(tuán)的代表包括芐氧基，鄰硝基芐氧基，對硝基芐氧基，對鹵芐氧基(如對氯芐氧基，對溴芐氧基，對碘芐氧基)，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，2-甲基-2-苯基丙氧基，(2，6-二氯苯基)甲氧基，二(2，6-二氯苯基)甲氧基，(4-羥基苯基)甲氧基，(2，4-二硝基苯基)甲氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基，(對甲氧基苯基)二苯基甲氧基，二(對甲氧基苯基)甲氧基，二(2-硝基苯基)甲氧基，等等。
術(shù)語“熱-不穩(wěn)定或酸-不穩(wěn)定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)”表示在加熱或用酸催化劑處理?xiàng)l件下容易從砜(SO)基團(tuán)除去的基團(tuán)。熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基是具有2至10個碳原子并具有至少一個β-氫原子的直鏈或支鏈烷基。代表性的熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基包括乙基，正丙基，異丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，1，1-二甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，4-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正己基，等等。熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的C4-C10烯基是具有4至10個碳原子，至少一個不飽和位置，或要么β-氫原子或δ-氫原子的直鏈或支鏈烯基。代表性的熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C4-C10烯基包括2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，等等。術(shù)語熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的芳基(C1-C10烷基)表示額外含有一個或多個芳基和芳基-取代的甲基的熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)包括芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，對甲氧基芐基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，等等。
本發(fā)明化合物和本發(fā)明方法中的起始化合物可通過多種途徑制備。用于制備式II化合物的一個方法示于方案1。
方案1
一般地，式VII化合物通過與式HSR3的硫醇在路易斯酸存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為苯乙烯硫化物，然后式VIII化合物被氧化成式II化合物即苯乙烯亞砜。
更具體地，其中R1和R2如上定義的式VII化合物，用路易斯酸，如氯化鈦(IV)處理。此反應(yīng)在無水有機(jī)溶劑，如干燥的四氫呋喃中，在約0℃至約35℃的溫度下進(jìn)行。約15分鐘至約1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用胺堿和式HSR3的硫醇處理，其中R3是熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的C1-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。優(yōu)選地，硫醇和胺堿以在反應(yīng)溶劑中的溶液形式被加入。一個代表性的胺堿是三乙胺。加入硫醇和胺堿之后，反應(yīng)一般被加熱至約35℃至約65℃，優(yōu)選約50℃的溫度。此反應(yīng)的產(chǎn)物可以用化學(xué)領(lǐng)域公知的技術(shù)，如結(jié)晶或?qū)游黾兓?br> 將其中R1和R2如上定義而R3是熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)的式VIII化合物然后氧化產(chǎn)生式II化合物。用于此反應(yīng)的合適氧化劑是過酸，如過乙酸和間氯過氧化苯甲酸，和過氧化氫。此氧化反應(yīng)典型地在有機(jī)溶劑，如甲苯，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳中進(jìn)行。當(dāng)過酸被用作氧化劑時(shí)，反應(yīng)一般在約-30℃至約15℃，優(yōu)選地在約-20℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)的產(chǎn)物通過重結(jié)晶容易地純化。當(dāng)R3是叔丁基時(shí)，此反應(yīng)序列的晶狀產(chǎn)物是式II的E區(qū)域異構(gòu)體。
當(dāng)R3具有與硫原子相鄰的三級碳原子時(shí)，式II化合物的Z區(qū)域異構(gòu)體可以由如方案II中所示的第二種途徑選擇性地制備。方案2
一般地，芐醇-式IX化合物，與式R3SH的硫醇反應(yīng)產(chǎn)生芐基硫化物-式X化合物。此芐基硫化物與強(qiáng)堿反應(yīng)，形成芐基陰離子，它與苯甲醛縮合。此縮合產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)后產(chǎn)生的中間體用第二種強(qiáng)堿處理產(chǎn)生苯乙烯硫化物-式VIIIZ化合物。此苯乙烯硫化物然后用氧化劑氧化產(chǎn)生式IIZ化合物。
