專利名稱：：哌啶-4-基-酰胺衍生物及它們作為sst受體亞型5拮抗劑的應用的制作方法哌啶-4-基-酰胺衍生物及它們作為SST受體亞型5拮抗劑的應用本發(fā)明涉及新型的哌啶-4-基-酰胺衍生物，它們的制備、含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的應用。本發(fā)明的活性化合物可用于預防和/或治療糖尿病和其它疾病。具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物OR1其中R1選自乙基，2-氟乙基，異丙基和異丁基；R2選自氫，C,.7-烷基，羥基，d—7-烷氧基，C3—7-環(huán)烷基，-0-(33-7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-Cw-烷基，-C(O)OR6，其中116為C,-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為Cw-烷基，氨基，苯基，被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-d-.烷基和鹵素-Cb7-垸氧基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；R3選自氫，7-烷氧基，氨基，-NH-C(O)-R8，其中118為C,—7-烷基，-O-芐基和-O-四氫吡喃基；或W和RM皮此結合與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且W和W—起為-CH《H-NH-;R4選自氫，鹵素，吡啶基和嘧啶基；115和115'彼此獨立地選自氫或者甲基；A選自苯基；被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自CV7-烷基，C3.7-環(huán)垸基，d.7-垸基磺酰基，-O-d—7-垸基磺?；?，C,.7-垸基磺?；?C2-7-垸氧基，羥基，C,—7-垸氧基，-0-C3—r環(huán)烷基，C3—7-環(huán)烷基-d-7-烷氧基，羥基-C,-r烷基，羥基-C2—7-烷氧基，二羥基-Cw-垸氧基，Cw-垸氧基-C2.7-烷氧基，r烷氧基-羥基-C3.7-烷氧基，d.7-垸基氨基，二-Cw-烷基氨基，氨基-C2—7-烷氧基'氨基-Ci-7-烷基，-C(0)NR101111，-d.7-亞垸基-C(0)NR"R11，-O-Q.r亞垸基-C(0)NR101111，-C(O)OR1。，-(31-7-亞烷基-(:(0)0111<)，-O-d—r亞垸基-C(O)OR10，鹵素，氰基，鹵素-Cw-烷基，鹵素-d-7-烷氧基，氰基-Cw-垸氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-Cw-烷氧基；1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；嘧啶基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自C"7-烷基，Cw院氧基，氣基，Cw院基氣基，二-Cw-烷基氨基，C3.7-環(huán)烷基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為d—7-烷基或者C3.7-環(huán)烷基，禾口吲哚基；R'o和R1彼此獨立地為氫或者C^-垸基；及其藥用鹽。式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地，這些化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝紊亂，和血管結構和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，經(jīng)常伴隨有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的排泄。另外的癥狀源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些脈管變化的影響，但是眼睛和腎看來似乎是最敏感的。如此，長期經(jīng)受糖尿病，甚至在用胰島素治療時，也是失明的主導起因。公認有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型；癥狀嚴重許多的酮病發(fā)生于生命的早期，并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的，并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常發(fā)生于生命的后一階段，是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關，并且與該疾病的后期發(fā)展的風險增加有關。in型糖尿病是與營養(yǎng)不良有關的糖尿病。NIDDM是對西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85%以上，約1億6千萬人遭受NIDDM痛苦。預期其發(fā)病率在下一個十年中將顯著增加，特別是在發(fā)展中國家。NIDDM與嚴重并發(fā)癥例如心血管疾病所導致的患病率和提前死亡有關(G.C.Weir,J.L.Leahy,1994,Pathogenesisofnon-insulindependent(TypeII)diabetesmellitus.Joslin'sdiabetesmellitus13thEd.(C.R.Kahn,G.C.Weir編輯),Lea&Febiger,Malvern,PA，240-264頁)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，見上)?；加蠳IDDM的患者的高血糖在初期通?？梢酝ㄟ^飲食治療，但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常?？诜行У慕笛撬幍囊胧峭ㄟ^降低血糖水平治療高血糖的一個重要的發(fā)展。目前，最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz，1994,Oralantidiabeticagents.Joslin'sdiabetesmellitus13thEd.(C.R.Kahn,GC.Weir編輯)，Lea&Febiger,Malvem，PA,508-529頁)、通過未知的機理作用于肝和外周的雙胍類(例如，二甲雙胍)(C.J.Bailey，R.C.Turner臉w7MW.,1996,3W，574-579)以及加強胰島素在外圍耙位點的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/Avandia⑧)(G.L.Plosker,D.Faulds1999，57，409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而，所有這三類化合物都有副作用。雙胍類，例如二甲雙胍，是非特異性的，并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關，而且需要長期給藥，即，它們不適合急性給藥(Bailey等，見上)?；酋ｋ孱?，盡管具有良好的降血糖活性，但是在使用過程中卻要求非常小心，因為它們經(jīng)常造成嚴重的低血糖并且在約IO年內(nèi)是最有效的。噻唑烷二酮類在長期給藥后可能造成體重增加(Plosker和Faulds，見上)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴重肝功能紊亂的發(fā)生有關。因此，對于具有新的作用機理，從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長的需求。激素促生長素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外，其起到神經(jīng)遞質作用。該激素通過其受體參予數(shù)種其它激素的調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)。特別是SST抑制胰(3細胞的胰島素分泌和L細胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一，并且是卩細胞的營養(yǎng)因子。卩和L細胞表達SST受體亞型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)該受體在人和動物模型中抑制胰島素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.C.Chen，X.Hou，C.W.Woon，M.Culler,J.E.Taylor,D.H.Coy，C.vanSchravendijk，F(xiàn).Schuit，D.G.Pipeleers，D.L.Eizirik說oc/ze肌尸/2a環(huán)aco/.，1999，57，1159-1164;S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray,T.E.Adrian,X.Ding，D.H.Coy，F(xiàn).C.B謹icardi1998，"4，254-258;M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-RWang，F(xiàn).J.DeMayo，F(xiàn).C.Brunicardi/4wiSwg.2002，235，767-774;T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan,F.J.DeMayo，X.-P.Wang，F(xiàn).C.Brunicardi2003，26，e67-73;M.Z.Strowski，M.K3hler，H.YChen，M.E.Tmmbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Tmter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang,H.A.WilkinsonMo/.￡w/ocn"o/.2003，77，93-106)。因此，拮抗SST的作用將導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因此降低組織損傷的風險。如果這樣的SSTR5拮抗劑對其它四種SST受體具有足夠的選擇性，則預期對其它激素的分泌幾乎沒有影響。特別是，對SST受體亞型2的選擇性避免了對胰高血糖素分泌的影響(K.Cejvan,D.H.Coy，S.EfendicDza6"es2003，52,1176-1181;M,Z.Strowski,R.M.Parmar，A,D.Blake,J.M.Schaeffer￡"c/ocn>2o/ogy2000,111-117)。相對于已有療法的優(yōu)勢在于其增加胰島素分泌的雙重作用機理直接作用于胰腺的(3細胞和通過由L細胞釋放的GLP-l的間接作用。另外，SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性(Strowski,Kohler等，見上)。因此，SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIDDM患者的胰島素抗性的潛力?？傊?，預期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM，潛在的空腹血糖受損(impairedfastingglucose)和糖耐量減低，以及長期存在的并發(fā)癥，未充分控制的糖尿病。己知GLP-l是攝食減少食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，這點如實驗室動物試驗、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.Mislund,B.Barkeling,N.King,M.Gutniak，J.E.Blundell,J.J.Hoist,S.R6ssner，P.M.Hellstr6m/W.J.C^es.1999，23，304-311;J.-RGutzwiller，B.G6ke，J.Drewe，P.Hildebmnd,S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.BeglingerGwf1999,4《81-88;J.-P.Gutzwiller,J.Drews,B.G6ke，H.Schmidt,B.Rohrer,J.Lareida,C.BeglingerJm.P/y^'o/.1999,276,R1541-1544;M.D.Turton,D.O'Shea,I.Gunn，S.A.Beak,C.M.Edwards,K.Meeran,S.J.Choi,GM.Taylor,M.M.Heath,P,D.Lambert,J.P.Wilding,D.M.Smith,M.A.Ghatei,J.Herbert,S.R.BloomA^wre1996，379,69-72;A.Flint,A.Raben，A.Astmp,J.J.HoistJ!C7/"./騰"1998，渭，515-520;M.B.Toft-Nielsen,S.Madsbad,J.J.HoistZ^"6eb1999,Z，1137-1143);因此，升高的GLP-1也將對抗肥胖這種與NIDDM有關并且導致NIDDM的典型病癥。因而，SSTR5拮抗劑也可以用于預防和治療肥胖癥。GLP-l是與GLP-2共分泌的，因此也被SST通過SSTR5調(diào)節(jié)(L.Hansen,B.Hartmann,T.Bisgaard,H.Mineo，P.N.J0rgensen,J.J.Hoistvl肌J.2000,27S，E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin,B.Stoll,X.GuanDome"jmm.胸ocn'm/.2003,2《103-122;K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann,J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff,B.S.Hansen,F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen,J.J.Hoist,M.Staun,RB.MortensenScawd乂G敝固fera/.2002，37，392-398;P.B.JeppesenJ胸r.2003，"3，3721-3724)。而且，有正在增加的證據(jù)顯示SST對免疫細胞和SSTR5在激活的T淋巴細胞上的表達的作用(T.Talme,J.Ivanoff,M.Hagglund，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff,K.G.SundqvistC7z.",￡平/mmwo/.2001,"5,71-79;D.Ferone,RM.vanHagen,C.Semino,V.A.Dalm，A.Barreca,A.Colao,S.W.J.Lamberts,F.Minuto,L.J.HoflandD/g.丄/ver2004，3(5,S68-77,C.E.Ghamrawy,C.Rabourdin-Combe,S.Krantic尸e/"V/w1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗劑可能還對表征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病的治療有價值。因此，本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質，特別是用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病。在本說明書中，單獨或和其它基團組合的術語"烷基"是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。單獨或組合的術語"低級烷基"或"Ch7-烷基"是指1到7個碳原子的直鏈或支鏈垸基，優(yōu)選1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C,.7烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基和異構的庚基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選本文具體示例的基團。單獨或組合的術語"低級亞垸基"或者"C,-7-亞垸基"是指1到7個碳原子、優(yōu)選1到4個碳原子、更優(yōu)選1到3個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。d-7-亞烷基包括基團(CH2)n，其中n為1至7，但也包括支鏈基團如-C(CH2)2-。術語"環(huán)烷基"或"C3.7-環(huán)垸基"表示含有3到7個碳原子的飽和碳環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術語"烷氧基"是指基團R，-O-，其中R'是垸基。術語"低級垸氧基"或"Q-7-烷氧基"是指基團R，-O-，其中R，是低級烷基，并且術語"低級烷基"具有如上給出的含義。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選本文具體示例的基團。術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。術語"低級鹵代烷基"或"鹵素-Cw-垸基"是指如上定義的低級垸基，其中低級烷基的至少一個氫原子被卣素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2，2-三氟乙基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基和2-氟乙基。術語"低級鹵代垸氧基"或"鹵素-Cw-烷氧基"是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。術語"烷基磺?；?是指基團R'-S02-,其中R'為烷基。術語"低級烷基磺?；?或者"C,-7-烷基磺酰基"是指基團R'-S02-，其中R'為低級烷基。低級烷基磺?；膶嵗秊槔缂谆酋；蛘咭一酋；Ｐg語"低級烷基磺?；?垸氧基"或者"Q.7-烷基磺酰基-Cw-烷氧基"是指如上定義的低級烷氧基，其中低級垸氧基的至少一個氫原子被如上定義的低級垸基磺?；妗?yōu)選的低級烷基磺?；?垸氧基為甲基磺?；籽趸?。術語"Cw-環(huán)垸基-d.7-烷氧基"是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個氫原子被如上定義的環(huán)烷基代替。術語"烷基氨基"或者"Cw-烷基氨基"是指基團-NHR'，其中R'為低級烷基，并且術語"低級烷基"具有上面給出的含義。優(yōu)選的垸基氨基為甲基氨基。術語"二烷基氨基"或者"二-C,—7-烷基氨基"是指基團-NR'R"，其中R'和R"為低級垸基和術語"低級垸基"具有上面給出的含義。優(yōu)選的二烷基氨基為二甲基氨基。術語"環(huán)烷基氨基"或者"C^-環(huán)垸基氨基"是指基團-NHR",其中R"為如上定義的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基氨基為環(huán)丙基氨基。術語"低級羥基垸基"或者"羥基-C,.7-垸基"是指如上定義的低級烷基，其中低級垸基的一個氫原子被羥基代替。優(yōu)選的羥基垸基為羥基甲基和2-羥基乙基。術語"低級羥基烷氧基"或者"羥基-C2.7-烷氧基"是指如上定義的低級烷氧基(但是，具有至少2個碳原子)，其中低級垸氧基的一個氫原子被羥基代替。術語"二羥基-Cw-垸氧基"是指如上定義的低級垸氧基(但是，具有至少3個碳原子)，其中低級烷氧基的不同碳原子上的兩個氫原子被羥基代替。優(yōu)選的二羥基垸氧基為2,3-二羥基丙氧基。術語"Cw-烷氧基-Cw-烷氧基"是指如上定義的低級烷氧基(但是，具有至少2個碳原子)，其中低級烷氧基的至少一個氫原子被如上定義的低級垸氧基代替。術語"Cw-烷氧基-羥基-C3—r烷氧基"是指如上定義的低級垸氧基(但是，具有至少3個碳原子)，其中低級烷氧基的一個氫原子被如上定義的低級烷氧基代替，并且結合到垸氧基另一個碳原子的氫原子被羥基代替。術語"氰基-d-7-烷氧基"是指如上定義的低級垸氧基，其中低級烷氧基的至少一個氫原子被氰基代替。優(yōu)選的氰基垸氧基為氰基甲氧基。術語"四唑基-C,-7-烷氧基"是指如上定義的低級垸氧基，其中低級垸氧基的至少一個氫原子被四唑基代替。術語"藥用鹽"是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質并且不是生物學上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無機酸或有機酸形成的，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由無機堿或有機堿與游離酸的加成來制備。衍生自無機堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、,乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。還可以將式I化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過程中實現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式I化合物吸濕性的結果而發(fā)生(水合)。術語藥用鹽也包括生理上可接受的溶劑化物。"異構體"是具有相同分子式但是特性或它們的原子結合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構體稱作"立體異構體"。彼此不是鏡像的立體異構體稱作"非對映異構體"，而鏡像不重疊的立體異構體稱作"對映異構體"，或者有時稱作旋光異構體。結合四個不全同取代基的碳原子稱作"手性中心"。具體而言，本發(fā)明涉及通式I，其中R1選自乙基，2-氟乙基，異丙基和異丁基;R2選自氫，Cw-垸基，羥基，Cw-烷氧基，C3-7-環(huán)垸基，-0-<:3.7-環(huán)垸基，鹵素，鹵素-c^-烷基，-C(O)OR6，其中116為Cw-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為Cw-垸基，氨基，苯基，被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-Cw-烷基和鹵素-Cw-垸氧基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；R3選自氫，d.7-垸氧基，氨基，-NH-C(O)-R8，其中R8為Cw-烷基，-O-節(jié)基和-O-四氫吡喃基；orW和RM皮此結合與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且F"和W—起為-CH:CH-NH-;R4選自氫，鹵素，吡啶基和嘧啶基；RS和R"彼此獨立地選自氫或者甲基；A選自苯基；被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Cw-烷基，C3.7-環(huán)垸基，d-7-烷基磺?；?O-d-7-烷基磺酰基，C,.7-烷基磺?；?C2-7-垸氧基，羥基，C,.7-烷氧基，-O-C^-環(huán)烷基，C3-r環(huán)垸基-d-r烷氧基，羥基-Cw-烷基，羥基-C2—7-垸氧基，二羥基-Cw-烷氧基，d.r垸氧基-C2.7-烷氧基，C,-7-烷氧基-羥基-C3—7-烷氧基，Cw-垸基氨基，二-Cw-垸基氨基，氨基-C2.7-烷氧基，氨基-Cw-烷基，-C(0)NR'。R11，-d—7-烷基-C(0)NR'QR'1，-0-Cw-垸基-C(0)NR1。1111，-C(0)OR1Q，-d—r烷基-C(0)OR1。，-O-C!.r垸基-C(O)OR10，鹵素，氰基，鹵素-C,.7-烷基，鹵素-d.7-烷氧基，氰基-Cw-烷氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-Cw-烷氧基；1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；嘧啶基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自Cw-垸基，C"7-烷氧基，氨基，d.7-烷基氨基，二-Q.7-烷基氨基，C3—7-環(huán)垸基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，禾口-NH-C(O)-R9，其中R9為d—r烷基或者C3-7-環(huán)垸基，禾口吲哚基；R'g和RU彼此獨立地為氫或者Cw-烷基；及其藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的一組優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中A為苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C,-7-烷基，C3.7-環(huán)烷基，7-烷基磺酰基，-0《1.7-垸基磺?；珻w-烷基磺?；?C2.7-烷氧基，羥基，Cw-烷氧基，-0-C3.7-環(huán)垸基，C3—7-環(huán)烷基-Cw-烷氧基，羥基-Cw-烷基，羥基-C2.7-垸氧基，二羥基-C3.7-垸氧基，C,.7-垸氧基-C2.7-烷氧基，Cw-烷氧基-羥基-C3.7-烷氧基，C,.7-烷基氨基，二-d.7-烷基氨基，氣基-C2-7—》完氧基，氛基—C卜7-燒基，-C(0)NR'。R11，-C,.7-亞烷基-C(0)NR1。1111，-0-(31-7-亞烷基-(:(0^111°1111，-C(0)OR1。，-<31-7-亞垸基-0;0)011|()，-O-Q-7-亞垸基-C(O)OR10，鹵素，氰基，鹵素-Cw-烷基，鹵素-Cw-垸氧基，氰基-Cw-院氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-Cw-垸氧基。本發(fā)明更優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中A為苯基或者被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Cw-垸基磺酰基，C,-7-烷氧基，Cu7-垸基，Q.7-烷基氨基，二-Cw-烷基氨基，-(3(0),2和鹵素。特別優(yōu)選的還有那些式I化合物，其中A為被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Q.7-垸基，Cw-烷基磺酰基，Cw-垸氧基，羥基-Cw-烷基，Cw-烷基氨基，二-d.7-院基氨基，羥基-Cw-烷氧基，二羥基-Cw-垸氧基，-0-Cw-亞烷基-C(0)NR"R11，-C(0)OR1Q，鹵素，氰基，鹵素-Cw-烷基，鹵素-Cw-垸氧基和氰基-d—7-烷氧基。還優(yōu)選的有根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A為被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Q.7-烷基磺?；?，Cw-焼氧基，Cw-垸基，d.7-垸基氨基，二-d.7-烷基氨基，-(^(0^112和鹵素，特別優(yōu)選其中A為被Cw-烷基磺?；蛘遜.7-垸基取代的苯基的那些式I化合物。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A選自1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；噴啶基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自Cw-烷基，d.7-烷氧基，氨基，d.7-烷基氨基，二-Cw-垸基氨基，C3.7-環(huán)烷基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為C,-7-烷基或者C3.7-環(huán)烷基，禾口吲哚基。特別優(yōu)選的有根據(jù)本發(fā)明的那些式I化合物，其中A為吡啶基或者被l或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自C,-7-烷基，C,—7-垸氧基，氨基，Cw-烷基氨基，二-C,—7-烷基氨基，C3—7-環(huán)烷基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，禾卩-NH-C(O)-R9，其中119為Cw-烷基或者C3-7-環(huán)垸基，更優(yōu)選其中A為被1或2個取代基取代的吡啶基的那些化合物，所述的取代基選自C,—7-烷基，氨基，d-7-垸基氨基，氰基和鹵素。還優(yōu)選式I化合物，其中A為吡啶基或者被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自CV7-烷基，d-7-烷氧基，氨基，Cw-烷基氨基，二-Cw-烷基氨基，嗎啉基，咪唑基，禾n-NH-C(O)-R9，其中119為C,.7-垸基或者C3.7-環(huán)烷基，特別優(yōu)選其中A為被C,-7-烷基取代的吡啶基的那些式I化合物。