專利名稱：一種螺(1-四氫萘-4,4’-哌啶)衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺(1-四氫萘-4，4'-哌啶-1-酮)衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
螺(1-四氫萘-4，4，-哌啶-1-酮)是一種較為有用的藥物合成中間體(J C/ze肌1992, 35,2033-2039; Med 1992, 35， 2033-2039; 3919-3917; ■/
C/zem. 1994, 37, 2574-2582; ■/ Med CAem. 1999, 42, 4778-4793) 目前合成該類化合物的主要有以下幾種 1 ，以酮為原料，￡欲J C/ze附.1991,26， 4778-4793
2.以2—溴一基苯為原料經(jīng)多步合成。該方法工藝較長(zhǎng)同時(shí)收率較低，后處理 比較復(fù)雜。(Arch,Pharm.(Weinheim Ger.); GE; 320; 5; 1987; 385-393.
3.以3，4-二氫，2—奈酮為原料，兩步合成。該方法原料不常見，反應(yīng)收率較低， 不易工藝化。(Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); GE; 320; 5; 1987; 385-393.
綜上所述，目前并沒有實(shí)用方法來合成螺(1-四氫萘-4，4'-哌啶-1-酮)衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是開發(fā)一種簡(jiǎn)單、實(shí)用的方法合成螺(1-四氫 萘-4,4'-哌啶-1-酮)衍生物。避免目前合成方法中原料不易得，路線較長(zhǎng)，反應(yīng) 操作不便，后處理困難收率較低等缺點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以簡(jiǎn)單易得的鄰溴苯乙酮為原料，在堿溶液中與 4-吡啶甲醛反應(yīng)得到相應(yīng)的烯酮，其在還原劑的還原下得到飽和醇，爾后飽和醇 在堿溶液中與芐鹵反應(yīng)得到季銨鹽后還原得到烯烴，該烯烴經(jīng)烷基錫試劑還原關(guān)
環(huán)得到相應(yīng)的芐基保護(hù)的螺(l,2,3，4-四氫萘-4，4'-哌啶-l-羥基)衍生物。
上述工藝中，第一步反應(yīng)中的堿為氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉等等，所用溶劑 為水，醇等等，反應(yīng)溫度為-20-80'C;第二步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、 甲苯、乙酸乙酯或乙腈等，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度。第三步反應(yīng)溶劑
為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮或乙腈等；堿為氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉 或三乙胺等等；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度；垸基化試劑芐鹵為芐溴或芐 氯等等。第四步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或苯等；反應(yīng)溫度為室溫 到溶劑的回流溫度。第五步反應(yīng)溶劑苯或甲苯等。垸基錫試劑中垸基為乙基， 三乙基或叔丁基等。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明解決原料易得，合成路線較短，收率高，反應(yīng)操
作方便。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
1.化合物(3)的制備向反應(yīng)瓶中加入20毫升5%的氫氧化鈉水液和IO毫升的甲醇，冰水浴冷 卻。將IO克的鄰溴苯乙酮加入到反應(yīng)瓶中。加完后，在90分鐘內(nèi)將10克的4-吡啶甲醛滴加入反應(yīng)中。加完后，在此溫度反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)完后，加入 水和叔丁基甲醚分層。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。將溶劑 蒸干得到產(chǎn)品化合物3 (8.6 g， Yield 60%)。
1H (300 MHz， CDC13) S 8. 71-8.6(m， 2H), 7.6 (d， /= 4 Hz, 1 H), 7.48-7.36 (m， 6 H), 7.31(s， 1 H), 7.28 (s, 1 H)。 2.化合物(4)的制備
向反應(yīng)瓶中加入乙醇(100毫升)和化合物3 (8.6克)，將反應(yīng)冷到5 。C， 再加入硼氫化鈉(3 g)。加完后在室溫反應(yīng)5小時(shí)。加入1M的鹽酸調(diào)pH = 8， 用乙酸乙酯提取反應(yīng)液。有機(jī)層用水洗，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，、濃縮的 到產(chǎn)品化合物4 (6 g， Yield 70%)
1H (300 MHz, CDC13) S8.90(d， /= 4 Hz， 2H), 7.6 (d， 8 Hz, l.H)， 7.49 (d, /= 8 Hz, 1 H), 7. 33(t， /= 8 Hz, 1 H)， 7.15 (d' 4 Hz， 2 H), 7.12 (t' /=8Hz， 1H)， 5.06 (d, /= 8.8 Hz， 1 H)， 2.90—2.74 (m, 2H), 2.14—1.9 (m， 2 H).