在Z苯乙烯亞砜化合物合成的第一步是芐醇轉(zhuǎn)化為芐基硫化物-式X化合物。其中R2如上定義的式IX化合物與其中R3是熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的具有與硫原子相鄰的三級碳原子C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)的式R3SH的硫醇，在路易斯酸存在下反應(yīng)，產(chǎn)生芐基硫化物-式X化合物。用于此轉(zhuǎn)化的合適的路易斯酸有溴化鋅，氯化鋅，碘化鋅，氯化鐵，氯化鈦(IV)，三氯化鋁，和三溴化鋁，優(yōu)選碘化鋅。反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑，如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在室溫進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)在約18小時(shí)后完成。
芐基硫化物與強(qiáng)堿反應(yīng)形成芐基陰離子。用于此反應(yīng)的合適強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰和叔丁醇鉀；氫化鈉；和烷基鋰，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，和甲基鋰。用于此反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是正丁基鋰。此反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是干燥的四氫呋喃。當(dāng)正丁基鋰被用作強(qiáng)堿時(shí)，反應(yīng)在約-35℃至約-15℃的溫度進(jìn)行。
芐基陰離子與苯甲醛縮合來制備中間縮合產(chǎn)物。苯甲醛具有通式p-R1(C6H4)CHO，其中R1是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，或氨基。優(yōu)選地，芐基陰離子被制備后通過將苯甲醛加到芐基陰離子的冷溶液中而就地形成縮合產(chǎn)物。
縮合產(chǎn)物用酰氯處理產(chǎn)生中間體化合物。代表性的酰氯包括酰氯類，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，異丙磺酰氯，和對甲苯磺酰氯；烷氧羰基氯，如甲氧羰基和芐氧羰基氯；和二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯；優(yōu)選磺酰氯。優(yōu)選地，在縮合產(chǎn)物形成后很快將用磺酰氯加到反應(yīng)混合物中。
此中間體化合物與第二種強(qiáng)堿反應(yīng)產(chǎn)生苯乙烯硫化物-其中R1、R2和R3如上定義的式VIIIZ化合物。此反應(yīng)合適的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰，和叔丁醇鉀；氫化鈉；烷基鋰，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，和甲基鋰；和金屬氨化物，如氨基化鈉，二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。此反應(yīng)優(yōu)選的強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。一般地，此反應(yīng)在約15℃至約室溫，優(yōu)選地在室溫進(jìn)行。
將苯乙烯硫化物氧化以制備相應(yīng)的苯乙烯亞砜。此反應(yīng)合適的氧化劑是過酸，如過乙酸和間氯過氧化苯甲酸；有機(jī)過氧化物，如叔丁基過氧化物；和過氧化氫。優(yōu)選地，氧化劑是過乙酸。此氧化典型地在有機(jī)溶劑，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；優(yōu)選地二氯甲烷中進(jìn)行。此氧化可以在約-40℃至約0℃的溫度進(jìn)行。
另外，當(dāng)R3具有與硫原子相鄰的三級碳原子時(shí)，芐基硫化物中間體(式X化合物)可被用于生產(chǎn)苯乙烯亞砜的E和Z異構(gòu)體的混合物，即式II化合物。此合成概括于方案3。方案3
將如上制備的芐基硫化物進(jìn)行氧化以產(chǎn)生相應(yīng)的芐基亞砜。此芐基亞砜與強(qiáng)堿反應(yīng)，產(chǎn)生的陰離子與苯甲醛縮合?？s合產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)并將產(chǎn)生的中間體化合物與第二種強(qiáng)堿反應(yīng)產(chǎn)生苯乙烯亞砜。
將其中R2如上定義而R3是具有與硫原子相鄰的三級碳原子熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)的芐基硫化物-式X化合物，氧化產(chǎn)生相應(yīng)的芐基亞砜-式XI化合物。此反應(yīng)合適的氧化劑是過酸，如過乙酸和間氯過氧化苯甲酸；有機(jī)過氧化物，如叔丁基過氧化物；和過氧化氫。優(yōu)選地，氧化劑是過乙酸。此氧化典型地在有機(jī)溶劑，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿中；優(yōu)選地在約-30℃至約5℃的溫度進(jìn)行。