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中112選自氫，Cw-烷基，羥基，C,—7-烷氧基，C3.7-環(huán)垸基，-0-(33.7-環(huán)垸基，鹵素，鹵素-Cw-垸基，-C(O)OR6，其中116為Cw-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為d-7-垸基，氨基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基。特別優(yōu)選的有那些式I化合物，其中R"選自Q—7-垸基，羥基，C,-7-烷氧基，-O-Cw-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-Q.7-烷基，-C(O)OR6，其中116為7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為C,—7-垸基，氨基和吡咯基。更優(yōu)選式I化合物，其中R"選自Cw-院基，Cw-烷氧基和鹵素。還更優(yōu)選式I化合物，其中w為咪唑基或者吡咯基。此外，還優(yōu)選式I化合物，其中f為苯基或者被l至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-C"7-烷基和鹵素-Cw-垸氧基，最優(yōu)選其中W為被1至3個取代基取代的苯基的那些式I化合物，所述的取代基選自鹵素，鹵素-CV7-垸基和鹵素-d.7-垸氧基。還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R"和R"為氫。此外，優(yōu)選式I化合物，其中Fe為Cw-烷氧基或者-(9-四氫吡喃基。另一組優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中R"為吡啶基或者嘧啶基。在此組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中R為氫。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還有其中R5和Rs'為氫的那些化合物。此外，優(yōu)選其中R'為乙基的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。此外，優(yōu)選式I化合物，其中R1選自乙基，異丙基和異丁基；R2選自氫，Cw-烷基，羥基，C,—7-烷氧基，-0-03.7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-d.7-烷基，-C(O)OR6，其中116為C,—7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中117為Cw-烷基，氨基和吡咯基；R3選自氫，Cw-烷氧基，氨基，-NH-C(O)-R8，其中118為C!.7-烷基，禾口-O-四氫吡喃基；R4選自氫，鹵素，吡啶基和嘧啶基；RS和RS'彼此獨立地選自氫或者甲基；A選自苯基；被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Cw-烷基磺?；?，Ci.7-焼氧基，C"7-焼基，Ci-7-j^基氣基，二-C^-烷基氨基，-C(0)NH2和鹵素；1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自C,.7-烷基，C,.7-烷氧基，氨基，Cw-垸基氨基，二-Cw-烷基氨基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為Q.7-烷基或者C3-7-環(huán)烷基；禾口吲哚基；及其藥用鹽。在此組內(nèi)，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中R"選自C,—7-烷基，羥基，Ci-7-院氧基，-o-c3—7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-C,.7-烷基，-C(O)OR6，其中R6為CLr垸基，-NH-C(O)-R7，其中R7為Cw-烷基，氨基和吡咯基。此組中更優(yōu)選那些式I化合物，其中R"選自Cw-烷基，d—7-烷氧基和鹵素，最優(yōu)選其中W為鹵素、特別是氯的那些化合物。還特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中^選自Cw-垸基，羥基，d.7-垸氧基，-0-03-7-環(huán)垸基，鹵素，鹵素-d—7-垸基，-C(O)OR6，-NH-C(O)-R7，氨基和吡咯基，和其中E^和R"為氫。優(yōu)選的式I化合物的實例為下列化合物券[1-(4-氯—3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-6-咪唑-l-基-煙酰胺，iV-[l-(4-氯-3-乙氧基-芐萄哌啶-4-基]-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺，1H』引哚-4-羧酸[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-酰胺，Aqi-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基苯甲酰胺，Aqi-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-煙酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-苯間二甲酰亞胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺，iH-卩引哚-7-羧酸[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-4-異丙基-苯甲酰胺，4-叔丁基-A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-苯甲酰胺，,[1_(4_氯_3_乙氧基一芐基)哌啶_4-基]-4-乙基-苯甲酰胺，#_[1_(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-萄-5-甲氧基-煙酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-4-甲基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-4-氯-苯甲酰胺，AL[!-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-萄-2-甲基-苯甲酰胺，,[1《4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-2，5-二甲基-苯甲酰胺，AL[1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-萄-4-甲氧基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-2，4-二甲基-苯甲酰胺，萘-l-羧酸[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-酰胺，AL[!-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶斗萄-^二甲基氨基-苯甲酰胺，yV-[l《4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-6-甲基-煙酰胺，,[1_(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，7V-[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-酰胺，,[1_(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺，6-氨基-A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-煙酰胺，5-氨基-A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-煙酰胺，Aqi-(4—氯_3_乙氧基—芐基)呢啶-4-蜀-5-甲基-煙酰胺，券「1-(3,5-二乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，,ri-(4-氨基-3，5-二乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，1{1-[3-乙氧基-5-(四氫-吡喃-4-基-氧基)-芐基]哌啶-4-基}-5-甲基-煙酰胺，芊「1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，Aqi-(3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，從|"1-(3-乙氧基-4-氟-節(jié)基)哌啶-4-蜀-5-甲基-煙酰胺，,{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]哌啶-4-基}-5-甲基-煙酰胺，vV-ri-(5-氨基-3-乙氧基-4-碘-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，#-「1-(3-乙氧基-4-羥基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，,「1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，Aqi-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，,[1_(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-6-(環(huán)丙垸羰基-氨萄-煙酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-煙酰胺，5-乙酰氨基-A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-煙酰胺，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-芐蜀-5-甲基-煙酰胺，1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，-,{1-[1_(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-5-甲基-煙酰胺，1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-間苯二甲氨酸甲酯，1-(4_氯_3_乙氧基_芐基)-哌啶_4-蜀-間苯二甲氨酸，3-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-7V-raciV-2-丙2-酸乙酯,3-[l-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧-2-甲基-丙酸乙酯，2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸，嘧啶-5-羧酸[l-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-酰胺，嘧啶-5-羧酸[l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-酰胺，嘧啶-5-羧酸[l-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-酰胺，嘧啶-5-羧酸[l-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺，2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基卜2-甲基-丙酸甲酯，2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，2-{4_[1-(3_乙氧基_4_甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸，2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基卜2-甲基-丙酸，2-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰萄-5-甲氧基-苯氧基卜2-甲基-丙酸，甲磺酸3-[l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，甲磺酸3-[l-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，甲磺酸3-[l-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，甲磺酸3-{1-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-苯酯，甲磺酸3-[l-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，甲磺酸3-[1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，6-氨基-Aqi-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶4-基]-煙酰胺，6-氨基-iV-[l-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，Aqi-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，7V-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，6-氨基-Aqi-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氨基-7V-[l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，iV-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6—氨基-ALy-[4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-基)-煙酰胺，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-A41-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，,[1-(2-乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，iV-[l-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-A41-(2-乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氨基-#-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-節(jié)基]-哌啶-4-基}-煙酰胺，6—氨基—AL[l-(2-芐氧基-6-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氨基-A41-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，甲磺酸3-[l-(4-乙氧基-lH-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，A41-(4-乙氧基-lH-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，iV-[l-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，Aqi-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，A41-(4-乙氧基-1H』引哚6-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，甲磺酸3-[l-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，甲磺酸3-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，Aqi-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，Aqi-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，Aqi-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，甲磺酸3-[l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，6-氨基-Aqi-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-從[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-A41-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，甲磺酸3-[l-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，6—氨基-,[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基—AL[l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-1[1-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氨基-A41-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，Am-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]—6-甲基氨基-煙酰胺，W-[l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(3，5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，7\41-(3，5-二異丙氧基-節(jié)萄-哌啶-4-萄-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，Aqi-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，Aqi-(3,5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，,[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-對苯二甲氨酸，7V-[l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-2,6-二甲基-對苯二甲氨酸，A41-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-2,6-二甲基-對苯二甲氨酸，2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯，2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基卜2-甲基-丙酸，Aqi-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，Aq1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-萄-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺，A41-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺，6-二甲基氨基-A41-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-二甲基氨基-A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，TV-[l-(3-乙氧基-4-咪唑-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，Aqi-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺，Aqi-(2,6-二乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，7V-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，Aqi-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，甲磺酸3-[l-(3-乙氧基-4-咪唑-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯酯，Aqi-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-蜀-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯，A41-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯，A41-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯，,[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，iV-[l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，AA-[l-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，,[1-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺，6-氯-A41-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氯-A41-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A41-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，Aqi-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氯^-P-(2，6—二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氯-A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，Aqi-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，6-氨基-iV-[l-(3,5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，AL[i-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氯-AL[^(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A41-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-萄-6-異丙基氨基-煙酰胺，A41-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6—氨基—A41-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，,[1_(4_環(huán)丙基—3-乙氧基—芐基)-哌啶—4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，6-氨基-AL[!-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，4-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯，4-{3-[1-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯，A41-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(lH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，Aqi-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(lH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，1[1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-(1&四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，4-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸，4-{3-[1-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸，rac-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-A41-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-A41-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-iV-[l-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，A41-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，6-氨基-A41-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，AL[W4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，6一氨基-AL[i-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基—節(jié)基)—哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，甲磺酸3-[1-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯酯，A4i-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺，A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，6-氨基_,[1—(2，6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A4i-(4—環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，A4L(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲磺?；?