3.化合物(5)的制備
向反應(yīng)瓶中加入化合物4 (6克)和無水乙腈(20毫升)和三乙胺(2毫
升)，攪拌慢慢滴加入芐溴(4克)。加完后在室溫反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液蒸干直
接投下一步反應(yīng)。
3.化合物(6)的制備
OH H !^Y-k^^Y^ B-rNaBH4 iT^Y^""^Y^！
5 6
將上一步的產(chǎn)物和無水乙醇(20毫升)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌加入硼氫化
6鈉(3克)。加完后在室溫反應(yīng)過夜。加入1 M鹽酸(2毫升)。用乙酸乙酯提 取反應(yīng)液，有機(jī)層用水洗，無水硫酸鈉干燥。溶劑濃縮的到產(chǎn)物化合物6 (4g， Yield 50%)
1H (300 MHz, CDC13) S 7. 48 (d， /= 1.6 Hz， 1 H), 7.46 (d, /= 1.6 Hz， 1
H), 7.26—7.19 (m, 5 H)， 7.04 (t, /= 1.6 Hz, 1 H)' 7.00 (d， /= 1.6 Hz'
1 H)， 5.32 (s， 1 H)' 4.95 (d, /=8.4Hz， 1 H)， 3.47 (s' 2 H), 2.9-0-2.81
(m， 2 H)' 2.15—1.96 (m, 4 H), 1.84—1.44 (m， 2 H), 1.68—1.62 (m, 2 H)。 4.化合物(7)的制備
Bn
在氮?dú)鈼l件下，將化合物6(4克)加入到無水甲苯(20毫升)中，加熱到80 'C， 慢慢滴加入三乙基錫化氫(4毫升)。加完后再加熱到IOO'C反應(yīng)12小時(shí)。加 入水和乙酸乙酯分層。有機(jī)層水洗三次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。溶劑 蒸干得到粗產(chǎn)物。快速過柱后得到化合物7 (1.5 g， Yield 50%)。 1H (300 MHz, CDC13) S 7.46—7. 36 (m, 9H)， 5.39 (b, 1H), 4.65 (t' /=4.8 Hz, 1 H), 3.61 (s， 2 H), 2.98 ( b, 2 H), 2.61-2.58 (m, 2 H)， 2.06 (b,. 4 h), 2.01-1.81 (m' 4 H)， 1.39-1.26 (m， 4 H)。
實(shí)施例2
根據(jù)技術(shù)方案中反應(yīng)式，第一步反應(yīng)中的堿為碳酸鉀，所用溶劑為水，反 應(yīng)溫度為-20-80'C;第二步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流 溫度。第三步反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；堿為碳酸鈉；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流 溫度；烷基化試劑芐鹵為芐氯。第四步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為室溫到 溶劑的回流溫度。第五步反應(yīng)溶劑為苯。其余與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3
根據(jù)技術(shù)方案中反應(yīng)式，第一步反應(yīng)中的堿為碳酸鈉，所用溶劑為甲醇和水， 反應(yīng)溫度為-20-80'C;第二步反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回 流溫度。第三步反應(yīng)溶劑為甲苯；堿為氫氧化鈉；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流 溫度；烷基化試劑芐鹵為芐氯。第四步反應(yīng)溶劑為苯；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的 回流溫度。第五步反應(yīng)溶劑為甲苯。其余與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1、一種螺(1-四氫萘-4，4’-哌啶)衍生物的合成方法，其特征是包括以下步驟以鄰溴苯乙酮為原料，在堿溶液中與4-吡啶甲醛反應(yīng)得到相應(yīng)的烯酮，其在還原劑的還原下得到飽和醇，爾后飽和醇在堿溶液中與芐鹵反應(yīng)得到季銨鹽后還原得到烯烴，該烯烴經(jīng)烷基錫試劑還原關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的芐基保護(hù)的螺(1，2，3，4-四氫萘-4，4-哌啶-1-羥基)衍生物，反應(yīng)式如下
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺(l-四氫萘-4，4'-哌啶)衍生物的合成方 法，其特征是第一步反應(yīng)中的堿為氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種，所用溶 劑為水或醇，反應(yīng)溫度為-20-80°C。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺(1-四氫萘-4,4'-哌啶)衍生物的合成方 法，其特征是第二步反應(yīng)中溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯或乙腈 中的一種，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺(1-四氫萘-4,4'-哌啶)衍生物的合成方 法，其特征是第三步反應(yīng)中溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、丙酮或乙腈中的 一種，堿為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺中的一種，反應(yīng)溫度為室溫到 溶劑的回流溫度，烷基化試劑芐鹵為芐溴或芐氯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺(l-四氫萘-4，4'-哌啶)衍生物的合成方 法，其特征是第四步反應(yīng)中溶劑為二氯甲垸、四氫呋喃、甲苯、丙酮或乙腈中的一種；反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種螺(l-四氫萘-4，4'-哌啶)衍生物的合成方 法，其特征是第五步反應(yīng)中溶劑為苯或甲苯，垸基錫試劑中的烷基為乙基、三乙 基或叔丁基中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺(1-四氫萘-4，4’-哌啶-1-酮)衍生物的合成方法。主要解決目前合成方法中原料不易得，路線較長(zhǎng)，反應(yīng)操作不便，后處理困難收率較低等技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以簡(jiǎn)單易得的鄰溴苯乙酮為原料，在堿溶液中與4-吡啶甲醛反應(yīng)得到相應(yīng)的烯酮，其在還原劑的還原下得到飽和醇，而后飽和醇在堿溶液中與芐鹵反應(yīng)得到季銨鹽后還原得到烯烴，該烯烴經(jīng)烷基錫試劑還原關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的芐基保護(hù)的螺(1，2，3，4-四氫萘-4，4’-哌啶-1-羥基)衍生物。本發(fā)明獲得的產(chǎn)物主要作為藥物中間體。
文檔編號(hào)C07D221/20GK101492420SQ200810043049
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者張宗華, 革 李, 王智勇, 陳曙輝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司