一種氧化硫醚成亞砜的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的氧化硫醚化合物成為亞砜化合物的方法，具體是用N-氯代丁二酰亞胺作為一種氧化劑。在常溫下氧化，可以減少過氧化物的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品純度。
【專利說明】一種氧化硫醚成亞砜的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體說是涉及到拉唑類化合物的氧化合成。

【背景技術(shù)】
[0002] 拉唑類化合物是一類質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃 酸分泌，防止胃酸的形成，用于治療胃潰瘍和食道返流等疾病，臨床廣泛應(yīng)用的有奧美拉 唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等等。由于在其分子結(jié)構(gòu)中有一個亞砜基團，其中的硫原 子具有手性，故其為一對光學異構(gòu)體的外消旋體。不論是其消旋體或者光學異構(gòu)體，其合成 中的關(guān)鍵步驟仍然是氧化反應(yīng)，即將硫醚中間體氧化成亞砜化合物。
[0003] 氧化硫醚的氧化劑已經(jīng)有很多的研究，其中最常用的當屬過氧化氫、雙氧水、次氯 酸鈉、過氧苯甲酸、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸以及用于手性氧化的過氧化氫異丙苯 等。
[0004] EP0174726B1公開了使用間氯過氧苯甲酸、亞溴酸鈉、次氯酸鈉或過氣化氫作為催 化劑。
[0005] EP0302720A1公開了使用過氧化氫在釩化合物的存在下氧化硫醚的方法。
[0006] W02004/011455A1公開了一種在三氯氧化釩的存在下使用叔丁基過氧化氫氧化硫 醚的方法，反應(yīng)溶劑選用醇、甲苯或與水的化合物。
[0007] W003/008406A1通過使用相應(yīng)的前體與氧化劑在合適的溶液中反應(yīng)，優(yōu)選間氯過 氧苯甲酸作為氧化劑。
[0008] 現(xiàn)有氧化技術(shù)均易導(dǎo)致過度氧化或N氧化而產(chǎn)生砜和N氧化物,使其產(chǎn)品純化過 程變得困難，因此需要改進氧化方法以減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0009] 我們發(fā)現(xiàn)，使用N-氯代丁二酰亞胺作為氧化劑可以較好地避免砜和N氧化物的產(chǎn) 生，從而提高產(chǎn)物的純度。此方法不要求低溫反應(yīng)也無需加熱，沒用到強酸強堿反應(yīng)中也沒 有有毒有害氣體產(chǎn)生，對設(shè)備沒有特殊要求，便于控制，反應(yīng)處理過程十分簡單。對比用現(xiàn) 有方法來看，本方法不但產(chǎn)率高，操作簡單，經(jīng)濟環(huán)保并且砜和N-氧化物兩個主要雜質(zhì)明 顯減少。
[0010] 以雷貝拉唑的氧化合成為例，本發(fā)明的反應(yīng)式如下式：

【權(quán)利要求】
1. 用N-氯代丁二酰亞胺作為一種氧化劑，在常溫下將硫醚化合物氧化成為亞砜類化 合物，從而制備蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等的一種方法。
2. 包括以下步驟： ① 硫醚溶于一定量的氯仿或其他適量溶劑，攪拌至完全溶解； ② 加入兩倍拉唑類化合物摩爾數(shù)量的N-氯代丁二酰亞胺，室溫下TLC監(jiān)控反應(yīng)至反應(yīng) 完全； ③ 以純水洗滌反應(yīng)體系，然后分相，有機相干燥，蒸干即得粗品； ④ 粗品以本領(lǐng)域常用的重結(jié)晶和成鹽結(jié)晶工藝精制，可得到高純度的產(chǎn)品。
3. 本發(fā)明所指的亞砜類化合物包括：奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和其他治療用途 的質(zhì)子泵抑制劑。
4. 本發(fā)明所指的N-氯代丁二酰亞胺在此處是作為一種硫醚化合物的氧化劑，優(yōu)化其 與硫醚的摩爾比為0. 5:1~3:1。
【文檔編號】C07D401/12GK104418837SQ201310361093
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月19日
【發(fā)明者】夏釗, 華坤鵬, 唐亮 申請人:長沙市如虹醫(yī)藥科技有限公司