苯甲酰胺6-環(huán)丙基氨基-A41-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-環(huán)丙基氨基-7V-[1-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-環(huán)丙基氨基-A41-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-環(huán)丙基氨基-iV-[l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，AL[l—(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，6-環(huán)丙基氮基-,[1-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A41-(2，6-二乙氧基-4'_氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，A4i-(4-環(huán)丙基—3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺，6-環(huán)丙基氨基-A41-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，1[1-(3,5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-(211-四唑-5-基)-苯甲酰胺，Aqi-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，,[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，6-環(huán)丙基氨基-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，Aqi-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，A41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，iV-[l-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺，7V-[l-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺，vV-[1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲萄-哌啶—4—基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺，A41-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺，Aqi-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺，A41-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，A41-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-3，5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，iV-[l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，7V-[i—(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，A4L(4-氯-3—乙氧基-節(jié)基)-哌啶一4-基]-3，5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，iV-[1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3，5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺，Aqi-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，A41-(3,5-二異丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，AL[i-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，Aqi-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，6-氯-A41-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氯-A41-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，3-環(huán)丙基_,[1_(3_乙氧基_4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-環(huán)丙基-A41-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-環(huán)丙基—Aqi-(3，5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-環(huán)丙基-AL[!—(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，6-氯-A41-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，Aqi-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺，4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺，4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺，4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺，4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-節(jié)基)-呃啶-4-基]-酰胺，4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[l-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺，1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯，1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨甲酯，l-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨1-(4-氯-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，1-(2,6-二乙氧基-3',5'-二氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-萄-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺，l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-5-吡啶-3-基甲酰胺，1-(2,6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，3-氰基甲氧基-A41-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，al[i—(4—氯-3,5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶_4-基]-3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氰基甲氧基-7V-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-A41-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-A41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氨基甲酰基甲氧基-,[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氨基甲?；籽趸?1[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氨基甲?；籽趸?7\41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，6-氰基-7V-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，AL[!-(4-氯-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-6-氰基-5-甲基-煙酰胺，6_氰基—7\41-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐萄-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氯-A41-(2,6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺，Aqi-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺，甲磺酸3-[l-(3，5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯酯，甲磺酸3-[l-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯酯，甲磺酸3-[1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯酯，{3-[1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基卜乙酸乙酯，{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，{3-[1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，{3-[1-(4-氯_3,5-二乙氧基-節(jié)基)_哌啶-4—基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，及其藥用鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物為下列化合物A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲磺?；郊柞０?，Aqi-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-6-甲基-煙酰胺，6-氨基-A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-煙酰胺，AL[h(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，7V-{1-[3-乙氧基-5-(四氫-卩比喃-4-基-氧基)-芐基]哌啶-4-基}-5-甲基-煙酰胺，iV-[H3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A4H3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-芐基]-5-甲基-煙酰胺A41-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，及其藥用鹽。本發(fā)明更優(yōu)選的式I化合物為下列化合物A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(3,5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-對苯二甲氨酸，A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，7V-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-蜀-5-甲基-煙酰胺，6-氯-N-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氨基-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，7V-[1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，A4!-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-萄-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，A41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，Aqi-(2，6-二乙氧基-3'，5'-二氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，3-氰基甲氧基-N-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氨基甲?；籽趸?,[1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，6-氰基-A41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，{3-[1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基卜乙酸，及其藥用鹽。此外，式I化合物的藥用鹽也各自構成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。應當理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的再一個方面為制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)通過采用還原劑，使通式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中A如以上所定義，與式m的醛反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R1，R2，RS和W如以上所定義，得到式I-A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中RS和RS'為氫，并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者:備選地，b)在加入適宜堿的情況下，使通式n的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中A如以上所定義:與式IV的烷基鹵反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R'至RS和RS'如以上所定義，并且Hal為鹵素,得到式I化合物，并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者，備選地，C)通過采用適宜的偶合劑，將通式V的胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中R'至R5和RS'如以上所定義，與式VI的羧酸偶合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中A如以上所定義，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者，備選地，d)在加入適宜堿的情況下，將通式V的胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R'至R5和RS'如以上，與式VII的酰氯偶合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中A如以上所定義，得到式I化合物，并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽。本發(fā)明進一步涉及根據(jù)如上定義的方法制造的如上定義的式I化合合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。進行反應的方式可以包括在環(huán)境溫度或者使用常規(guī)的加熱或通過微波輻照加熱在升高的溫度下，在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、異丙醇或乙醇(或它們的混合物)中，通過使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(/PrO)4，ZnCl2)在酸性條件下進行，或者在堿性條件下(無添加劑)進行。優(yōu)選適宜的堿選自叔胺堿如三乙基胺(Et3N)，二乙基異丙胺(iPrNEt2)和二異丙基乙胺(DIPEA)，和無機堿如碳酸鉀(K2C03)。用于羧酸與胺反應的適宜偶合劑有W,iV'-羰基二咪唑(CDI)，TVW-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，l-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1仏1,2,3-三唑[4，5七]吡啶鐵-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)，l-羥基-l，2,3-苯并三唑(HOBT)，(9-苯并三唑-l-基-AyV，,，TV'-四甲基-脲鐡四氟硼酸鹽(TBTU)，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔-六氟磷酸鹽(BOP)等。優(yōu)選的偶合劑選自l-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，iV，iV'-羰基二咪唑(CDI)和(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔-六氟磷酸鹽(BOP)。如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病的藥物。"與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病"是如糖尿病那樣的疾病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥、1型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、胃腸蠕動疾病、吸收不良、自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬及其它皮膚病、以及免疫缺陷。微脈管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病性視網(wǎng)膜病，而大脈管糖尿病有關的并發(fā)癥導致心肌梗死、中風和截肢的風險增加。胃腸蠕動疾病包括與蠕動降低有關的胃腸蠕動疾病(例如，胃輕癱，腸梗阻，便秘)。優(yōu)選用作藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質，特別是用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關的疾病的治療活性物質的如上定義的化合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病的方法，該方法包括將式I化合物向人或動物給藥。本發(fā)明進一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病的用途。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病。可以用下面給出的方法、實施例中給出的方法或者類似方法，制備式(I)化合物。各個反應步驟的合適的反應條件是本領域技術人員己知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或實施例中所引參考文獻中所述的方法，或者通過本領域己知的方法制備?？梢苑謩e根據(jù)方案1，方案2或者方案3完成通式I的化合物的合成。方案4和方案5中描述了合成中間體醛的方法。'適宜保護形式的4-氨基-哌啶1(P是指保護基團)，例如由芐基保護或者作為氨基甲酸叔丁基酯、或乙酯保護，(參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,Wiley-Interscience1999)，可以由下面的方法首先與式2(X=OH)的羧酸偶合采用合適的偶合劑如l-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，7V,7V'-羰基二咪唑(CDI)或者(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔-六氟磷酸鹽(BOP)和適宜的堿例如AA，7V-二異丙基-乙基胺(DIPEA)，典型地在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷(DCE)，或四氫呋喃(THF)中，在室溫或者高溫。備選地，可以通過下面的方法使保護的4-氨基-哌啶1與式2(X:C1)的酰氯偶合采用適宜的叔胺堿如Et3N，iPrNEt2或者DIPEA，在DCM，DCE或者DMF中，在室溫或冰浴溫度，以提供酰胺3(方案1，步驟a)。然后，根據(jù)所使用的保護基團，通過例如氫化或酸處理(參見，上面的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),可以除去保護基團(步驟b)。然后，可以將釋放的胺II烷基化(步驟c):1.在還原胺化條件(采用適宜的還原劑如py-BH3配合物，NaBH(OAc)3，NaCNBH3T)，在酸性(例如，乙酸或者Ti(iPrO)4或者ZnCl2作為添加劑)或者在堿性條件(無添加劑)下，在溶劑如二氯甲垸(DCM)，DCE，乙醇，異丙醇或者它們的混合物中，在環(huán)境溫度或高溫，與醛m反應，或2.在溶劑如DMF或者DCE中，在環(huán)境溫度或高溫，在適宜的叔胺堿(例如Et3N，iPrNEt2)或者無機堿(例如K2C03)存在下，用垸基鹵IV直接垸基化。在芳族部分A被酯官能團取代的情況下，后者可以隨后由本領域中周知的方法皂化，以釋放游離的羧酸，所述的羧酸可以與在哌啶部分中存在的叔氨基-官能團一起形成兩性離子。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>備選地，可以根據(jù)方案2以相反的順序進行反應次序，g口，首先用適宜保護的4-氨基-哌啶的仲氨基進行垸基化(如上所述)(步驟a)，例如使用氨基甲酸叔丁酯保護基團(參見，上面的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)。隨后，如上所述，除去保護基團(步驟b)，和釋放的胺V與羧酸VI或者酰氯VII偶合，提供所需要的化合物I(步驟c)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在極性溶劑如AUV-二甲基甲酰胺或者丙酮和適宜的堿(例如，Cs2C03，K2C03)中，在室溫或高溫，羥基取代的酰胺8(方案3)與適宜的鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或醇反應，所述的鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或醇，通過與由三苯膦和二乙基-或者二-叔丁基-偶氮二甲酸酯的混合物活化的醇的Mto麗o^反應，或者通過類似的烷基化反應，轉變成任何其它適宜的離去基團，得到改性的酰胺化合物9(步驟a)?？梢耘c化合物3(方案l)轉變成為化合物I完全類似的方式進行化合物9(方案3)至化合物I-B的轉變。在醚取代基R"0中含有酯官能團的化合物I-B(方案3)，可以同樣地使用或可以任選地將其皂化，例如使用氫氧化鋰，在溶劑如四氫呋喃/水中，得到化合物I-C，其在醚取代基R"0中帶有酸官能團。方案3需要的醛伙伴III是可商購的，或者可以通過如下方法得到在極性溶劑如DMF和適宜的堿如Cs2C03，K2C03，在室溫或高溫，用烷基鹵、甲磺酸垸基酯或甲苯磺酸烷基酯垸基化酚式醛ll(方案4，步驟a)，或者通過與由三苯膦和二乙基-或者二-叔丁基-偶氮二甲酸酯的混合物活化的醇的Mto，o^反應，或者通過類似的酚式羧酸酯(或酸)12的垸基化(步驟b)。在后一種情況下，在-78。C和環(huán)境溫度之間的溫度，在溶劑如THF中，由適宜的還原劑例如氫化二異丁基鋁或者LiAlH4還原酯13，將提供醇14(步驟c)。然后，可以將這些氧化為醛III，優(yōu)選在DCM中用Mn02作為氧化劑進行氧化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>4-鹵素取代的酸15是已知的'或者可以由本領域中周知的方法制備。如方案4中所述的二次垸基化、還原和隨后的氧化提供4-卣素取代的醛18(方案5，步驟a，b和c)。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>III在溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或者二甲基甲酰胺(DMF)中，在堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在高溫，4-氟醛18(HaHF)與咪唑或者與三唑反應，提供醛III，其中112表示連接咪唑或者三唑部分的氮。在催化劑如(Ph3P)4Pd或者Pd(OAc)2/三環(huán)己基膦和堿如K3P04存在下，在包括甲苯，水，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或者DMF內(nèi)的溶劑或者溶劑混合物中，4-碘醛18(Hal二I)與環(huán)烷基硼酸或者與芳基硼酸反應，得到醛III，其中W表示芳基或者環(huán)烷基(步驟d)。另外的合成程序更詳細地描述于實驗部分。進行如下測試是為了確定式(I)化合物的活性。由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉染了編碼人亞型5促生長素抑制素受體的質粒的CHO細胞株(GenBank保藏登記號D16827)。培養(yǎng)細胞并且用于結合和功能試驗。通過在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理，隨后分級離心，制備這些細胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒,Pierce,USA)測定的。將膜在-80。C儲存直至使用。在解凍后，將膜稀釋在試驗緩沖液(pH7.4的50mMTRIS-HC1,5mMMgCl2和0.20%BSA(牛血清清蛋白))中，并且進行杜恩斯勻槳。為了進行結合研究，將O.lml膜懸浮液，對應于約6x10—15mol受體，與0.05nM^I-標記的示蹤劑(11-Tyr促生長素抑制素-14,Perkin-Elmer)和不同濃度的測試化合物在室溫溫育1小時，或者為了測定非特異性結合，與0.001mM非標記的促生長素抑制素-14(Sigma-Aldrich,Buchs,Switzerland)溫育1h。通過GF/B玻璃纖維過濾器(Unifilter,Perkin-Elmer)過濾并且用冰-冷卻的洗滌緩沖液(pH7.4的50mMTris-HCl)洗滌停止溫育。結合放射性是在施用閃爍液(Microscint40，Perkin-Elmer)后測量的，并且用每分鐘的分解(dpm)表示。在預先飽和實驗中測定受體濃度，其中將固定的任意量的膜與濃度范圍的放射標記的示蹤劑溫育。這可以估計特異性結合位點的總量/蛋白質的量(即，B隱)，其典型地在1和5pmol/mg之間。導致放射標記的示蹤劑的結合的最大抑制的一半所需的測試化合物的濃度(IC5。)是由濃度-dpm曲線圖估計的。結合親合力(Kj)是通過對單個結合位點使用Cheng-Prussoff等式由105()計算的。為了進行功能實驗，將50'000個細胞溫育在補充有1mMIBMX(3-異丁基-l-甲基—黃質)和0.1%BSA的KrebsRingerHEPES緩沖液中(115mMNaCl，4.7mMKC1，2.56mMCaCl2，1.2mMKH2P04，1.2mMMgS04,20mMNaHC03和16mMHEPES，調(diào)節(jié)到pH7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時，施加不同濃度的測試化合物。然后將細胞在37。C和5。/。CO2下溫育20分鐘。然后，溶解細胞，并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHuntercAMP，DiscoverX)測量cAMP(環(huán)腺苷酸)濃度。導致半最大效果的測試化合物的濃度(即，ECso)以及與0.15nM促生長素抑制素-14相比的效力是由濃度-熒光(任意單位)曲線圖測定的。為了測定潛在的拮抗性，0.15nM促生長素抑制素-14與測試化合物一起施加，并且由濃度-熒光曲線圖推導出促生長素抑制素-14的作用的半最大逆轉的測試化合物的濃度(即，IC5。)。