芐基亞砜，即其中R2和R3如上定義的式XI化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)產(chǎn)生芐基陰離子。用于此反應(yīng)合適的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰，和叔丁醇鉀；氫化鈉；烷基鋰，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，和甲基鋰；和金屬氨化物，如氨基化鈉，二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。用于此轉(zhuǎn)化優(yōu)選的堿是正丁基鋰。此去質(zhì)子反應(yīng)在干燥的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在約-25℃的溫度進(jìn)行。
芐基陰離子不經(jīng)分離，與其中R1如前定義的式p-R1(C6H4)CHO的苯甲醛縮合。優(yōu)選地，將約1當(dāng)量的苯甲醛加到如上一段所述制備的冷溶液中。產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體混合物可被分離，或優(yōu)選地不經(jīng)分離用于下步。
縮合產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)產(chǎn)生中間化合物?？s合產(chǎn)物非強(qiáng)制性地用堿，如正丁基鋰處理，并與酰氯反應(yīng)。代表性的酰氯包括酰氯，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，異丙基磺酰氯，和對甲苯磺酰氯；烷氧羰基氯，如甲氧羰基氯和芐氧羰基氯；和二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯；優(yōu)選磺酰氯。將酰氯加入冷的反應(yīng)混合物中，然后將產(chǎn)生的混合物溫?zé)嶂潦覝亍?yōu)選地，在縮合產(chǎn)物形成后，很快將甲磺酰氯加入反應(yīng)混合物中，這該消除不需要加入額外的堿。
產(chǎn)生的中間體化合物與第二種強(qiáng)堿反應(yīng)產(chǎn)生E和Z苯乙烯亞砜，即其中R1，R2和R3如上定義的式II化合物。用于此消除反應(yīng)的代表性第二種強(qiáng)堿包括金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰，和叔丁醇鉀；氫化鈉；烷基鋰，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，和甲基鋰；和金屬氨基化物，如氨基化鈉，二異丙基氨基化鎂，和二異丙基氨基化鋰。用于此轉(zhuǎn)化的優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。優(yōu)選地，加入20％過量，如1.2當(dāng)量的第二種堿。一般地，此反應(yīng)在約15℃至約室溫，優(yōu)選在室溫的溫度進(jìn)行。
如方案4所示，苯乙烯亞砜對于制備苯并噻吩苯乙烯硫化物是有用的。方案4
這些其中R1和R2如上定義的苯并噻吩苯乙烯硫化物從苯乙烯亞砜制備。一般地，將其中R1和R2如上定義而R3是熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的C1-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)的苯乙烯亞砜的溶液在約100℃至約140℃的溫度下加到酸催化劑的溶液中，其中酸催化劑如上定義。酸催化劑的濃度取決于式II化合物的最終濃度和式II化合物的加入速率。當(dāng)苯乙烯亞砜以約0.2M的最終濃度并在加入的時(shí)間超出6小時(shí)時(shí)，酸濃度為約0.002M。當(dāng)苯乙烯亞砜以約0.05M的最終濃度并在加入的時(shí)間超出30分鐘時(shí)，酸濃度為約0.025M。在約1至2小時(shí)后，在反應(yīng)中存在明顯量的式VI化合物。較長的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致式I化合物的產(chǎn)生。
這些式VI化合物可以通過用額外的酸，如約0.5至約3當(dāng)量的酸，并加熱至100℃至約140℃進(jìn)行處理后即可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。式VI化合物的濃度在約0.01M至約0.5M的范圍內(nèi)。對于形成式VI化合物和其轉(zhuǎn)化為式I化合物的合適溶劑包括甲苯，二甲苯，和1，2-二氯乙烷。
式I化合物可用作合成系列3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩的中間體，引作本文參考的美國專利4,133,814和4,418,068描述了這些3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩，和其從式I化合物制備的方法。從式I化合物改進(jìn)的一組3-芳?；?2-芳基苯并[b]噻吩合成，其中R1和R2是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基，概括于方案5中。方案5
其中R1和R2是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基的式I化合物在三氯化硼或三溴化硼，優(yōu)選三氯化硼存在下，用其中R13是氯或羥基的式XII化合物?；?。反應(yīng)可以在各種有機(jī)溶劑，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-二氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，氯代苯，和氟代苯中進(jìn)行。用于此合成優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷。反應(yīng)在約-10℃至約25℃的溫度，優(yōu)選0℃進(jìn)行。反應(yīng)最好在苯并噻吩式I化合物的濃度約為0.2M至約1.0M時(shí)進(jìn)行。?；磻?yīng)一般在約2小時(shí)至約8小時(shí)之后完成。
