專利名稱：：用作平滑肌細胞增殖抑制劑的2－取代苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作平滑肌細胞增殖抑制劑的2-取代苯并咪唑衍生物，并涉及這些化合物和含有這些化合物的藥物組合物在治療與平滑肌細胞過度增殖有關的疾病如再狹窄中的應用，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。在這些如高血壓誘發(fā)的血管改型，血管再狹窄，和動脈粥樣硬化的病理過程中，血管平滑肌細胞的增殖和定向遷移是造成血管閉塞的重要因素(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；3301431)。基于致病過程的病因學，所有這些病理過程均稱之為過度增殖性血管疾病。血管閉塞發(fā)生在內膜平滑肌細胞增殖引起的狹窄之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；血管外科學雜志(J.Vasc.Surg.)，1991，13885)。內膜平滑肌細胞增殖的根本原因在于導致內皮和細胞外基質破壞的血管平滑肌細胞損傷(Schwartz，S.M.，Human人體病理學(HumanPathology)，1987；18240；Fingerle，J.，動脈硬化癥(Arteriosclerosis)，1990；101082)。通常，動脈壁細胞處于封閉負控制之下并處于低基礎增殖狀態(tài)或處于靜止非增殖狀態(tài)。在血管損傷后，生長因子和細胞因子的釋放導致平滑肌細胞增殖和遷移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，TrendsinCardiovascularMed.，1992；290.；Shiratani，M.，；Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；15)。致使內膜增生的血管損傷可由免疫反應或由浸入性心血管手術引起。動脈粥樣硬化癥是生物物質介導的血管損傷的常見形式，并繼發(fā)成狹窄。血管平滑肌細胞的異常增殖具有在內皮損傷部位上產生導致阻塞性新內膜損傷的動脈粥樣硬化斑塊的病理特征(Ross，R.，自然(Nature)，1993362；801；Cascells，W.，循環(huán)(Circulation)，1992；86723)。引起內膜增生的物理損傷可能發(fā)生在血管成形手術、器官移植外科手術和其它破壞血管完整性的血管浸入手術之后(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，血管外科學雜志(J.Vasc.Surg.)，1991；13885；Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yanaka，E.，美國病理學雜志(Am.J.Pathol.)，1992；1411139)。對于冠狀動脈狹窄的治療，經皮經腔冠狀動脈成形術已被廣泛接受。在這種手術中，內皮被損傷并與各種造血性的或在損傷部位釋放的化學引誘劑和促細胞分裂劑接觸。這些物質中，血小板衍生的生長因子(PDGF)被認為在平滑肌細胞增殖和趨化性過程中起著重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；循環(huán)(Circulation)，199386(supplIII)III-43；Ferns，G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；科學(Seience)，1991；2531129.；Jawien，A.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1992；89507；Nabel，E.G.等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1993；911822)。在血管成形手術后的3至6個月內，大約有30-40％患者的血流量明顯降低，這是由于應答此手術過程中造成的血管損傷而引起的再狹窄的結果。這些患者隨后需要進行第二次手術(Pepine，C.，循環(huán)(Circulation)，1990；811753.；Hardoff，R.J.，美國心臟學院雜志(J.Am.Coll.Cardiol.)，1990；151486)。因此，限制再狹窄過程的藥物具有顯著優(yōu)點。能抑制血管平滑肌細胞增殖、特別是能抑制PDGF刺激增殖的藥物將用于治療血管增殖性疾病(Molloy，C.J.，DrugDev.Res.，1993；29148；Newby，A.C.；George，S.J.，心血管研究(Cardiovasc.Res.)，1993；271173)。美國專利5,387,600中公開了用作ACAT抑制劑的式I2-巰基苯并咪唑類化合物U.S.4,814,329公開了用作抗血脂過多藥的下述式II的2-硫代苯并咪唑類化合物，其中R是C1-C4烷基和C2-C4羥烷基DE4212748公開了用作AII拮抗劑的N-聯苯基甲基苯并咪唑類化合物。U.S.5,128,359中公開了用于治療動脈粥樣硬化癥的1-芐基苯并咪唑-2-鏈烷酸衍生物。本發(fā)明提供了一組2-取代苯并咪唑衍生物，它們適用作平滑肌細胞增殖抑制劑，并用作治療平滑肌細胞過度增殖表征的病癥，如再狹窄的治療組合物。