本發(fā)明化合物對于人亞型5促生長素抑制素受體表現(xiàn)出的Ki值為O.lnM到lO(iM，優(yōu)選Kj值為lnM到500nM，更優(yōu)選O.lnM到lOOnM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測量值，本發(fā)明的化合物是在功能實驗中評價的拮抗劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>可以將式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽和合適的、非毒性的、惰性的、治療學上相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約lmg到約1000mg，特別是約lmg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個劑量單位給藥是方便的。藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。下面參考如下說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。但是，這些實施例不意在以任何方式限制其范圍。實施例簡寫Ar=氬，Boc=叔丁氧羰基，CDI=1，2-羰基二咪唑，CI=化學電離，DCE=二氯乙烷，DEAD^二氮烯二羧酸二乙酯，DCM二二氯甲烷，DME:二甲醚，DMF=二甲基甲酰胺，DMSO=二甲亞砜，EDCI二N-(3-二甲基氨基-丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc-乙酸乙酯，EI二電子撞擊(電離)，Hyflo=硅質土，硅藻土(助濾劑)，ISP二離子噴霧正(模式)，ISN=離子噴霧負(模式)，MS=電噴霧質譜，NMR=核磁共振，P=保護基團，py=吡啶，THF=四氫呋喃，TFA=三氟乙酸。實施例1jV-n-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-6-咪唑-l-基-煙酰胺a)4-氯-3-乙氧基-苯甲醛標題化合物是由可商購的4-氯-3-羥基-苯甲酸如下制備的將4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g，17mmol)溶解于DMF(15ml)中，并且加入^033(4.7g，34.0mmol)和Etl(6.0g，38mmo1)，將反應物攪拌6h。然后將反應物用水稀釋，并且用EtOAc萃取。將有機萃取物干燥(Na2S04)并且濃縮，提供3.6g(91。/。收率)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后，在Ar下，將粗制酯溶解于THF(20mL)中并且冷卻至-78。C。然后慢慢地加氫化二-異丁基鋁(95mL，1M，THF中，95mmol)(15min)，在加入完成后移走冷卻浴，并且使反應達到0。C(lh)。然后將反應冷卻至-78。C，通過謹慎地加入1NHC1，猝滅過量的氫化物。使混合物至室溫，將有機相分離，并且用EtOAc萃取水相。將合并的有機相干燥(Na2S04)并且濃縮，提供2.9呂(100%收率)的4-氯-3-乙氧基-芐醇。將2.94g(16mmol)的粗制醇溶解于DCM(15mL)中，并且加入Mn02(5.5g，63mmo1)。將反應物攪拌16h，此時間之后，將反應物過濾通過Hyflo，并且濃縮。剩余物由快速柱色譜(EtOAc:庚垸1:4)純化，得到1.5g(52。/。收率)的標題醛。'H麗R(300MHz，CDC13):51.51(t，J=7.1Hz，3H)，4.19(q，J=7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)'7.55(d，J=9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。b)l-(4-氯-3-乙氧基-芐基〗哌啶-4-基胺在DCM(15mL)中，將4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(1.4g，7mmol)與boc-4-氨基-哌啶(1.3g，7mml)和乙酸(0.4ml，7mmol)混合，并且加入三乙酰氧基氫硼化鈉(1.8g，8mmo1)。將反應物攪拌16h，此時間之后，將反應物用DCM稀釋，用飽和NaHC03洗滌，干燥(Na2S04)，并且濃縮，提供[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，96%)，將其直接用于下一步驟。將粗產(chǎn)物溶解于TFA(25ml)中，并且攪拌0.5h，此時間之后，真空下除去TFA，將剩余物再溶解于DCM中，用飽和NaHC03洗滌，干燥(Na2S04)，并且濃縮。這提供標題產(chǎn)物(1.8g，quant)，為黃色固HNMR(300MHz，CDC13):51.37-.49(m，5H)，1.77-1.81(m，2H)，2.02(td，J=11.4，2.2Hz，2H)，2.62-2.77(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，3.44(s，2H)，4.10(q，J二6.9Hz，2H)，6.78-6.82(m，2H)，6.95(d，J=9.0Hz，1H)，7.26(d，J=8.1Hz，2H)。。N—「H4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4—基V6-咪唑小基—煙酰胺將6-(l-咪唑基(Imidazoyl))煙酸(21mg，0.11mmol)和CDI(19mg，0.12mmol)溶解于DMF(0.5ml)中，并且搖動1h。然后，將1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)作為在DMF(0.5ml)中的溶液加入，并且將反應物攪拌16h，此時間之后，蒸發(fā)溶劑，并且剩余物由反相HPLC(MeCN:H20)純化，提供標題化合物(18mg'41%)。MS:440.4(MH+)實施例2N-[l-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-2-嗎啉-4-基-異煙酰胺標題化合物(16mg，34%)是類似于實施例1，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與2-(4-嗎啉基)-4-吡啶羧酸偶合而制備的。MS:459.4(MH+)m』引噪-4-羧酸「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-酰胺標題化合物(13mg，32。/。)是類似于實施例1，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與吲哚-4-羧酸偶合而制備的。MS:412.4(MH十)實施例4N-ri-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶—4-基l-3-甲磺?；郊柞０窐祟}化合物(22mg，49%)是類似于實施例1，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與3-甲基磺酰基苯甲酸偶合而制備的。MS:451.4(MH+)實施例5N-「H4-氯—3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基1-6-二甲基氨基-煙酰胺標題化合物(llmg，26%)是類似于實施例1，通過l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與6-二甲基氨基-煙酸(J.Org.Chem.1999，9，2293)偶合而制備的。MS:417.4(MH+)實施例6N-「W4-氯—3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基卜苯間二甲酰亞胺標題化合物(20mg，48%)是類似于實施例1，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與間苯二甲氨酸(Chem.Ber.1910，43，3474)偶合而制備的。MS:416.4(MH+)實施例7N-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-苯甲酰胺將苯甲酰氯(17mg，O.llmmol)，Et3N(20(iL，0.15mmol)和l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中搖動16h，此時間之后，蒸發(fā)溶劑，并且剩余物由反相HPLC(MeCN:H20)純化，提供標題化合物(22mg，60%)。MS:373.4(MH+)實施例8lH』引哚-7-羧酸「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-酰胺將口引哚-7-羧酸(carboxlicacid)(19mg，0.12mmol)，Et3N(20|^L，0.15mmol)，EDCI(25mg,0.13mmol)和l-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺(27mg，0.1mmol)在DMF(1.0ml)中搖動16h，此時間之后，蒸發(fā)溶劑，并且剩余物由反相HPLC(MeCN:H20)純化，提供標題化合物(12mg，29%)。MS:412.4(MH+)實施例9N-「l-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-4-異丙基-苯甲酰胺標題化合物(7mg，17%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與4-異丙基苯甲酸偶合而制備的。MS:415.5(MH+)實施例104-叔丁基-N-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-苯甲酰胺標題化合物(13mg，30%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與4-叔丁基苯甲酸偶合而制備的。MS:429.5(MH+)實施例11N-『H4-氯—3-乙氧基-芐基〗哌啶-4-基1-4-乙基-苯甲酰胺標題化合物(25mg，63%)是類似于實施例8，通過H4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4_基胺與4-乙基苯甲酸偶合而制備的。MS:401.4(MH+)實施例12N-ri-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-3-甲基-苯甲酰胺標題化合物(22mg，56。/。)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與3-甲基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:387.4(MH+)實施例13N-n-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲氧基-煙酰胺標題化合物(9mg，23%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與3-甲氧基煙酸(J.Med.Chem.2000，43(16)，3168)偶合而制備的。MS:404.4(MH+)。實施例14N-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-4-甲基-苯甲酰胺標題化合物(22mg，56%)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與4-甲基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:387.4(MH+)。實施例15N-ri-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-4-氯-苯甲酰胺標題化合物(27mg，66%)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與4-氯苯甲酰氯偶合而制備的。MS:407.4(MH+)。實施例16N-「1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基1-3-甲氧基-苯甲酰胺標題化合物(26mg，65%)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與3-甲氧基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:403.4(MH+)。實施例17N-n-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-2-甲基-苯甲酰胺標題化合物(24mg，63%)是類似于實施例7，通過l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與2-甲基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:387.4(MH+)。N_「1_(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-2,5-二甲基-苯甲酰胺標題化合物(4mg，10%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與2，5-二甲基苯甲酸偶合而制備的。MS:401.4(MH+)。實施例19N^l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-4-甲氧基-苯甲酰胺標題化合物(24mg，60%)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與4-甲氧基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:403.4(MH+)。實施例20N41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-2,4-二甲基-苯甲酰胺標題化合物(3mg，8%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與2，4-二甲基苯甲酸偶合而制備的。MS:401.4(MH+)。實施例21萘-l-羧酸n-〖4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-酰胺標題化合物(26mg，62%)是類似于實施例7，通過l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與1-萘甲酰氯偶合而制備的。MS:423.4(MH+)。實施例22N-「1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-3-二甲基氨基-苯甲酰胺標題化合物(14mg，33%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺與3-二甲基氨基-苯甲酸偶合而制備的。MS:416.4(MH+)。實施例23N_rn4—氯—3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基i-6-甲基-煙酰胺標題化合物(3mg，8%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與6-甲基煙酸偶合而制備的。MS'.388.4(MH+)。實施例24N-「H4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物(24mg，56%)是類似于實施例7，通過l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與3，5-二甲氧基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:433.5(MH+)。實施例25N-『1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基1-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺標題化合物(29mg，69%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與3-甲氧基-4-甲基苯甲酸偶合而制備的。MS:417.4(MH+)。實施例26苯并「Ul間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-酰胺標題化合物(24mg，56%)是類似于實施例7，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與3，4-二氧基亞甲基苯甲酰氯偶合而制備的。MS:417.4(MH+)。實施例27N-ri-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物(6mg，14%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與2，3-二甲氧基-苯甲酸偶合而制備的。MS:433.5(MH+)。實施例286-氨基-N-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-煙酰胺將l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺(0.33g，1.0mmol)，6-氨基-煙酸(0.17g，1.0mmol)和EDCI(0.28g，1.2mmol)與DMF(5ml)混合，并且加熱至60。C24h，此時間之后，將反應冷卻，傾倒入稀NaHC03中，并且用EtOAc萃取。將合并的有機相干燥(Na2S04)，并且濃縮。剩余物由快速柱色譜(DCM:MeOH9:l-4:l)純化，提供標題產(chǎn)物(0.12g，24%)。'H麗R(300MHz，MeOD):51.43(t，J=6.9Hz，3H)，1.58-1.65(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，3.51(s，2H)，3.81-4.89(m，1H)，4.13(q，J=6.9Hz，2H)，6.55(d，J=8.7Hz，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.06(s，1H)，7.28(d，J=7.8Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，8.35(s，1H)，8.41(s，1H)。實施例295-氨基-N-『l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基V煙酰胺標題化合物(0.18g，37%)是類似于實施例28，由1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基胺和5-氨基-煙酸制備的。'HNMR(300MHz，DMSO):S1.29(t，J二7.0Hz，3H)，1.42-1.49(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，3.25(m，2H)，3.60-3.77(m，1H)，4.04(q，J=7.0Hz，2H)，6.80(d，J=8.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(d，J=7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.07(s，1H)，8.15(d，J=7.8Hz，1H)。實施例30N—『H4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)N-(l-節(jié)基-哌啶-4-基V5-甲基-煙酰胺將4-氨基-l-芐基(benyl)哌啶(2.0g，llmmol)，5-甲基-煙酸(1.7g，13mmol)禾口EDCI(2.6g，14mmol)溶解于DMF(30mL)中，并且攪拌16h。蒸發(fā)DMF，并且將剩余物溶解于DCM中，用H20洗滌，干燥(Na2S04)，并且濃縮。標題產(chǎn)物(1.3g，40。/。)是通過從EtOAc中結晶剩余物而分離出的。)HNMR(300MHz，CDC13):51.47-1.63(m，2H)，2.0-2.04(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.39(s，3H)，2.84-2.88(m，2H)，3.53(s，2H)，4.0-4.05(m，1H)，6.01(d，J=7.5Hz，1H)，7.23-7.33(m，5H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.72(s，1H)。b)5-甲基-N-(哌啶-4-基V煙酰胺將N-(l-芐基-哌啶-4-基)-5-甲基-煙酰胺(1.3g，4mmol)，Pd(OH)2/C(O.lg)和環(huán)己烯(2ml)在EtOH(15mL)中加熱回流2h，此時間之后，將反應物熱過濾通過Hyflo墊。將濾液濃縮，提供標題化合物，為白色粉末(0.9g，98%)。'HNMR(300MHz，DMSO):51.33-1.46(m，2H)，1.71-1.75(m，2H)，2.35(s，3H)，2.49-2.53(m，2H)2.93-2.96(m，2H)，3.75-3.87(m，1H)，7.99(s，1H)，8.37(d，J=9.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.78(s，1H)。c)N-ri-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺向5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺(22mg，O.lOmmol)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(22mg，0.12mmol)在DCE:EtOH(1:11mL)中的溶液中，加入乙酸(25^L)和吡啶-硼烷配合物(25pL，8M，吡啶中，0.2mmo1)。將反應物搖動16h，此時間之后，將其濃縮，并且由反相HPLC(MeCN:H20)純化，提供標題化合物(22mg，57%)。MS:388.4(MH+)實施例31N-n-(3，5-二乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)3，5-二乙氧基-苯甲醛[CA120355-79-5]標題化合物是類似于實施例1，通過在DMF中，使用K2CCb作為堿，3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘的反應而制備的。b)N-「l-(3,5-二乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(13mg，33%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3,5-二乙氧基苯甲醛制備的。MS:398.5(MH+)。實施例32N-n-(4-氨基-3,5-二乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)(4-氨基-3,5-二乙氧基-苯基V甲醇于0。C，在Ar下，向4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，如Helv.Chim.Acta1977，60，3025-3034中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的時間內(nèi)慢慢地加入氫化二異丁基鋁(27.6mL，27.64mmol，1M在二氯甲烷中的溶液)，加入完成后，移走冷卻浴。18h之后，通過謹慎地加入酒石酸鉀鈉的飽和溶液(10mL)，將過量的氫化物猝滅。將固化的混合物用二氯甲烷(5x200mL)和THF(2x150mL)萃取，將合并的有機相用水(3xl00mL)洗滌，用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料用采用梯度庚烷/乙酸乙酯(4:1—l:l)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供1.10g(47。/。)的標題化合物。'HNMR(300MHz，CDC13):51.42(t，J=7.0Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4,05(q，J=7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。b)4-氨基-3,5-二乙氧基苯甲醛向(4-氨基-3,5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入Mn02(1.63g，18.70mmo1)。將反應混合物于rt攪拌24h，過濾通過Hyflo，將濾液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并且將合并的有機相用MgS04干燥，提供0.69g(88%)的標題化合物。jHNMR(300MHz，DMSO):51.46(t，J=7.0Hz，3H)，4.15(q，J=7.0Hz，2H)，4.50(brs，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。c)N-「l-(4-氨基-3,5-二乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物(14mg，34%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和4-氨基-3,5-二乙氧基苯甲醛制備的。MS:413.5(MH+)實施例33N-n-f3-乙氧基-5-(四氫-口比喃-4基-氧基V芐基l哌啶-4-基V5-甲基-煙酰胺a)3-乙氧基-5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲醛于0。C，在Ar下，向三苯膦(1.18g，4.49mmol)和DEAD(0.76mL，0.85g，4.89mmo1)在無水THF(10mL)中的混合物中，加入溶解于THF(10mL)中的3-乙氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(0.80g，4.08mmol，如WO9905123Al中所述制備)和四氫-吡喃-4-醇(0.42g，4.08mmo1)。在攪拌6h之后，通過在減壓下蒸發(fā)而部分地除去溶劑，加入水(50mL)，并且將反應混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的有機相用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而除去溶劑，并且粗制材料得到0.64g(56。/。)的3-乙氧基-5-(四氫-吡喃-4-基氧萄-苯甲酸甲酯，將其直接用于下一步驟。向3-乙氧基-5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.64g，2.28mmol)在無水THF(20mL)中的溶液中，加入氫化鋁鋰(0.217g，5.71mmo1)，并且將反應混合物于rt攪拌4h。將粗制反應混合物用Hyflo過濾，將濾液用二乙醚(3x50mL)萃萃取，并且將合并的有機相用MgS04干燥，提供0.56g(100%)的芐醇。將粗制反應產(chǎn)物(0.56g，2.22mmol)溶解于THF(20mL)中，并且加入Mn02(1.93g，22.2mmol)。于rt攪拌3h之后，將反應混合物用Hyflo過濾，并且通過在減壓下蒸發(fā)而除去溶劑。加入氯化鈉濃溶液(100mL)，將混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并且將合并的有機相用MgS04干燥，提供0.46g(83。/。)的標題化合物。NMR(300MHz，CDC13):51.34(t，J=7.0Hz，3H)，1.66-1.76(m，2H)，1.91-1.98(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.98(q，J=7.0Hz，2H)，4.41-4.47(m，1H)，6.62-6.63(m，1H)，6.89-6.91(m，2H)，9.79(s，1H)。b)N-H-「3-乙氧基-5-(四氫-卩比喃-4基-氧基)-芐基l哌啶-4-基V5-甲基-煙酰膣標題化合物(16mg，34%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-5-(四氫-吡喃-4基-氧基)-苯甲醛而制備的。MS:454.6(MH"實施例34N-「l-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基順啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CA157143-20-9]標題化合物是類似于實施例31，通過在DMF中，使用K2C03作為堿，由可商購的3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘反應而制備的。b)N-H-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(13mg，35%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛制備的。