當(dāng)R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基時(shí)，?；谋讲⑧绶詢?yōu)選地不需從?；磻?yīng)分離出產(chǎn)物而將其轉(zhuǎn)化為其中R5和/或R6為羥基的式XIII化合物。此轉(zhuǎn)化通過加入另外的三氯化硼或三溴化硼并加熱反應(yīng)混合物而實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，將2至5摩爾當(dāng)量的三氯化硼加入反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選地加3摩爾當(dāng)量。此反應(yīng)在約25℃至約40℃，優(yōu)選在35℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)一般在約4小時(shí)至48小時(shí)后完成。
?；磻?yīng)或?；?脫烷基化反應(yīng)用醇或醇的混合物淬滅。用于淬滅反應(yīng)的合適的醇包括甲醇、乙醇、和異丙醇。優(yōu)選地，將?；?脫烷基化反應(yīng)混合物加到乙醇和甲醇95∶5混合物中(3A乙醇)。3A乙醇可以在室溫或加熱至回流，優(yōu)選在回流。當(dāng)淬滅以此方式實(shí)現(xiàn)時(shí)，式XIII化合物從產(chǎn)生的醇混合物中方便地結(jié)晶。一般地，每毫摩爾苯并噻吩原料使用1.25mL至3.75mL醇。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例不在任何方面限制本發(fā)明的范圍，并且不這樣解釋。所有實(shí)驗(yàn)都在正壓的干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。除高效液相色譜(HPLC)溶劑以體積(v/v)為基礎(chǔ)計(jì)算之外，所有溶劑和試劑以得到的形式使用。百分?jǐn)?shù)一般以重量(w/w)為基礎(chǔ)計(jì)算。質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜和13C核磁共振(13C NMR)譜在別克公司(Bruker)AC-300傅里葉變換核磁共振(FTNMR)光譜儀在300.135MHz或在75.469MHz分別對質(zhì)子和碳，或在通用電器公司GE QE-300光譜儀在300.15MHz獲得。硅膠快速色譜如Still等人所述的用硅膠60(230-400目，E.Merck)進(jìn)行。Still et al.，“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem.)，43，2923(1978)。碳，氫，和氮的元素分析在控制元件公司的440元素分析儀(Control Equipment Corporation 440Elemental Analyzer)上測定。硫的元素分析在Brinkman公司的色度元素分析儀(Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer)上測定。熔點(diǎn)在Mel-Temp II熔點(diǎn)儀上在開放的玻璃毛細(xì)管上測定，并且未經(jīng)校正。場解吸質(zhì)譜(FDMS)用瓦里安儀器公司(Varian Instruments)VG 70-SE或VG ZAB-3F質(zhì)譜儀獲得。高解析自由原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)用瓦里安儀器公司(Varian Instruments)VG ZAB-2SE質(zhì)譜儀獲得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的就地產(chǎn)率通過對照公開的合成途徑制備的此化合物的標(biāo)準(zhǔn)樣品由高效液相色譜(HPLC)測定。參見美國專利4,133,814。一般地，反應(yīng)混合物的樣品用乙腈稀釋，稀釋的樣品通過HPLC用ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)用UV監(jiān)測(280nm)分析。下列線性-梯度溶劑體系被用于此分析梯度溶劑體系時(shí)間(分)A(％)B(％)0 50 502 50 502020 803520 803750 504550 50A0.01M磷酸鈉水溶液(pH 2.0)B乙腈6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽在晶狀物中的量(百分?jǐn)?shù))(效率能)通過下面的方法測定。將晶狀固體樣品(5mg)稱重，放入100mL容量的燒瓶中，并溶于75mM磷酸鉀緩沖液(pH 2.0)和乙腈70/30(v/v)混合物中。此溶液的等分試樣(10μL)通過高效液相色譜，用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm內(nèi)徑，5μ顆粒)分析，UV檢測(280nm)。使用如下梯度溶劑體系