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地為一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3。當R3或R4代表鹵素時，優(yōu)選氯或氟。當R1代表被鹵素取代時，鹵素優(yōu)選氯或氟。R2優(yōu)選代表H且n優(yōu)選代表1。當R1代表烷氧羰基時，優(yōu)選為甲氧基羰基或乙氧羰基。當任一基團代表含有1至6個碳原子的烷基時，它可以是直鏈或支鏈的，并優(yōu)選含有1至4個碳原子的烷基，更具體講，為甲基、乙基、正-或異丙基或為正-、異-、仲-或叔-丁基。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是·5(6)-氯-2-(3，4-二氯芐硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽；·2-(3，4-二氯芐硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽；·2-(3，4-二氯芐硫基)-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽；·4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可藥用鹽；·4-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可藥用鹽。本發(fā)明的2-取代芐硫基化合物可按下述反應流程中所示的一般反應步驟制備非市售的2-巰基苯并咪唑(1)可用標準方法制備。例如，通過將適當取代的1，2-二氨基苯與黃原酸乙酯鉀在乙醇/水中回流4小時，可以得到化合物1。通過在乙醇中回流24小時用適當取代的苯烷基溴烷基化1，得到取代的硫代化合物2，為氫溴酸鹽。通過用飽和碳酸鈉溶液處理，將此化合物轉化成堿。隨后用標準方法將堿轉化成鹽酸鹽。其中R2代表烷基的化合物用常規(guī)方法制備。因此，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，包括(a)使其中的R3和R4定義同上的取代1，2-二氨基苯與下式黃原酸酯反應其中R5代表C1-C4烷基，且M代表堿金屬，得到定義同上的式I化合物，(b)使式1化合物與R1(CH2)nBr(其中R1和n的定義同上)反應，得到如上定義的式2化合物，(c)將所得化合物轉化成相應的堿或任選地將堿轉化相應的鹽，和(d)任選地在此方法的適當階段轉化其中R2代表氫的化合物成R2代表含1至6個碳原子的烷基的相應化合物?？伤幱玫乃峒映甥}衍生自這些有機和無機酸乙酸，乳酸，檸檬酸，富馬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，丙二酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，甲基苯磺酸，以及已知的可接受的類似酸。對于具有酸性取代基的化合物如羧酸化合物，可藥用鹽還包括堿金屬鹽(鈉或鉀鹽)，堿土金屬鹽(鈣或鎂鹽)以及銨鹽。本發(fā)明包括僅由本發(fā)明苯并咪唑類化合物本身或它們與賦形劑(即無藥理作用的可藥用物質)一起組成的藥物組合物。這類組合物適用于治療平滑肌細胞過度增殖表征的疾病，其中所述的增殖最常見的是由血管整復外科和移植，如氣囊插入血管成形術，血管移植外科，冠狀動脈分流術，和心臟移植引起的。其它其中存在有不希望的血管增殖的病癥包括高血壓，哮喘，和充血性心力衰竭。因此，本發(fā)明化合物適于治療這些疾病和病癥。本發(fā)明化合物可系統(tǒng)施用，例如可通過靜脈注射方式，典型的劑量為0.1-10mg/kg/h，連續(xù)施用5-30天，或以低于靜脈注射的劑量皮下注射方式或以高于靜脈注射的劑量口服方式施用。如果合適的話，采用適當的連續(xù)釋放裝置如支持基質，采用經膜、經皮或其它局部施用途徑，還可實現本發(fā)明化合物的定域傳送。本發(fā)明的組合物可與常規(guī)賦形劑一同配制，所述賦形劑是例如填料、崩解劑、粘結劑、潤滑劑、矯味劑等。它們按常規(guī)方式配制。本發(fā)明化合物可單獨或與固體或液體藥用載體一同施用于需要這種治療的患者。適用的固體載體可包括一種或多種也可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓片助劑、粘結劑或片劑崩解劑的物質或膠囊包封材料。對于粉劑，載體為能與細碎活性成分混合的細碎固體。對于片劑，可將活性成分以適當比例與具有需要壓制特性的載體混合，并壓制成具有所需形狀和大小的片劑。粉劑和片劑優(yōu)選含有多至99％活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶于或懸浮在可藥用液體載體中，這些載體是例如水、有機溶劑、它們的混合物或可藥用的油或脂肪。液體載體中可包含其它合適的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調節(jié)劑。