MS:368.5(MH+)。實施例35N-ri-(3,5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-節(jié)基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)3，5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苯甲醛標題化合物是如DE2435934中所述制備的。b)N-n-(3,5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-節(jié)基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(15mg，32%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3,5-二乙氧基-4-乙氧基羰基-苯甲醛制備的。MS:470.5(MH+)實施例36N-n-(3-乙氧基-4-氟-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)3-乙氧基-4-氟-苯甲醛標題化合物是如實施例l中，由4-氟-3-羥基-苯甲酸開始制備的，在通過采用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫的快速二氧化硅柱色譜最終純化后，總收率為73%。'HNMR(300MHz，DMSO):51.32(tJ=7.0Hz，3H)，4.12(q，J二7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。b)N-「l-(3-乙氧基-4-氟-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(11mg，30%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛制備的。MS:372.5(MH+)實施例37N-n-「3-乙氧基-4-(l-乙基-丙氧基)-芐基l哌啶-4-基i-5-甲基-煙酰胺a)3-乙氧基-4-n-乙基-丙氧基)-苯甲醛標題化合物是類似于實施例31，在DMF中，使用K2C03作為堿，由3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3-溴-戊烷反應而制備的。MS:237.1(MH+)。b)N-n-「3-乙氧基-4-(l-乙基-丙氧基V芐基l哌啶-4-基V5-甲基-煙酰胺標題化合物(14mg，36%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-4-(l-乙基-丙氧基)-苯甲醛制備的。MS:440.6(MH+)實施例38N-「M5-氨基-3-乙氧基-4-碘-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺a)3-氨基-5-羥基-4-碘-苯甲酸向0。C的3-氮基-5-羥基-苯甲酸(0.33g，2.16mmo1，[CA76045-71-1])在甲醇(18mL)中的溶液，在10min內(nèi)，加入溶解在甲醇(3mL)中的N-碘琥珀酰亞胺(0.58g，2.59mmo1)。在攪拌15min之后，將反應混合物傾倒在冰上，并且通過加入5%的硫代硫酸鈉溶液而部分地脫色。將溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有機相用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用乙酸乙酯/甲醇(9:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.21g(35M)的標題化合物。'HNMR(300MHz，DMSO):55.25(brs，2H)，6.61(d，J=1.9Hz，1H)，6.78(d，J=1.9Hz，1H)，10.16(brs，1H)，12.58(brs，1H)。b)3-氨基-5-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯向3-氨基-5-羥基-4-碘-苯甲酸(0.20g，0.72mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入濃硫酸(0.20mL，0.035g，0.36mmol)，并且反應混合物加熱回流。在2h之后，將反應混合物傾倒在冰上，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液而將pH調(diào)節(jié)至9，并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合并的有機相用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用己垸/乙酸乙酯(l:l)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.07g(33Q/。)的標題化合物。'H麗R(250MHz，DMSO):53.78(s，3H)，5.45(brs，2H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，10.32(brs，1H)。c)3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯向0。C的3-氨基-5-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.25g，0.85mmol)在DMF(3mL)禾卩乙基碘(O.lOmL，0,146g，0.94mmol)中的溶液中，在10min的時間內(nèi)，小部分地加入叔丁醇鈉(O.llg，0.94mmo1)。在攪拌lh之后，移走冷卻浴，并且將反應混合物于rt攪拌另外18h。將溶液通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的有機相用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.19g(69。/。)的標題化合物。'H麗R(250MHz，CDC13):S1.49(t,J=7.0Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.11(q，J=7.0Hz，2H)，4.33(brs，2H)，6.82(d，J=2.7Hz，1H)，7.07(d，J=2.7Hz，1H)。d)(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇于0。C，在Ar下，向3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯甲酸甲酯(0.18g，0.56mmol)在THF(5mL)中的溶液中，在30min的時間內(nèi)，慢慢地加入氫化二異丁基鋁(2.8mL，2.80mmo1，在THF中的1M溶液)，在加入完成后移走冷卻浴，并且使反應達到rt。在2h后，通過謹慎地加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(50mL)而猝滅過量的氫化物。將固化的混合物用熱THF萃取，合并的有機相通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用己垸/乙酸乙酯(2:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.056g(34。/。)的標題化合物。'HNMR(250MHz，CDC13):51.47(t，J=7.0Hz，3H)，4.08(q，J=7.0Hz，2H)'4.23(brs，2H),4.58(d，J=6.0Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.42(s，1H)。e)5-氨基_3-乙氧基-4-碘-苯甲醛向(3-氨基-5-乙氧基-4-碘-苯基)-甲醇(4.9g，16.72mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入Mn02(7.27g，83.59mmol)，并且反應混合物加熱回流3h。過濾通過Hyflo，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且由采用己烷/乙酸乙酯(3:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供3.14g(60。/o)的標題化合物。HNMR(300MHz，DMSO):51.37(t，J=7.0Hz，3H)，4.15(q，J=7.0Hz，2H)，4.49(d，J=5.6Hz，2H)，5.21(t，J=5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，11.64(brs，1H)。f)N-「l-(5-氨基-3-乙氧基-4-碘-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(4mg，8%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和5-氨基-3-乙氧基-4-碘-苯甲醛制備的。MS:495.4(MH+)。實施例39N-n-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(37mg，100%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛制備的。MS:370.5(MH+)。實施例40N-「l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)哌啶-4-基卜5-甲基-煙酰胺a)3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯向4-氨基-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酉旨(3.0g，11.84mmol，如Helv.Chim.Acta1977，60，3025-3034中所述制備的)在庚烷(10mL)和濃乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g，14.21mmol)。在加熱回流5h之后，連接迪安-斯達克裝置，并且反應混合物加熱另外的5h。粗制反應混合物過濾，并且于0。C從庚烷中結晶，提供2.94g(82%)的標題化合物。'H畫R(300MHz，DMSO):51.15(t，J=7.0Hz，6H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H)，3.98(q，J=7.0Hz，4H)，4.28(q，J二7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6,74(m，2H)，7.22(s，2H)。b)3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛向3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，在15min的時間內(nèi)，在稍微冷卻至20。C下，慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(8.9mL，l2.45mmol，20%在甲苯中的溶液)。1h之后，通過謹慎地加入水(10mL)和28%的氫氧化鈉溶液(2mL)而猝滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min，并且有機相用Hyflo過濾。將水層用甲苯(2x50mL)萃取，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(2x50mL)洗滌，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供1.30g(100。/。)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-苯基)-甲醇。將粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0叫uiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入Mn02(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。將反應混合物加熱回流7h，此時間之后，將反應物過濾通過Hyflo，并且濃縮得到1.15g(89M收率)的標題化合物。NMR(300MHz，DMSO):51.17(t，J=7.0Hz，6H)，4.02(q，J=7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。cUl-a5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(10mg，2/。)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛制備的。MS:463.5(MH+)N-「l-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)哌啶:-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(10mg，26%)是類似于實施例30，由5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺和3-乙氧基-4-乙氧基-苯甲醛制備的。MS:384.5(MH+)。實施例42N一n-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4—基l-6-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-煙酰胺標題化合物(12mg，26%)是類似于實施例7，通過6-氨基-N-[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-煙酰胺與環(huán)丙烷羰基氯偶合而制備的。MS:457.4(MH+)。實施例43N4n4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基l-5-(環(huán)丙烷羰基-氨基V煙酰胺標題化合物(12mg，26%)是類似于實施例7，通過5-氨基-N-[1-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-煙酰胺與環(huán)丙烷羰基氯偶合而制備的。MS:457.4(MH+)。實施例445-乙?；被?N-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物(12mg，26%)是類似于實施例7，通過5-氨基-N-[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-煙酰胺與乙酰氯偶合而制備的。MS:431.4(MH+)。實施例45N-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-芐基l-5-甲基-煙酰胺a)2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸向在Ar下冷卻至-78。C的2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[l,3-二氧戊環(huán)](3.15g，10mmol)(由2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(CA56517-30-7，J.Med.Chem.1975，18(7)，708)和乙二醇在迪安-斯達克條件下制備)在無水THF(30mL)中的溶液中，加入n-BuLi(9.1mL，1.6M，己烷中，15mmo1)，并且將反應物攪拌0.5h。然后迅速加入硼酸三甲酯(3.48mL，31mmo1)，并且使反應慢慢地達到室溫(4h)。然后，將1MHC1(aq)加入到反應物中，使pH到1。將反應物攪拌另外1h。然后將反應物用DCM萃取，并且將合并的有機相用水洗滌，干燥(Na2S04)，并且濃縮。剩余物從EtOAc:庚烷1:1中結晶，提供標題化合物(0.56g，24%收率)，為灰白色粉末。HNMR(300MHz，CDC13):51.53(t，J=7.0Hz，3H)，4.03(s，3H)，4.22(q，J=7.0Hz，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7.79(s，1H)，9.75(s，1H)。b)N-「l-(3-乙氧基-2-二羥基硼基-4-甲氧基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺向5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺(0.33g，2mmol)和2-羰基-4-乙氧基5-甲氧基-苯基硼酸(0.35g，2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入乙酸(0.09mL，2mmol)和三乙酰氧基氫硼化鈉(0.7g，3mmol)。將反應物攪拌3h，此時間之后，將其用DCM稀釋，用飽和NaHC03洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮，提供標題化合物(0.57g，89%)，其不需要進一步純化。'H雇R(300MHz，CDC13):51.41(t，J二6.9Hz，3H)，1.52-1.60(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.59(s，2H)，4.08-4.17(m,3H)，6.13(d，J=8.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.75(s，1H)。c)N-「l-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-芐基l-5-甲基-煙酰胺在Ar下，向>^-[1-(3-乙氧基-2-二羥基硼基-4-甲氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺(43mg，O.lmmol，)在二甲氧基乙垸水(2:1lml)的混合物中的脫氣溶液中，加入4-溴吡啶鹽酸鹽(23mg，0.12mmo1)，叔丁醇鉀(89mg，0.8mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(7mg，0.06mmo1)，并且反應混合物于85。C攪拌16h。在減壓下除去溶齊U，并且由反相HPLC(MeCN:H20)純化，提供標題化合物(2mg，4%)。MS:461.5(MH+)。實施例46N-「l-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-芐基)哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物(6mg，13%)是類似于實施例45，通過1^-[1-(3-乙氧基-2-二羥基硼基-4-甲氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺與5-溴嘧啶偶合而制備的。MS:462.5(MH+)。實施例47rac-N-n-fl-(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基l-乙基〗-5-甲基-煙酰胺a)l-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-乙酮在Ar下，將4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(0.3g，2mmol)溶解于THF(5ml)中，并且在冰浴中冷卻。滴加入MeMgBr溶液(0，8ml，3M，EtzO中，3mmol)，并且將反應物攪拌lh。此時間之后，通過加入飽和NH4C1將反應猝滅，并且將反應物用DCM萃取。將有機相干燥(Na2S04)并且濃縮，提供0.3g的粗制產(chǎn)物。然后將其再溶解于DCM中，加入Mn02(0.6mg，7mmol)，并且將反應物攪拌16h。然后將反應物過濾通過Hyflo墊，并且濃縮，提供標題化合物(0.3g，96%)，為黃色固體。'HNMR(300MHz，CDC13):51.47(t，J=7.1Hz，3H)，2.59(s，3H)，4.17(q，J=7.1Hz，2H)，7.45(4，2H)，7.53(s，lH)。b)rac-N-H-「1-(4-氯-3-乙氧基-苯基)哌啶-4-基1-乙基}-5-甲基-煙酰胺向l-(4-氯-3-乙氧基-苯基)-乙酮(20mg，0.1mmol)和5-甲基-N-(哌啶-4-基)-煙酰胺(21mg，0.1mmol)在EtOH:DCE1:1(1ml)混合物中的溶液中，加入Ti(i-Pr0)4(65|iL，0.2mmol)，并且將反應物于70°C加熱，從而使溶劑蒸發(fā)至干燥。將反應物進一步在高真空下干燥，之后再溶解于DCE(lml)中，并且加入三乙酰氧基氫硼化鈉(25mg，O.lmmol)。在攪拌2天之后，將反應物用DCM稀釋，用飽和NaHC03洗滌，干燥(Na2S04)，并且濃縮。剩余物由快速柱色譜(DCM:MeOH95:5)純化，提供標題產(chǎn)物(21mg，54%)。'HNMR(300MHz,CDC13):51.49(t，J=6.9Hz，3H)1.69國1.73(m，2H)，2.00-2.04(m，5H)，2.19-2.22(m，2H)，2,38(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.13(q，J=6.9Hz，2H)，6.47(d，J=7.8Hz，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.98(s，1H)，7.30(d，J=8.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.76(s，1H)。實施例48N-「l-d氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-間苯二甲氨酸甲酯標題化合物(80mg，92%)是類似于實施例8，通過1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基胺與間苯二甲酸單甲酯偶合而制備的。MS:431.6(MH+)。實施例49N-n-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-間苯二甲氨酸標題化合物(40mg，68%)是通過如下方法制備的將實施例48(60mg，0.1mmol)與NaOH水溶液(0.05mL，0.2mmol，6N)在MeOH(2mL)中，于60。C加熱24h。將反應物用AmberlitelR120加樹脂酸化，過濾并且濃縮，提供標題化合物。MS:417.4(MH+)。實施例502-{3-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基卜苯氧基卜2-甲基-丙酸乙酯a)叔丁基-(4-氟-節(jié)氧基)-二甲基-硅烷于0。C，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmo1，l.Oeq.)在無水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1eq.)。在加入完成后，移走冷卻浴，并且將反應物于rt攪拌18h。將反應混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且合并的有機相用碳酸鈉飽和溶液(2x100mL)和氯化鈉(2x100mL)洗滌。將有機相用Na2S04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到褐色油，其由高真空蒸餾(bp32-35。C，在O.lmbar)純化，得到23.0g(99。/。)的標題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13):50.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS:183.1[M-tert-Bu]+。b)5-〖叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚于-78。C，在Ar下，向叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅垸(5.00g，20.8mmol，1.0eq.)在無水THF(20mL)中的溶液中，在30min內(nèi)加入仲-BuLi溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1eq.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，l.Oeq.)在無水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5eq.)，接著加入35%過氧化氫(2.22mL，0.78g，22.9mmol，1.1eq.)，并且反應混合物在0。C保持30min。于rt攪拌另外4h后，將反應物用二乙醚(2x100mL)萃取，并且將合并的有機相用10。/。氫氧化鈉溶液(2xlOOmL)和飽和氯化鈉溶液(2xl00mL)洗滌。將有機相用Na2S04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供4.80g(90。/。)的標題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13):50.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4,97(brs，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS:256.2(M+)。c)2-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基V4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-l-氟-苯于0。C，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0eq.)在無水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1eq.)。在加入完成之后，移走冷卻浴，并且將反應物于rt攪拌18h。將反應混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取，并且將合并的有機相用飽和碳酸鈉溶液(2x100mL)和氯化鈉(2x100mL)洗滌。將有機相用Na2S04千燥，并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得至U4.50g(68y。)的標題化合物。&畫R(400MHz，CDCl3):50.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS:370.2(M+)。d)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基V5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯瓰于-78。C，在Ar下，向2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-l-氟-苯(23.70g，63.9mmo1，1.0eq.)在無水THF(130mL)中的溶液中，在30min內(nèi)加入仲-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmo1，1.1叫.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0eq.)在無水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸(5.49mL,5.76g，95.9mmol，1.5叫)，接著加入35%過氧化氫(6.28mL，2.39g，70.3mmol，1.1eq.)，并且將反應混合物于0。C保持30min。于rt攪拌另外4h后，將反應物用二乙醚(2x100mL)萃取，并且將合并的有機相用10%氫氧化鈉溶液(2x100mL)和飽和氯化鈉溶液(2x100mL)洗滌。將有機相用Na2S04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由采用己垸/乙酸乙酯(19:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供15.80g(64%)的標題化合物。NMR(400MHz，CDC13):50.