苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類化合物、其制法及醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的新的苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、及其制備方法。本發(fā)明進一步涉及所述苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備治療劑，特別是GPR40激動劑，和在制備治療糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
【專利說明】苯并脈啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類化合物、其制法及醫(yī)藥應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有 其的藥物組合物、及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述苯并哌啶環(huán)與苯并嗎啉環(huán)類衍生物及 其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備治療劑，特別是GPR40激動劑，和在制備治療 糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物中的用途

【背景技術(shù)】
[0002] 我國大城市成年人群中糖尿病發(fā)病率已達到10%，總?cè)藬?shù)接近1億。其中II型糖 尿病患者占整個糖尿病人群的90%以上，其主要表現(xiàn)為胰島素抵抗（靶器官對胰島素的敏 感性下降）和胰島素分泌量不足。
[0003] 口服或注射藥物是目前糖尿病治療最有效的方式。用于II型糖尿病治療的藥物 主要有：降糖類，如二甲雙胍，降低肝糖原的分解；促進胰島素分泌類，如磺酰脲，DPP-4抑 制劑及GLP-I類似物等，增加胰腺β細胞胰島素的分泌量；α-葡萄糖苷酶抑制劑，抑制腸 道內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生；過氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPARY)激活劑，提高機體對胰島素 的敏感性。不過，這些藥物都存在一定的副作用，例如引起低血糖、體重增加、胃腸道不良反 應(yīng)、藥物耐受等。
[0004] GPR40(即游離脂肪酸受體1，F(xiàn)FAR1)特異性地高表達在分泌胰島素的胰腺β細 胞中，而在其他組織器官（例如腦、腸等）中表達很少。GPR40的內(nèi)源性配體是長鏈的游離 脂肪酸，主要是12-18碳的飽和脂肪酸和18-22碳的不飽和脂肪酸，例如油酸、亞油酸等。 GPR40是Gq蛋白偶聯(lián)受體，激活后可以引起細胞內(nèi)IP3升高，從而激活細胞內(nèi)對IP3敏感的 鈣庫釋放，引起細胞內(nèi)Ca 2+濃度升高，隨后產(chǎn)生鈣依賴的胰島素的分泌。同時GPR40激活會 影響細胞膜上的鈣離子通道，促進胞外Ca 2+的內(nèi)流。因此，GPR40信號通路對葡萄糖刺激引 起的胰島素分泌（GSIS)起增強作用。
[0005] GPR40對胰島素分泌的促進作用具有葡萄糖依賴性：即在低濃度葡萄糖時，GPR40 對胰島素分泌的促進作用很小，從而不會導(dǎo)致血糖濃度繼續(xù)降低；而在高濃度時，對胰島素 分泌的促進作用較強，可以有效的降低血糖濃度。因此，GPR40激動劑在治療II型糖尿病 的同時，可以防止低血糖的風(fēng)險。
[0006] 基于以上特點，GPR40激動劑可以用來治療II型糖尿病以及相關(guān)適應(yīng)癥，例如肥 胖，代謝綜合征，動脈粥樣硬化，高血脂等。因此，發(fā)現(xiàn)和改造以GPR40為靶點的激動劑，對 于科學(xué)研究和臨床應(yīng)用都有非常重要的價值。
[0007] 目前公開了一系列的GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02005086661、 W0200800193U W02010045258, W0201207269U W02012011125, W02012004269, W02011161030、US2011313008、US2011312995、US2012004234 和 US2012035196 等。
[0008] 盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR40激動劑，但 仍需開發(fā)新的具有更好藥效的化合物。經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計具有通式（I)所示的結(jié) 構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非 對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：
其中： A獨立地選自-邸2-或-0-; Ri獨立地選自輕基或C1-C8焼氧基； R2獨立地選自氨原子或團素； R3獨立地選自氨原子、團素或C1-C8焼基； R4和R5各自獨立地選自C1-C8焼基； R6獨立地選自氨原子、團素或C1-C8焼基； R7獨立地選自氨原子、-OR8; R8獨立地選自C1-C8焼基，C3-C8環(huán)焼基，含有-SO廠的C3-C8雜環(huán)基，其中所述C1-C8 焼基或C3-C8環(huán)焼基任選被C1-C8焼氧基，含有-S〇2-的C3-C8雜環(huán)基或-S02R9取代基取 代； R9獨立地選自C1-C8焼基或C3-C8環(huán)焼基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消 旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式（II)所述的 化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、 及其可藥用的鹽：
其中： Y獨立地選自C1-C8亞焼基或C3-C8亞環(huán)焼基； A、R1-R6、R9的定義如權(quán)利要求1中所述。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中Ri為輕基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R 2為氣原 子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R 3為C1-C3

焼基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋 體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中該化合物為：

7. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所 述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異 構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽及藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要 求7所述的藥物組合物在制備GPR40激動劑中的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要 求7所述的藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用途，其中所述 的糖尿病為II型糖尿病。
【文檔編號】C07D413/12GK104418801SQ201310362120
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月19日
【發(fā)明者】C·歐陽, 劉振剛, 蔡艷 申請人:上海潤諾生物科技有限公司