適合口服和非腸道給藥用的液體載體的合適例子包括水(特別是含有上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)及其衍生物，以及油(如精制椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以為油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用于非腸道給藥用的滅菌液體形式組合物中。滅菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可通過如肌內，腹膜內或皮下注射施用。滅菌溶液還可以通過靜脈內注射施用。經口給藥用的組合物可以是液體或固體組合物形式。優(yōu)選的藥物組合物為單位劑量形式，如片劑或膠囊。在這種形式中，組合物可被細分成含有適當量活性成分的均分單位劑量；單位劑量形式可以是包裝組合物，例如包裝粉劑、小瓶、安瓿、預填裝注射器或含有液體的小囊(sachets)。單位劑量形式可以是，例如，膠囊或片劑本身，或可以是適當數量任何這些組合物的包裝形式。因此，本發(fā)明的另一方面是提供了藥物組合物，其中包括本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。治療平滑肌細胞增殖相關疾病的特定患者所用的劑量必須由主治醫(yī)生本人決定。其它可變因素包括特定病癥和疾病的嚴重程度、患者的年齡和反應情況。因此，本發(fā)明的再一方面提供了用于治療哺乳動物的本發(fā)明所述的式I化合物或其可藥用鹽。如下所述，采用離體豬主動脈平滑肌細胞，按照改進的Castellot等人(J.Biol.Chem257(19)11256(1982))的方法，測定本發(fā)明化合物抑制平滑肌細胞增殖的能力將已仔細去除了脂肪組織的新鮮豬主動脈用含2％抗生素-抗菌素(100x)液體(每毫升含10,000單位青霉素(堿)，10,000μg鏈霉素(堿)，和25μg兩性霉素B；此溶液通過使用青霉素G(鈉鹽)，硫酸鏈霉素和商標為Fungizone的兩性霉素B溶于0.85％鹽水配成，購自GibcoLaboratories，GrandIslandBiologicalCo.，GrandIsland，NY)的無菌磷酸鹽緩沖的鹽水溶液沖洗。然后將組織在含有I型膠原酶，165U/mL；III型彈性蛋白酶，15U/mL；BSA，2mg/mL；和大豆胰蛋白酶，0.375mg/mL的10-15mL酶溶液中消化，接著在5％CO2氣氛中于37℃溫育10至15分鐘。經過此處理之后，通過用鑷子去皮除去外表面外膜。爾后沿縱向切割動脈并鋪展開，刮去內皮層。將細胞的中層在酶溶液中沖洗并置于含有10mL酶溶液的新制100mm培養(yǎng)皿內。用小剪刀將細胞中層切碎并在30mL新鮮酶溶液中于37℃下酶切消化2-3小時。消化之后，利用帶火焰拋光吸頭的無菌巴氏吸管或帶200-1000μL無菌吸管吸頭的Eppendorf吸管均化中層組織。隨后以8000rpm離心懸浮液10分鐘，將沉淀懸浮在4-6mL新鮮酶溶液并鋪到4-6個帶有通氣瓶塞的100mm瓶內。然后使細胞生長至融合并用0.25％胰蛋白酶分裂。采用SMC肌動蛋白的抗體測定細胞的純度和總數量。在次融合條件下，在早期傳代(一般3-7次傳代)階段測定細胞。使培養(yǎng)物在16mm(24孔)多孔培養(yǎng)板中于補加有10％胎牛血清和2％抗生素/抗菌素的199培養(yǎng)基中生長。在次融合條件下，將細胞在已知成分的無血清淋巴細胞培養(yǎng)基(AIM-V；Gibco)中放置24-48小時，隨后開始試驗。通過向除去血清的同步細胞中加入試驗化合物、3H-胸苷和血清或特異性生長因子，啟動標準試驗步驟。對于每一細胞類型，使生長因子和血清刺激物最佳化。將試驗化合物以50倍稀釋加到每一孔中(20μL/孔)并將培養(yǎng)板在5％CO2氣氛下于37℃溫育24-36小時。將試驗化合物溶于50％乙醇中并以1、10和100μM濃度進行測定。作為對照，在其中RG50872為5μM濃度的每一細胞標本條件下，常規(guī)測定RG50872(Bilder，G.A.等人，Am.J.CellPhysiol.，1991；260C721)。當實驗完成時，將培養(yǎng)板置于冰上，用冰冷的PBS洗滌三次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中孵育30分鐘以除去酸溶蛋白。將每孔中的溶液移入到含有0.4NHCl(500μL/瓶，用于中和NaOH)的閃爍瓶內，并用水(500μL)沖洗每孔兩次，達到2mL/閃爍瓶總體積。將閃爍瓶在閃爍計數器上計數測定，無論是對照組還是試驗樣品，均一式三份。對照組(100％)值由最大刺激細胞得到(由生長因子或血清刺激物產生的結果)。試驗值由經生長因子或血清最大刺激并被試驗化合物處理過的細胞得到(測定中所用的血小板衍生生長因子為人重組PDGF-AB，購自UpstateBiotechnologyInc.，LakePlacid，NY)。數值以對照的百分數表示，并由這些數值測定IC50。為辨別細胞毒性和化合物預防增殖的能力，采用商業(yè)化改進的MTT測定法測試受試化合物。簡短地說，是將細胞在24孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)至70-80％融合。在開始試驗之前，將細胞除血清24-48小時。為確保MTT測定法監(jiān)測的是細胞毒性而不是增殖作用，在潮濕的CO2培養(yǎng)箱中，于37℃下，將細胞與50mM受試化合物在不含血清的新鮮培養(yǎng)基中溫育24小時。