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(brs，1H)，6.37(d，J=5.6Hz，1H)，6.47(d，J=5.6Hz，1H)。MS:329.2[M-tert-Bu]+。e)叔丁基-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐氧基V二甲基-硅烷向3-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟—苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0eq.)在DMF(60mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(4.56g，33.0mmol，2.2eq.)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2eq.)，并且將反應混合物在Ar下于60°C攪拌5h。通過過濾除去碳酸鉀，將粗制反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，將剩余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，將合并的有機相用水(2x100mL)洗滌，并且用Na2S04干燥。通過在減壓下蒸發(fā)而除去溶劑，并且將粗制材料由采用己垸/乙酸乙酯(99:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供3.10g(63。/。)的標題化合物。NMR(400MHz，CDC13):50.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J=7.0Hz，6H)，4.00(q，J=7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J=6.8Hz，2H)。MS:329.3(NfflT)。f)(3,5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅垸(1.20g，3.65mmol，1.0eq.)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex50W-X8(0.33g)，并且將反應混合物在Ar下于rt攪拌22h。通過過濾除去樹脂，并且將反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到定量產(chǎn)量的標題化合物(0,78g)。'HNMR(400MHz，CDC13):51.34(t，J=7.0Hz，6H)，1.57(t，J=5.4Hz，1H)，4,01(q，J=7.0Hz，4H)，4.51(d，J=5.4Hz，2H)，6.51(d，J=6.8Hz，2H)。MS:214.2(M+)。g)3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛向(3,5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0eq.)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入Mn02(2.89g，33.3mmol，3.1eq.)。將反應混合物于50。C攪拌21h，并且過濾通過Hyflo，提供1.90g(83%)的標題化合物。NMR(400MHz，CDC13):51.38(t，J二7.0Hz，6H)，4.09(q，J=7.0Hz，4H)，7.04(d，J=7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS:212.1(M+)。h)4-「3-a-乙氧基羰基-l-甲基-乙氧基)-苯甲酰基氨基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯在氬氣下，將1.30g(5.0mmol)的3-(l-乙氧基羰基-l-甲基-乙氧基)-苯甲酸[美國專利申請公布(2005)，89pp.US2005096337A1]禾B0.969g(5.25mmol)的2-氯-4，6-二甲氧基-l,3，5-三嗪溶解于5mL的MeCN中，并且冷卻至0。C;然后，加入1.10mL(1.064g=2,0eq.)的N-甲基嗎啉，并且將混合物于0。C攪拌2h。向此混合物中，以小份加入1.277g(6.0mmol)4陽氨基-哌啶-羧酸叔丁酯；之后，然后將反應物溫熱至rt。在攪拌16h之后，將其傾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)i.V.，得到2.18g的粗制標題化合物，為灰白色固體。MS:435.2(MH+)。i)2-甲基-2-『3-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基l-丙酸乙酯在氬氣下，將2.08g(5.0mmol)的4-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯溶解于80mL的MeCl2中；向攪拌溶液中，一滴一滴地加入3.66mL(5.46g=10eq.)的TFA，并且于rt繼續(xù)攪拌5h。然后，將反應混合物蒸發(fā)i.V.，將剩余物溶解于MeCl2和水中，用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至~10，并且將混合物用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)i.V。將粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫齊IJ:梯度MeCl2/MeOH)純化，得到1.20g的標題化合物，為無色油。MS:335.2(MH+)。102-{3-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；繁窖趸鶀-2-甲基-丙酸乙酯在氬氣下，將0.33g(1.0mmol)的2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-丙酸乙酯和0.23g(1.10叫)的3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)溶解于6ml的MeOH中;加入0.39mL(0.29g=2.25eq.)的N-乙基-二異丙基胺和0.11mL(0.12g=2.0eq.)的冰醋酸，然后將混合物于50。C加熱2h。在冷卻至rt后，加入0.16g(2.5eq.)的氰基氫硼化鈉，并且將反應混合物于50。C再加熱1.5h。然后將其傾倒入碎冰中，用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至10，并且將混合物用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)i.V。粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫劑梯度MeCl2/MeOH)，得到0.50g的標題化合物，為無色油。MS:531.2(MH+)。實施例512-(3-「l-a5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯氧基V2-甲基-丙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-丙酸乙酯(實施例50i)與3，5-二乙氧基_4-吡咯-1_基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色泡沬。MS:578.3(MH+)。實施例5224341—(3-乙氧基-4_甲氧基-芐基>哌啶-4-基氨基甲?；繁窖趸鶀-2—甲基-丙酸乙酯.類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-丙酸乙酯(實施例50i)與3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色泡沫。MS:499.2(MH+)。實施例532-0-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；繁窖趸?-甲基-丙酸在15mL的THF/MeOH(2:1)中，于0。C，使0.54g(1.0mmol)的2-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例50k)與1,0mL的LiOH/水(1.0molar)反應，隨后將溫度升高至rt。在5h之后，將反應混合物傾倒入碎冰中，用HC1水溶液(1N)將pH調(diào)節(jié)至7.0，并且將反應混合物用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且濃縮i.V。將粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫劑:梯度MeCl2/MeOH)純化，得到0.135g的標題化合物，為無色固體。MS:503.1(MH+)。實施例542-G-n-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯氧基V2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例51)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:550.3(MH+)。實施例55243-「1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基1-苯氧基卜2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例52)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:471.1(MH+)。實施例56嘧啶-5-羧酸「1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基1-酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50。C，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺[類似于實施例50h)和50i)中所述的程序，由嘧啶-5-羧酸與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯縮合，得到4-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，然后用三氟乙酸裂開Boc，而制備的]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:403.3(MH+)。實施例57嘧啶-5-羧酸「1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基1-酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50。C，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(實施例56)與3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:450.2(MET)。實施例58嘧啶-5-羧酸「l-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基V哌啶-4-基l-酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50。C，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(實施例56)與3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:371.1(MH+)。實施例59嘧啶-5-羧酸「l"3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，于乙醇中，在50。C，使嘧啶-5-羧酸哌啶-4-基酰胺(實施例56)與3-乙氧基-4-氟-苯甲醛[是由3-羥基-4-氟-苯甲酸，類似于對于實施例la)中合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛所述的程序制備的]，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:359.1(Mf)。實施例602-M-「H3—乙氧基—4-甲氧基—芐基V哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯基卜2-甲基-丙酸甲酯a)2-甲基-2-苯基-丙酸甲酯將9.00g(55mmol)2-甲基-2-苯基-丙酸溶解于90mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入11.51g(2.5eq.)的碳酸氫鈉，接著加入6.89mL(15.72g=2叫)的甲基碘。將混合物于rt攪拌40小時，然后傾倒入冰水中，用HC1水溶液(1N)將pH調(diào)節(jié)至~3.0，并且將混合物用乙醚萃取3次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)，得到7.34g的粗制標題化合物，為黃色油。MS:178.1(M+)。b)2-(4-甲?；?苯基)-2-甲基-丙酸甲酯于rt，將6.80g(38mmol)的2-甲基-2-苯基-丙酸甲酯溶解于200mLMeCl2中，并且加入7.01ml(90.4g二76mmol)的二氯甲基甲基醚，將混合物冷卻至0。C;在15min內(nèi)加入21.47mL(36.93g=191mmol)TiCU，并且使反應物溫熱至環(huán)境溫度；繼續(xù)攪拌16小時。然后，于0。C，將反應混合物用20ml的HC1(37%，水中)處理，并且用MeCl2萃取兩次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫劑梯度正庚烷/EtOAc)純化，得到5.00g的標題化合物，為黃色油。MS:206.1(M+)。c)4-n-甲氧基羰基-i-甲基-乙基)-苯甲酸將5.60g(27mmol)的2-(4-甲?；?苯基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于112mL的叔丁醇中;加入16.97mL(11.20g=136mmol)的2-甲基-2-丁烯，接著加入7.98g(71mmol)的亞氯酸鈉和6.35g(41mmol)的磷酸二氫鈉在56mL的水中的溶液。在20小時之后，將反應混合物傾倒入碎冰/EtOAc中，用HC1水溶液(1N)將pH調(diào)節(jié)至3.0，并且將其用EtOAc萃取兩次；將有機相用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾且蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物通過從EtOAc/庚烷中重結晶而純化，得到3.00g的標題化合物，為無色固體。MS:221.2[(M鄰-]。d)4-「4-n-甲氧基羰基-l-甲基-乙基V苯甲?；被鵯-哌啶-l-羧酸叔丁酯于rt，在氬氣下，將0.780g(3.78mMol)的4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯懸浮于10mL的MeCl2中；然后，加入0.80g(3.60mmol)的4-(l-甲氧基羰基-l-甲基-乙基)-苯甲酸，0.845g(1.20eq.)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽和0.583g(1.30eq.)的N，N-二甲基-4-氨基-吡啶。于rt攪袢lh之后，反應混合物變?yōu)榍宄喝芤骸Ｔ?小時之后，將溶液蒸發(fā)i.V.，并且剩余物由色譜(硅膠，洗脫劑MeCl2)純化，得到1.28g的標題化合物，為無色泡沫。MS:405.3(MH+)。e)2-M-「l-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基V哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯基卜2-甲基-丙酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-丙酸甲酯[是類似于實施例50i)中所述制備，由4-[4-(l-甲氧基羰基-l-甲基-乙基)-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯，通過在二氯甲垸中用TFA處理而制備的]與3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色泡沫。MS:469.3(MH+)。實施例612-M-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯基V2-甲基-丙酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-丙酸甲酯(實施例60e)與3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:501.2(MH+)。實施例622-{4-「1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-丙酸甲酯(實施例60e)與3，5-二乙氧基一4一吡咯-1-基_苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色泡沫。MS:548.4(MH+)。實施例63244-「1-〖3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基1-苯基卜2-甲基-丙^類似于實施例53中所述的程序，將2-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(實施例60e)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:453.4[(M-H)—]。2-{4-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基〗-哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基}-2-甲基-丙^類似于實施例53中所述的程序，將2-{4-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰萄-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(實施例61)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:485.4[(M-H)-]。實施例652-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基1-苯基}-2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(實施例62)皂化，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:532.4[(M-H)-]。實施例662-B-「l-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯a)2-(3-甲?；?5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將9.40g(61.8mmol)的3-羥基-5-甲氧基-苯甲醛[JournalofOrganicChemistry(1985)，50(13)，2236-40]和23.92mL=31.33g(160.6mmol)的乙基-溴異丁酸酯溶解于130mL乙腈中；然后，加入25.62g(185.4mmol)的碳酸鉀，并且將反應混合物于80。C(回流)攪拌16小時。然后將其冷卻至環(huán)境溫度，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物在水和乙醚之間分配，并且用乙醚萃取兩次；將有機相用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾且蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物由快速色譜(Si02，庚烷/AcOEt)純化，最后得到16.4g的標題化合物，為黃色油。MS:266(M+)。b)2-{3-『1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基卜2-甲基-丙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[是通過如下制備的i)類似于實施例60c)，用亞氯酸鈉氧化2-(3-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，得到3-(l-乙氧基羰基-l-甲基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸；ii)隨后，類似于中實施例50h)所述的程序，采用2-氯-4,6-二甲氧基-l，3,5-三嗪的酸活化，與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯縮合，接著類似于中實施例50i)所述的程序，用TFA裂開Boc]與3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色泡沫。MS:561.6(MH+)。實施例672-〖3-「1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基V2-甲基-丙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[實施例66b)]與3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，黃色油。MS:608.4(MH+)。實施例68243-「1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基〗-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(實施例66b)與3—乙氧基—4-甲氧基苯甲醛，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色無定形固體。MS:529.3(MH+)。實施例692-B-『l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例66b)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:533.4(MH+)。實施例702-0-「1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例67)皂化，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:578.2[(M-H)—]。2-G-「M3-乙氧基-4-甲氧基-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基V2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{3-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(實施例68)皂化，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:499.2[(M-H)—]。實施例72甲磺酸3-「1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯a)3-甲磺?；趸?苯甲酸甲酯于0。C，向3-羥基苯甲酸甲酯(2.50g，16mmol)在33ml的CH2C12中的溶液中，加入1.2eq.的甲磺酰氯(1.53ml)和2eq.的三乙胺(4.58ml)，并且將混合物于環(huán)境溫度保持另外3h。傾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(Si02，己垸/AcOEt=6/4)，最后余下3.81g的標題化合物，為無色油。MS(ISP):231.1[M+H]+，248.1[M+NH4]+。b)3-甲磺?；趸?苯甲酸將上述制備的3-甲磺酰基氧基-苯甲酸甲酯(3.81g，16mmol)溶解于100ml的THF/乙醇=1/1中，并且用50ml的NaOH水溶液(1M，3eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌2h，然后傾倒到碎冰/AcOEt/HC1稀溶液上；將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，余下3.3Sg的標題化合物，為白色固體。MSCISN):215.3[M陽町。c)4-(3-甲磺酰基氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯于環(huán)境溫度，在9ml的無水THF中，在1.1eq.的(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(0.899g)和1.2eq.的N-乙基-二異丙基胺(0.38ml)存在下，使將上述制備的3-甲磺?；趸?苯甲酸(0.400g，1.85mmol)與4-氮基-l-BOC-哌P定(0.370g，1eq.)縮合1晚上。傾倒到碎冰/AcOEt上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(Si02，己烷/AcOEt二7/3)，得到0.920g的標題化合物，為白色泡沫，污染有一些試劑衍生的雜質，但是對于下面的步驟足夠純。d)甲磺酸3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯酯將上述制備的4-(3-甲磺?；趸?苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.920g，1.85mmol)溶解于9.5ml的CH2Cl2中，并且用2.4ml的三氟乙酸處理。于環(huán)境溫度攪拌4h之后，TLC表明原料不存在。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，余下1.47g的標題化合物，為三氟乙酸鹽，灰白色粘性油。MS(ISP):299.3[M+H]+。e)甲磺酸3-『l-〖3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯將上述制備的甲磺酸3-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯酯(0.120g，0.150mmol)溶解于1.9ml的iPrOH中，并且相繼用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(實施例34，0.025g，1eq.)，四異丙醇鈦(0,13ml，3eq,)和NaCNBH3(0.019g，2eq.)處理。使反應混合物反應過夜，然后直接傾倒到快速柱(Si02)上。用AcOEt/5。/。NEt3洗脫，得到0.030g的標題化合物，為白色固體。MS(ISP):447.0[M+H]+。實施例73甲磺酸3-「l-(4-氯-3-乙氧基-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(實施例1)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):467.1(M+H)+。實施例74甲磺酸3-「1-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰基卜苯酯標題化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為淡黃色固體。MS(ISP):542.2(M+H)+。實施例75甲磺酸3-「1-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-苯酯此化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):577.2(M+H)+。必要的中間體2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛是如下制備的a)2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸乙酯在Ar下，將3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(0.500g，1.56mmol，CASNo.741699-04-7)溶解于12ml的無水DMF中，并且相繼用4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.356g，1.2eq.)