梯度溶劑體系(效率能)時(shí)間(分) A(％) B(％)0 7030127030142575167030257030A75mM KH2PO4緩沖液(pH 2.0)B乙腈6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽在樣品中的百分?jǐn)?shù)用標(biāo)準(zhǔn)曲線的峰面積、斜率(m)、和截距(b)由如下公式計(jì)算
存在于晶狀物中溶劑，如1，2-二氯乙烷的量(百分?jǐn)?shù))由氣相色譜測定。將晶狀固體(50mg)樣品稱重并放入10mL容積燒瓶中，溶于2-丁醇的二甲亞砜溶液(0.025mg/mL)中。此溶液的樣品在氣相色譜上用DB Wax柱(30m×0.53mm內(nèi)徑，1μ顆粒)分析，柱流為10mL/分，火焰離子化檢測。在12分鐘的周期將柱溫從35℃加熱至230℃。溶劑的量通過與內(nèi)標(biāo)(2-丁醇)對比而測定。
實(shí)施例1E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜A.E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物的制備將脫氧茴香偶姻(12.82g)的四氫呋喃(100mL)溶液用氯化鈦(IV)(10.43g)處理。在滴加氯化鈦(IV)期間，將反應(yīng)混合物冷卻以保持溫度低于35℃。加完后，產(chǎn)生的混合物在30℃攪拌。另外30分鐘后，此混合物用2-甲基-2-丙硫醇(6.76mL)和三乙胺(16.70mL)的四氫呋喃(15mL)溶液處理。產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌。2小時(shí)后，將混合物加入10％碳酸鈉(500mL)中。產(chǎn)生的混合物用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮給出17.2g油狀物，冷卻至室溫結(jié)晶。此晶狀物用熱乙醇重結(jié)晶給出12.3g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)71-73℃。
C20H24O2S的計(jì)算值C，73.13；H，7.36；S，9.76。實(shí)測C，73.37；H，7.51；S，9.87。
B. E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜的制備將如實(shí)施例1A所述制備的晶狀化合物溶于甲苯(150mL)，產(chǎn)生的溶液冷卻至約-20℃。該冷溶液用過乙酸(在稀乙酸中32％w/w，1.24g)處理10分鐘。產(chǎn)生的混合物用飽和亞硫酸鈉和食鹽水萃取。將有機(jī)相真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶給出14.11g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)104℃(分解)。
C20H24O3S的計(jì)算值C，69.74；H，7.02；S，9.31。實(shí)測C，69.47；H，7.04；S，9.54。
實(shí)施例2Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜A.叔丁基4-甲氧基芐基硫化物的制備4-甲氧基芐基醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120mL)中的混合物用2-甲基-2-丙硫醇(9.92mL)一批處理。產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?。約18小時(shí)后，反應(yīng)用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋。分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮給出14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的計(jì)算值C，68.52；H，8.63。實(shí)測C，68.80；H，8.67。
B.Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物的制備將如實(shí)施例2A所述制備的化合物(2.51g)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻至約-20℃。此冷溶液用正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，7.47mL)處理10分鐘以上。產(chǎn)生的溶液在35分鐘內(nèi)溫?zé)嶂良s0℃。此冷溶液用對茴香醛(1.46mL)處理。另外15分鐘后，將反應(yīng)溶液用甲磺酰氯(0.95mL)處理。產(chǎn)生的反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍Ａ硗?5分鐘后，反應(yīng)混合物用叔丁醇鉀的四氫呋喃(1.0M，12.0mL)溶液處理。另外45分鐘后，反應(yīng)通過加入1N鹽酸(12.0mL)淬滅。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮為油狀物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ153，139，137，114，56，32.
C.Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜的制備將實(shí)施例2B的化合物用基本上如實(shí)施例1B所述的工藝轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ142，132.5，131，118，117，56，24.