當化合物處理完成后，加入MTT指示染料在37℃溫育4小時。然后加溶細胞，并將每孔中的等份液樣轉移到96孔培養(yǎng)板中供分析用。采用ELISA平板讀數器記錄570nm波長處的吸光度(參考波長630nm)。結果用存活百分率報道，采用無藥物(100％存活率)和預加溶(0％存活率)標準。如表I中的數據所示，本發(fā)明化合物為有效的平滑肌細胞增殖抑制劑。表1</tables>對于本發(fā)明代表性化合物的制備，下面提供了非限制性的說明實施例。實施例15(6)-氯-2-(3，4-二氯芐硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑將5(6)-氯-6(5)-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2.0g；0.01mol)；3，4-二氯芐基溴(2.4g；0.01mol)，三乙胺(5mL)和乙醇(100mL)的混合物加熱回流24小時。蒸除溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中并水洗。蒸發(fā)有機相，并將殘留物用乙酸乙酯結晶。所得固體用乙醇合氯化氫重結晶。收集固體得到標題化合物(2.4g，產率66.5％)，為一鹽酸鹽，灰白色固體，m.p.243-245℃。元素分析C14H8Cl3FN2S·HCl計算值C，42.24；H，2.28；N，7.04.實測值C，42.16；H，2.25；N，7.14.質譜(+FAB，[M+H]+)m/z361/363/365.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.5(brs，2H)，7.77(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46(d，1H)和4.68ppm(s，2H).實施例22-(3，4-二氯芐硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑將5-硝基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.95g，0.01mol)和3，4-二氯芐基溴(2.4g，0.01mol)的混合物在乙醇(100mL)中加熱回流20小時。然后濃縮混合物。過濾收集固體，并將固體溶于EtOAc/H2O混合物中，加碳酸氫鈉至呈堿性。分離有機相并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于乙醇，并將此溶液用氯化氫飽和。隨后濃縮溶液至沉淀點。爾后收集固體，得到標題化合物(2.3g，產率59％)，為一鹽酸鹽，灰白色固體，m.p.232-234℃(分解)。質譜(EI；M+)m/z353/355/347.元素分析C14H9Cl2N3O2S·HCl計算值C，43.04；H，2.58；N，10.76.實測值C，43.24；H，2.47；N，10.69.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.78(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(d，1H)和4.64ppm(s，2H).實施例32-(3，4-二氯芐硫基)-1H-苯并咪唑采用1.5g(0.01mol)1H-苯并咪唑-2-硫醇，按照實施例2所述方法制備標題化合物。得到(2.5g，產率72.4％)標題化合物，為一鹽酸鹽，白色固體，m.p.247-248℃(分解)。元素分析C14H10Cl2N2S·HCl計算值C，48.64；H，3.21；N，8.10.實測值C，48.74；H，3.07；N，8.15.質譜(EI，M+)m/z308/310/312.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.81(s，1H)，7.63(m，2H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.37(m，2H)和4.77ppm(s，2H).實施例44-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)-苯甲酸甲酯將1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.5g，0.01mol)和4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.29g；0.01mol)在甲醇(100mL)中加熱回流24小時。蒸除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液和水依次洗滌。蒸發(fā)有機相，將殘留物溶于甲醇。所得溶液用氯化氫飽和。然后濃縮溶液至沉淀點。收集固體并干燥，得到(1.8g，產率54％)標題化合物，為一鹽酸鹽，白色固體，m.p.229-231℃。元素分析C16H14N2O2S·HCl計算值C，57.40；H，4.52；N，8.37.實測值C，57.54；H，4.47；N，8.36.質譜(EI，M+)m/z298.