，K3P04(0.564g，1.7eq.)禾口Pd(PPh3)4(0.054g，0.03eq.)處理。使混合物于80。C反應16h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己垸/AcOEt二95/5)，最后提供0.515g的標題化合物，為白色固體。MS(EI):338.2岡+。b)(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基V甲醇向溶解于6ml的無水THF中的上述合成的2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸乙酯(0.515g，1.52mmol)中，于-10°C，滴加入DIBAL-H在甲苯中的溶液(3.81ml1M，2.5eq.)。在環(huán)境溫度加入60Min之后，將反應混合物小心地傾倒到碎冰/稀HCl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥洗滌，并且蒸發(fā)至干燥。從而，分離出0.359g的標題醇，為白色固體，對于下一步驟足夠純。MS(EI):296.1[M]+。c)2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛將上述制備的(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(0.359g，1.21mmol)溶解于12ml的二氯甲烷中，并且用Mn02(2.11g，20eq.)處理。于環(huán)境溫度強力攪拌8h之后，將反應混合物用硅藻土墊過濾，用二氯甲烷充分漂洗，并且蒸發(fā)至干燥，在快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt:9/1)之后，余下0.372g的標題醛，為黃色固體。MS(EI):294.2岡+。實施例76甲磺酸3-n-「4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-芐基l-哌啶-4-基氨基甲?；鵬-苯酯標題化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):469.1(M+H)+。必要的中間體4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛是如在實施例75b)-c)中所述制備的，但是用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯代替2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羧酸乙酯開始整個反應次序。前一種酯4-氟-3-〖2-氟-乙氧基)-苯甲酸2-氟-乙酯是如下制備的將可商購的4-氟-3-羥基-苯甲酸(1.19g，7.62mmol)溶解于15ml的DMF中，用l-碘-2-氟乙烷(4.641g，3.5叫)和碳酸鉀(2.634g，2.5eq.)處理，并且于50。C攪拌過夜。然后將反應混合物傾倒到碎冰/AcOEt上，將水相再用AcOEt萃?。粚⒑喜⒌挠袡C相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。剩余物經(jīng)過快速色譜(Si02，己垸/AcOEt=7/3)，得到1.88g的標題化合物，為白色固體。MS(EI):248,1[M]+。實施例77甲磺酸3-n-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例36)代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):451.1(M+H)+。實施例78甲磺酸3-「1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):527.3(M+H)+。必要的中間體2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛如在實施例75a)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用4-氟苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，為白色固體。MS(ISP):245.3(M+H)+。實施例796-氨基-N-『l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例72制備的，但是用6-氨基-煙酸代替3-甲磺酰基氧基-苯甲酸開始整個反應次序，并且在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):449.2(M+H)+。實施例806-氨基-N-「l-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例36)代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):373.3(M+H)+。實施例81N-n-〖3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例72制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲磺?；趸?苯甲酸開始整個反應次序，為白色晶體。MS(ISP):431.4(M+H)+。實施例82N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例81制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):511.3(M+H)+。實施例83N-「1-〖3-乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基1-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例81制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-氟-苯甲醛代替乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):435.1(M+H)+。實施例846-氨基-N-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例80制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)代替3-乙氧基-4-氟-苯甲醛，為灰白色固體。MS(ISP):417.1(M+H)+。實施例856-氨基-N-「l-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例80制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):369.2(M+H)+。實施例86N-ri-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例84制備的，但是用5-甲基煙酸代替6-氨基-煙酸開始整個反應次序，為白色晶體。MS(ISP):416.1(M+H)+。實施例876-氨基-N-n-「4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-芐基l-哌啶-4-基卜煙酰胺標題化合物是類似于實施例85制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(實施例76)代替3-乙氧基斗甲基-苯甲醛，為白色粉末。MS(ISP):391.1(M+H)+。實施例88N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例86制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'_氣-聯(lián)苯-4_甲醛代替3，5_二乙氧基-4_氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):448.2(M+H)+。實施例896-氨基-N-n-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):499.2(M+H)+。實施例90N41-(2-乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例88制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):430.4(M+H)+。必要的中間體2-乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛是如實施例75a)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用苯基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，為黃色粘性油。MS(EI):226.2(M)+。實施例91N-ri-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例90制備的，但是在還原胺化步驟中使用2_乙氧基-4'_三氟甲基_聯(lián)苯_4-甲醛代替2-乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):498.1(M+H)+。實施例926-氨基-N41-(2-乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):431.2(M+H)+。實施例936-氨基-N-n-「3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-芐基l-哌啶-4-基P煙酰胺標題化合物是類似于實施例87制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-(2-氟-乙氧基)-4-甲基-苯甲醛代替4-氟-3-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):387.2(M+H)+。必要的中間體3-(2-氟-乙氧基V4-甲基-苯甲醛是如實施例76和75b)-c)中所述制備的，但是用可商購的3-羥基-4-甲基苯甲酸開始整個反應次序，為白色晶體。MS(EI):182.0(M)+。實施例946-氨基-N-『1-(2-芐氧基-6-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺此化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-芐氧基-6-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為淡黃色晶體。MS(ISP):555.3(M+H)+。必要的中間體2-芐氧基-6-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛是如下制備的在Ar下，將3-節(jié)氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛(0.100g，0.262mmol，CASNO.338455-15-5)溶解于1.5ml的無水DMF中，并且相繼用4-氟苯基硼酸(0.046g，1.25叫.)，K3PO4(0.100g，1.8eq.)禾卩Pd(PPh3)4(0.060g，0.2eq.)處理。使混合物于90-95。C反應16h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt二8/2)，提供0.089g的標題化合物，為白色固體。MS(EI):350.1[M〗+。實施例956-氨基-N-「l-a5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二異丙氧基-苯甲醛(CASNO.94169-64-9)代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):427.3(M+H)+。實施例96甲磺酸3-「l-(4-乙氧基-lH-吲哚6-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯酯此化合物是類似于實施例72制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-乙氧基-1H-吲哚-6-甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):472.0(M+H)+。必要的中間體4-乙氧基-m-吲哚-6-甲醛是如下合成的按照在J.Org.Chem.2004，69，6945中所述的程序，隨后DIBAL-H-還原和Mn02-氧化得到的4-乙氧基-lH-吲哚-6-羧酸甲酯，為黃色固體。MS(ISP):190.3(M+H)+。實施例97N-「l-〖4-乙氧基-lH-吲哚6-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例96制備的，但是用5-甲基煙酸代替3-甲磺?；趸?苯甲酸開始整個反應次序，為黃色泡沫。MS(ISP):393.0(M+H)+。實施例98N-ri-a5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例95制備的，但是用5-甲基煙酸代替6-氨基-煙酸開始整個反應次序，為無色油。MS(ISP):426.2(M+H)+。實施例99N-「l-a5-二異丙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例95制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-氨基-煙酸開始整個反應次序，為白色泡沬。MS(ISP):489.4(M+H)+。實施例100N-『l-(4-乙氧基-lH-吲哚6-基甲基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例96制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲磺?；趸?苯甲酸開始整個反應次序，為淡紅色固體。MS(ISP):456.3(M+H)+。實施例101甲磺酸3-n-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯酯標題化合物是類似于實施例99制備的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替3-甲基磺?；郊姿衢_始整個反應次序，為無色油。MS(ISP):505.2(M+H)+。實施例102甲磺酸3-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯龜標題化合物是類似于實施例101制備的，但是在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):571.3(M+H)+。必要的中間體2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛是如實施例94中所述制備的，但是在Suzuki偶合中，使3,5-二乙氧基-4-碘_苯甲醛(CASNO.338454-05-0)代替3-節(jié)氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛與4-氟苯基硼酸反應，為淡黃色固體。MS(EI):288.2[M]+。實施例103N-ri-a5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺此化合物是如實施例84中所述制備的，但是對于還原胺化步驟，使用6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺作為胺組分代替6-氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺，為白色固體。MS(ISP):431.1(M+H)+。前者是如下制備的a)4-IY6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯根據(jù)標準程序((苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽/N—乙基-二異丙胺，在無水THF中)，將6-氨基-煙酸與可商購的4-氨基-l-BOC-哌啶合縮。將其1.40g(4.37mmol)溶解于無水THF(22ml)中，并且用2.2叫的六甲基二硅氮化鈉溶液(1M，THF中)和2.3eq,的BOC20(2.193g)處理。將混合物于40。C保持過夜。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt=1/1)，得到1.37g的三-BOC-中間體，將其如下選擇性水解.-將其溶解于MeOH(25ml)中，并且用K2C03(1.091g，3叫.)處理。在回流4h之后，TLC表明原料不存在。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著直接從己烷/AcOEt中結晶，得到0.723g的標題化合物，為白色晶體。MS(ISP):421.3[M+H]+。b)4"「6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-羰基卜氨基小哌啶-l-羧酸叔丁酷將上述制備的4-[(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.720g，1.71mmol)溶解于30ml的無水THF中，并且于0°C，用六甲基二硅氮化鈉溶液(1M，THF中，1.05eq.)處理，15Min.之后，用50叫.的甲基碘(5.33ml)處理。使混合物反應6天。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己垸/AcOEt二55/45)，最后得到0.497g的標題化合物，為白色泡沫。MS(ISP):435.1[M+H]+。c)6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺將上述制備的4-{[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氮基)-吡啶-3-羰基]-氨基-}-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.495g，1.14mmol)溶解于14ml的CH2Cl2中，并且用2.8ml的三氟乙酸處理。于環(huán)境溫度攪拌3h之后，TLC表明原料不存在。蒸發(fā)所有的揮發(fā)物，余下0.704g的標題化合物，為三氟乙酸鹽，淡褐色無定形固體。MS(ISP):235.3[M+H]+。實施例104N-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例82制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):494.2(M+H)+。必要的中間體3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛是如實施例75a)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用3-吡啶基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，為白色晶體。MS(EI):227.2(M)+。實施例105N-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例104制備的，但是用5-甲基煙酸代替3-甲基磺?；郊姿衢_始整個反應次序，為淡黃色膠。MS(ISP):431.3(M+H)+。實施例106甲磺酸3-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例104制備的，但是用3-甲磺?；趸?苯甲酸代替3-甲基-磺?；郊姿衢_始整個反應次序，為無色膠。MS(ISP):410.3(M+H)+。實施例107N-『1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例103制備的，但是在還原胺化步驟中使用2—乙氧基—4'-氣_聯(lián)苯_4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):463.5(M+H)+。實施例1086-氨基-N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是用6-氨基-5-甲基-煙酸(CASNo.167626-78-0)代替6-氨基-煙酸開始整個反應次序，為灰白色固體。MS(ISP):463.2(M+H)+。實施例1096-氨基-N-「l-r3-乙氧基-4-甲基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例108制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為灰白色固體。MS(ISP):383.2(M+H)+。實施例1106-氨基-N-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛(實施例104)代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):432.2(M+H)+。實施例111N-n-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例105制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，為灰白色晶體。MS(ISP):431.3(M+H)+。必要的中間體3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛是如實施例75a)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用4-吡啶基硼酸代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，為無色晶體。MS(EI):227.1(M)+。實施例112N-ri-G-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例lll制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲基煙酸開始整個反應次序，為白色晶體。MS(ISP):494.2(M+H)+。實施例113甲磺酸3-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基〗-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例lll制備的，但是用3-甲磺?；趸?苯甲酸代替5-甲基煙酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):510.4(M+H)+。實施例1146-氨基-N-「1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例108制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):403.4(M+H)+。實施例1156-氨基-N-fl-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例108制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為淡黃色固體。MS(ISP):431.3(M+H)+。實施例1166-氨基-N-「l-(2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶—4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例108制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為灰白色固體。MS(ISP):513.4(M+H)+。實施例1176-氨基-N-fl-(3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例79制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-吡啶-4-基-苯甲醛代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為灰白色晶體。MS(ISP):432.2(M+H)十。實施例118N-n-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例103制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):403.3(M+H)+。實施例119N-n—(3-乙氧基—4-甲基-芐基V哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例103制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):383.4(M+H)+。實施例120N-「l-(3-乙氧基-4-吡啶-3-基-芐基V哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例103制備的，但是在還原胺化步驟中使用3—乙氧基—4-吡啶-3-基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為灰白色晶體。MS(ISP):446.1(M+H)+。實施例121N-ri-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例84制備的，但是用5-甲基-6-甲基氨基-煙酸代替6-氨基-煙酸開始整個反應次序，為淡褐色膠。MS(ISP):445.2(M+H)+。必要的原料是如下制備的a)5-甲基-6-甲基氨基-煙腈將6-氨基-5-甲基-煙腈(0.250g，1.88mmol)溶解于2.5ml的無水THF中，并且于0。C用六甲基二硅氮化鈉溶液(1M，THF中，2.07ml，1.1eq.)處理，5Min.之后，用3eq.的甲基碘(0.35ml)處理。使混合物于環(huán)境溫度反應3h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt二6/4)，產(chǎn)生0.225g的標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):148.3[M+H〗+。b)5-甲基-6-甲基氨基-煙酸將上述制備的5-甲基-6-甲基氨基-煙腈(0,311g，2.11mmol)溶解于10.6ml的THF/乙醇=1/1中，并且用0.676g的NaOH顆粒(8eq.)處理。將混合物回流過夜，冷卻至室溫，并且用NH4C1中和。用AcOEt萃取10次，用硫酸鈉干燥合并的有機層，并且蒸發(fā)，余下0.159g的標題酸，為微紅色固體。實施例122N-n-a5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例121制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5_二異丙氧基-苯甲醛(CASNo.94169-64-9)代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為無色膠。MS(ISP):455,5(M+H)+。實施例123N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰標題化合物是類似于實施例121制備的，但是在還原胺化步驟中使用2_乙氧基—4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):477.2(M+H)+。實施例124N-「l-(3-乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺此化合物是類似于實施例105制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-咪唑-l-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):420.2(M+H)+。必要的醛是如下制備的3-乙氧基-4-咪唑-l-基-苯甲醛將3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(0.081g，0.482mmol)溶解于1ml的DMSO中，并且用碳酸鉀(0.166g，2.5eq.)和咪唑(0.066g，2eq.)處理，使混合物在氬氣球下于105。C反應2h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，AcOEt)，產(chǎn)生0.087g的標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):217.4[M+H]+。