C20H24O3S的計(jì)算值C，69.74；H，7.02。實(shí)測C，69.98；H，6.94。
實(shí)施例3E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜A.叔丁基4-甲氧基芐基硫化物的制備4-甲氧基芐基醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120mL)中的混合物用2-甲基-2-丙硫醇(9.92mL)一批處理。產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢琛＜s18小時(shí)后，反應(yīng)用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮給出14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32，
C12H18OS的計(jì)算值C，68.52；H，8.63。實(shí)測C，68.80；H，8.67。
B.叔丁基4-甲氧基芐基亞砜的制備將如實(shí)施例3A所述制備的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液冷卻至約5℃，冷溶液用過乙酸(在稀乙酸中32％w/w，14.2mL)處理30分鐘以上。加完過乙酸后，反應(yīng)用食鹽水和碳酸氫鈉處理。分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮為黃色沉淀。此殘余物用己烷(100mL)處理后，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?。約18小時(shí)后，將混合物過濾，固體用己烷(100mL)洗滌。將固體物質(zhì)真空干燥給出14.07g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ132，114，56，53，23.
C12H18O2S的計(jì)算值C，63.68；H，8.02。實(shí)測C，63.72；H，7.93。
C.E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亞砜的制備將在實(shí)施例3B中所述制備的化合物(10.0g)的四氫呋喃(140mL)的溶液冷卻至約-30℃至-25℃(干冰/丙酮浴)。此冷溶液用正丁基鋰的環(huán)己烷溶液(1.6M，27.65mL)處理25分鐘。攪拌35分鐘后，反應(yīng)混合物用對茴香醛(5.4mL)處理。移去干冰/丙酮浴，并將反應(yīng)物溫?zé)嶂良s20℃。此混合物用甲磺酰氯(3.5mL)處理。通過加入甲磺酰氯使反應(yīng)溫度升至約20℃至約35℃。混合物冷卻至約25℃，然后用叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1M，50.9mL)處理。攪拌另外35分鐘后，反應(yīng)用1N鹽酸(51.0mL)處理。相分離后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮為油狀物(16.67g)。此物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。其碳和質(zhì)子NMR譜類似于如實(shí)施例1和2所述制備的化合物獲得的譜。
實(shí)施例4E和Z-3-(4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩將對甲苯磺酸一水合物(552mg)的甲苯(111mL)溶液加熱至回流，通過將水收集在迪安-斯達(dá)克(Dean-Stark)阱中以除去水。將如實(shí)施例1所述制備的化合物(10g)的甲苯(3.4mL)溶液在6小時(shí)加到回流的酸溶液中。另外2小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃。另外18小時(shí)后，將冷的混合物過濾除去沉淀的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。濾液用等體積的飽和碳酸氫鈉溶液萃取。分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮給出4.8g橙色油狀物。此油狀物被分為兩部分，各自用硅膠快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3.5∶1)洗脫。在含有所需的區(qū)域異構(gòu)體的收集液被濃縮為油狀物。此油狀物用乙醚處理，選擇性地結(jié)晶出先洗脫的區(qū)域異構(gòu)體(155mg)。這些結(jié)晶的母液在后洗脫的區(qū)域異構(gòu)體中富集。先洗脫的異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.46(d，2H)，7.06(d，1H)，6.94(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(m，1H)，6.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.45(d，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H)。高解析FABMS C32H29O4S2(MH+)的計(jì)算值541.1507。實(shí)測541.1491。后洗脫異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.62(d，2H)，7.24(1H)，7.08(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.74-6.71(d，2H)，6.70(d，2H)，6.55(d，2H)， 6.21(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H).FDMSm/z＝540(m+)實(shí)施例56-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩將如實(shí)施例4所述制備的化合物(先洗脫的異構(gòu)體)(125mg)加入回流的對甲苯磺酸一水合物(4.2mg)的甲苯(1.5mL)溶液中。6小時(shí)后，將甲磺酸(7.5μL)加到反應(yīng)混合物中。另外1小時(shí)后，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫。產(chǎn)生的混合物用乙腈稀釋并用HPLC分析，顯示標(biāo)題化合物71.1％的就地產(chǎn)率。