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ7.89(d，2H)，7.62-7.65(m，4H)；7.39(m，2H)，4.89(s，2H)和3.81(s，3H).實施例54-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)-苯甲酸甲酯將5-硝基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(1.95g，0.01mol)、4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.29g，0.01mol)、三乙胺(2mL)和乙醇(100mL)的混合物加熱回流4.5小時。蒸除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯并水洗。蒸發(fā)有機相，殘留物用乙酸乙酯/己烷結晶。將所得固體溶于甲醇并將溶液用氯化氫飽和。蒸發(fā)甲醇。殘留物用乙酸乙酯處理。收集固體，得到標題化合物(1.4g，41％)，為一鹽酸鹽，白色固體，m.p.228-230℃(分解)。元素分析C16H13N3O4S·HCl計算值C，50.60；H，3.72；N，11.06.實測值C，50.82；H，3.68；N，10.92.質譜(+FAB，[M+H]+)m/z344.1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.32(s，1H)，8.06(d，1H)，7.88(d，2H)，7.62(m，3H)，5.0-7.4(brs，4H)，4.67(s，2H)，和3.81ppm(s，3H).權利要求1.下式化合物或其可藥用鹽其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地代表一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3。2.權利要求1的化合物，其中R2代表H，R3和R4獨立地代表H，氟，氯或硝基以及n代表1。3.權利要求1的化合物，所述化合物為5(6)-氯-2-(3，4-二氯芐硫基)-6(5)-氟-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽。4.權利要求1的化合物，所述化合物為2-(3，4-二氯芐硫基)-5-硝基-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽。5.權利要求1的化合物，所述化合物為2-(3，4-二氯芐硫基)-1H-苯并咪唑或其可藥用鹽。6.權利要求1的化合物，所述化合物為4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可藥用鹽。7.權利要求1的化合物，所述化合物為4-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基硫基甲基)苯甲酸甲酯或其可藥用鹽。8.一種藥物組合物，包括下式化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地代表一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3。9.用于治療哺乳動物的下式化合物或其可藥用鹽其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地代表一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3。10.如權利要求9所述的化合物，其中所述化合物用于治療與平滑肌細胞增殖有關的疾病或病癥。11.預防哺乳動物平滑肌細胞增殖的方法，包括給哺乳動物口服或非腸道施用下式化合物或其可藥用鹽其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地代表一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3。12.根據權利要求11的方法，其中所述平滑肌細胞增殖在血管成形術之后表現為再狹窄。13.制備下式化合物或其可藥用鹽的方法其中R1代表取代苯基，其中所述取代基獨立地代表一個或兩個鹵原子、各自含有1至6個碳原子的烷基、羧基或各自含有2至7個碳原子的烷氧羰基；R2代表H或含有1至6個碳原子的烷基；R3和R4獨立地代表H，含有1至6個碳原子的烷基，鹵素或硝基；以及n代表1，2或3；該方法包括(a)將具有下式結構的取代1，2-二氨基苯其中R3和R4的定義同上，與下式黃原酸酯反應其中R5代表C1-C4烷基，且M代表堿金屬，產生式1化合物(b)使式1化合物與R1(CH2)nBr反應，其中R1和n的定義同上，產生下式化合物(c)將所得化合物轉化成相應的堿或任選地將堿轉化相應的鹽；(d)并任選地在此方法的適當階段轉化其中R2代表氫的化合物形成R2代表含1至6個碳原子烷基的相應化合物。全文摘要本發(fā)明公開了式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽,其中R文檔編號C07D235/28GK1192207SQ96195886公開日1998年9月2日申請日期1996年6月3日優(yōu)先權日1995年6月7日發(fā)明者H·M·艾羅達,C·西-伊爾,T·S·蘇爾科斯基申請人:美國家用產品公司