實(shí)施例66-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物A.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備將4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶一鹽酸鹽(10.13g)，碳酸鉀(16.59g)，和甲基乙基酮(60mL)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后，將混合物冷卻至約55℃并用附加的1-(2-氯乙基)哌啶一鹽酸鹽(0.92g)處理。產(chǎn)生的混合物加熱至80℃。反應(yīng)通過薄層色譜(TLC)，用硅膠板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)監(jiān)測。加入另外部分的1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，直到起始的4-羥基苯甲酸酯耗盡。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用水(60mL)處理并冷卻至室溫。丟棄水層，有機(jī)層在40℃和40mmHg真空濃縮。產(chǎn)生的油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步。
B.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽的制備將如實(shí)施例6A所述制備的化合物(約13.87g)的甲醇(30mL)溶液用5N氫氧化鈉(15mL)處理，并加熱至40℃。41/2小時(shí)后，加入水(40mL)。將產(chǎn)生的混合物冷卻至5-10℃，并慢慢加入濃鹽酸(18mL)。在酸化期間標(biāo)題化合物結(jié)晶。過濾收集此晶狀產(chǎn)物，在40-50℃真空干燥給出83％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。
C.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽的制備將如實(shí)施例6B所述制備的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2mL)的二氯甲烷(500mL)溶液用草酰氯(10.5mL)處理30-35分鐘的時(shí)間。攪拌約18小時(shí)后，通過HPLC分析反應(yīng)的完成。如果存在原料羧酸，可加入另外的草酰氯。完成后，將反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)至干。將殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，將產(chǎn)生的溶液蒸發(fā)至干。重復(fù)此溶解/蒸發(fā)過程給出標(biāo)題化合物固體。
D.6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物將如實(shí)施例5所述制備的化合物(2.92g)，如實(shí)施例6C所述制備的化合物(3.45g)，和1，2-二氯乙烷(52mL)的混合物冷卻至約0℃。將三氯化硼氣體冷凝在一冷的量筒(2.8mL)中，并加到上述冷的混合物中。在0℃8小時(shí)后，反應(yīng)混合物用另外的三氯化硼(2.8mL)處理。將產(chǎn)生的溶液加熱至35℃。16小時(shí)后，反應(yīng)完全。
甲醇(30mL)用上面的反應(yīng)混合物在20分鐘的周期處理，引起甲醇回流。產(chǎn)生的漿狀物在25℃攪拌。1小時(shí)后，過濾晶狀產(chǎn)物，用冷甲醇(8mL)洗滌，在40℃真空干燥給出5.14g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225℃。
百分率(HPLC)86.8％1，2-二氯乙烷(氣相色譜)6.5％
權(quán)利要求
1.下式化合物
其中R1是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，或氨基；和R2是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，或氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基；和R2是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氫或C1-C4烷氧基；和R2是氫或C1-C4烷氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
6.制備下式化合物的方法
其中R1是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，或氨基；和R2是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，或氨基；該方法包括下式化合物
其中R1和R2如上定義，和R3是熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)；與酸催化劑在約100℃至約140℃的溫度反應(yīng)，其中式II化合物的濃度為約0.05M至約0.2M。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基；和R2是氫，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中酸催化劑選自如下組成的一組基團(tuán)甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟腦磺酸，三氟甲磺酸，對甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
9.權(quán)利要求8的方法，其中酸催化劑選自如下組成的一組基團(tuán)甲磺酸，苯磺酸，樟腦磺酸，對甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
10.權(quán)利要求9的方法，其中酸催化劑選自如下組成的一組基團(tuán)甲磺酸，對甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定的或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R3是熱不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的C2-C10烷基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R3是叔丁基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R1和R2是甲氧基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中酸催化劑是對甲苯磺酸。
17.制備下式化合物的方法
其中R1是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，氨基；和R2是氫，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，鹵素，氨基；該方法包括用酸催化劑處理下式化合物
其中R1和R2如上定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成2－芳基苯并[b]噻吩的新方法,和新中間體。
文檔編號C07D333/62GK1192212SQ96195899
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者D·W·霍爾德, W·D·魯克 申請人:伊萊利利公司