實施例125N-ri-a5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例124制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):464.5(M+H)+。必要的醛3,5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛是如實施例124中所述，用咪唑對3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛進行親核芳族取代而制備的，為白色晶體。MS(ISP):261.0(M+H)+。實施例126N-n-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-2,6-二甲基-對苯二甲氨酸a)4-(4-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基-苯甲酰基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯于rt，在Ar下，將1.48g(7.1mMol)的4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯懸浮在45ml的MeCl2中；然后，加入1.50g(6.75mmol)的2，6-二甲基-對苯二甲酸單叔丁酯[PCT國際申請(2000)WO2000/066558Al]，1.58g(1.20eq.)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽和1.09g(1.30eq.)的N，N-二甲基-4-氨基-卩比啶。于rt攪拌lh之后，反應混合物變?yōu)榍宄喝芤骸?小時之后，將溶液蒸發(fā)i.V.，并且剩余物由色譜(硅膠，洗脫劑梯度MeCl2/MeOH)純化，得到1.68g的標題化合物，為無色固體。MS:433.3(MH+)。b)N-fl-(3,5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-2,6-二甲基-對苯二甲氨酸類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2,6-二甲基-N-哌啶-4-基-對苯二甲氨酸[是由4-(4-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯和三氟乙酸，在二氯甲烷中，類似于實施例50i)中所述的程序制備的]與3，5-二異丙氧基-苯甲醛[由3，5-二羥基-苯甲醛和2-溴丙垸，碳酸鉀，在DMF中，于60。C，類似于實施例50e)中所述的程序制備的]，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:483.3(MH+)。實施例127N-n-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基V哌啶-4-基1-2,6-二甲基-對苯二甲氨^類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2,6-二甲基-N-哌啶-4-基-對苯二甲氨酸(實施例126b)與3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:520.3(MH+)。實施例128N-n-a5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-2,6-二甲基-對苯二甲氨酸類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2，6-二甲基-N—哌啶-4-基-對苯二甲氨酸(實施例126b)與3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:472.9(MH+)。實施例1292-M-「1-(3，5-二乙氧基-4-「1，2,41三唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯a)3,5-二乙氧基-4-『l,2,41三唑-l-基-苯甲醛在氬氣下，將5.00g(23.6mMol)的3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，3.25g(=2.0eq.)的l,2，4-三唑和6.51g(=2.0eq.)的碳酸鉀溶解于50ml的DMSO中；將反應混合物于110。C攪拌1小時。然后，將其冷卻至環(huán)境溫度，傾倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)i.V。將粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫劑梯度正庚烷/乙酸乙酯)純化，得到5.28g的標題化合物，為無色固體。MS:261.9(MH十)。b)244-n-〖3，5-二乙氧基-4-n,2，41三唑-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲酰基l-苯基l-2-甲基-丙酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使2-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯基]-丙酸甲酯(實施例60e)與3，5-二乙氧基-4-[1，2,4]三唑-1-基-苯甲醛，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色油。MS:550.2(NfflT)。實施例1302-{4-「1-(3,5-二乙氧基-4-「1,2,41三唑-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；繁交鶀-2-甲基-丙酸類似于實施例53中所述的程序，將2-{4-[1-(3,5-二乙氧基-4-[1，2,4]三唑—1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯(實施例129b)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:534.4[(M-H)-]。實施例131N-n-a5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例103制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二異丙氧基-苯甲醛(CASNO.94169-64-9)代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):441.3(M+H)+。實施例132N-n-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例121制備的，但是用6-二甲基氨基-5-甲基-煙酸代替5-甲基-6-甲基氨基-煙酸開始反應次序。前者是如下制備的a)6-二甲基氨基-5-甲基-煙腈將5-甲基-6-甲基氨基-煙腈(實施例121，0.345g，2.34mmol)溶解于3.2ml的無水THF中，并且于0。C用六甲基二硅氮化鈉溶液(1M，THF中，7.03ml，3.0eq.)處理，5Min.之后，用4叫.的甲基碘(0.58ml)處理。使混合物于室溫反應lh。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt=7/3)，得到0.330g的標題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):162.3[M+H〗+。b)6-二甲基氨基-5-甲基-煙酸將上述制備的6-二甲基氨基-5-甲基-煙腈(0.435g，2.70mmol)溶解于13.6ml的THF/乙醇=1/1中，并且用6.75ml的2NNaOH(5叫.)處理。將混合物回流30h;不時地取出等分試樣，并且由MS分析，跟蹤酰胺中間體的消失。在冷卻至室溫后，用HCl將pH調(diào)節(jié)至3。小心地蒸發(fā)溶劑，并且在HV下干燥，余下1.45g的標題酸，為白色固體，污染有NaCl，將其同樣地用于下一步驟。MS(ISP):181.1[M+H]+。實施例133N-U-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例132制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為無色油。MS(ISP):431.3(M+H)+。實施例134N-r1-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基1-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例132制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二異丙氧基-苯甲醛(CASNO.94169-64-9)代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為無色油。MS(ISP):469.3(M+H)+。實施例1356-二甲基氨基-N-n-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例132制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為無色油。MS(ISP):411.2(M+H)+。實施例1366-二甲基氨基-N-fl-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例132制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基_4'_氟_聯(lián)苯_4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):491.3(M+H)+。實施例137N-n-(3-乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例124制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲基煙酸開始整個反應次序，為淡黃色膠。MS(ISP):483.3(M+H)+。實施例138N-ri-(3,5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺所述化合物是類似于實施例125制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲基煙酸開始整個反應次序，為黃色固體。MS(ISP):527.3(M+H)+。實施例139N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例131制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):557.3(M+H)+。必要的中間體2,6-二乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛是如在實施例94中所述制備的，但是在Suzuki反應中，3，5-二乙氧基_4-碘-苯甲醛代替3-節(jié)氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛與代替4-氟苯基硼酸的4-三氟甲基-苯基硼酸偶合，為白色晶體。MS(EI):338.1[M]+。實施例140N-H-〖2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基1-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例139制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)代替2，6-二乙氧基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):507.4(M+H)+。實施例141N-n-a5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例125制備的，但是在還原胺化步驟中使用6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺作為胺組分代替5-甲基-N-哌啶-4-基-煙酰胺，為淡黃色膠。MS(ISP):479.3(M+H)+。實施例142甲磺酸3-「l-(3-乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例137制備的，但是用3-甲磺?；趸?苯甲酸代替3-甲基磺?；?苯甲酸開始整個反應次序，為無色膠。MS(ISP):499.1(M+H)+。實施例143N-ri-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使5-甲氧基-N-哌啶—4-基-間苯二甲氨酸甲酯[是由5-甲氧基-間苯二甲酸單甲酯(SyntheticCommunications,31(12)，1921-1926;2001)，通過類似于實施例50h)中所述的程序，采用2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪的酸活化，與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯縮合，接著類似于實施例50i)中所述的程序，用TFA裂開Boc]與3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例S0g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:489.3(MH+)。實施例144N-「l-a5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使5-甲氧基-N-哌啶-4—基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例143)與3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:536.5(MH+)。實施例145N-ri-a5-二異丙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使5-甲氧基-N-哌啶-4—基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例143)與3,5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色油。MS:499.3(MH+)。實施例146N-「l-a5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基卜5-甲氧基-間苯二甲氨酸類似于實施例53中所述的程序，將1^[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例143)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:475.1(MH+)。實施例147N-「l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸類似于實施例53中所述的程序，將N-[l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例144)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:522.3(MH+)。實施例148N-「1-(3,5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸類似于實施例53中所述的程序，將N-[l-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶一4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例145)皂化，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:485.3(MH+)。實施例149N-「l-a5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-6-二甲基氨基-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例132制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為黃色油。MS(ISP):507.4(M+H)+。實施例1506-氯-N-「l-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例131制備的，但是用6-氯-煙酸代替6-甲基氨基-煙酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):446.3(M+H)+。實施例1516-氯-N-「l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例150制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3，5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):388.3(M+H)+。實施例152N-f1-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例102制備的，但是用5-甲基煙酸代替3-甲磺?；趸?苯甲酸開始整個反應次序，并且在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2-芐氧基-6-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):474.3(M+H)十。必要的中間體2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛是如實施例94中所述制備的，但是在Suzuki偶合中用3,5-二乙氧基—4-碘—苯甲醛(CASNo.338454-05-0)代替3-節(jié)氧基-5-乙氧基-4-碘-苯甲醛與代替4-氟苯基硼酸的苯基硼酸反應，為白色固體。MS(EI):270.2[M]+。實施例153N-n-〖2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例152制備的，但是在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為淡黃色固體。MS(ISP):492.5(M+H)+。實施例1546-氯-N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例151制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):512.3(M+H)+。實施例1556-氯-N-「l-〖2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基卜煙酰胺標題化合物是類似于實施例151制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):468.3(M+H)十。實施例156N-「l-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例140制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固MS(ISP):489.3(M+H)十。實施例1576-氨基-N-「l-a5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例108制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-咪唑-1-基-苯甲醛(實施例125)代替2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):479.3(M+H)+。實施例158N-「l—(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基—芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例152制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固MS(ISP):438.2(M+H)+。必要的中間體4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛是如下制備的在Ar下，將3,5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(CASNo.338454-05-0，0.500g，1.56mmol)溶解于6.25ml的無水甲苯和0.69ml的水中，并且相繼用環(huán)丙基硼酸(0.268g，2eq,)，K3P04(1.78g，5.4eq.)，三環(huán)己基膦(0.096g，0.22eq.)，并且最后是Pd(OAc)2(0.039g，0.11eq.)處理。將反應燒瓶用隔膜密封，并且使混合物于100。C反應16h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt:9/1)，提供0,306g的標題化合物，為黃色固體。MS(EI):234.2岡+。實施例1596-氯-N-fl-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例151制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):436.2(M+H)+。實施例160N-n-a5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-6-異丙基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例159制備的，但是用6-異丙基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺代替6-氯-N-哌啶-4-基-煙酰胺進行還原胺化步驟，為白色晶體。MS(ISP):459.3(M+H)+。必要的中間體6-異丙基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺是如下制備的將4-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例150的中間體，1.000g，2.94mmol)溶解于5ml的無水EtOH和5ml的異丙基胺中，并且在微波爐中于125。C加熱5h。冷卻并且蒸發(fā)所有揮發(fā)物，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt=1/1至AcOEt)，得到0.453g的4-[(6-異丙基氨基-批啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，為淡褐色泡沫。MS(ISP):363.4[M+H]+。通過將上述制備的產(chǎn)物溶解于5ml的CH2C12中，并且將其用1.0ml的三氟乙酸處理，裂開BOC基團。于環(huán)境溫度攪拌16h之后，TLC表明原料不存在。蒸發(fā)所有揮發(fā)物，余下0.702g的標題化合物，為三氟乙酸鹽，為淡褐色無定形固體，將其在沒有進一步純化下使用。MS(ISP):263.3[M+H]+。實施例161N-n-(3-乙氧基-4-甲基-芐基V哌啶-4-基l-6-異丙基氨基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例160制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基_4-甲基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):411.1(M+H)+。實施例162N-ri-a5-二異丙氧基-節(jié)基v哌啶-4-基i-6-異丙基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例160制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二異丙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):469.2(M+H)+。實施例163N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-6-異丙基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例160制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):491.2(M+H)十。實施例164N—n-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例152制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):394.2(M+H)+。必要的中間體4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛是如實施例158中所述制備的，但是使用3-乙氧基-4-碘-苯甲醛(是由3-乙氧基-4-碘-苯甲酸乙酯(CASNO.741699-04-7)，通過DIBAL-H還原，接著Mn02氧化而合成的)作為原料，為淡褐色油。MS(EI):190.2[M]+。實施例1656-氨基-N-『l-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基V煙酰胺標題化合物是類似于實施例164制備的，但是用6-氨基-煙酸代替5-甲基煙酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):395.2(M+H)+。實施例166N一「W4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基)—哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例164制備的，但是用6-甲基氨基煙酸代替5-甲基煙酸開始整個反應次序，為灰白色固體。MS(ISP):409.2(M+H)十。實施例1676-氨基-N-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基V煙酰胺標題化合物是類似于實施例140制備的，但是用6-氨基-煙酸代*^6-甲基氨基-煙酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):493.4(M+H)+。實施例1684-(3-[l-a5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基!-丁酸甲酯a)4-「3-甲氧基-5-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯甲?；被鵯-哌啶-l-羧酸叔丁II于rt，將1.60g(4.6mmol)的4-(3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[是由3-羥基-5-甲氧基-苯甲酸，類似于實施例60d)，通過在二氯甲烷/四氫呋喃中，在0。C和rt之間，與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酉旨，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽和N，N-二甲基-4-氨基吡啶反應而制備的]溶解于65ml的MeCN中；于5。C，加入1.29g(9.4mmol)的無水碳酸鉀；然后，一滴一滴地加入0.61mL(0.87g=4.8mmol)的4-溴-丁酸甲酯。將反應混合物于95。C攪拌22小時。然后將其冷卻至環(huán)境溫度，傾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)i.V.，得到1.91g的標題化合物，為無色固體。MS:451.1(MH+)。b)4-G-n-〖3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基卜丁酸甲酯.類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使4-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-丁酸甲酯[是由4-[3-甲氧基-5-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，類似于實施例50i)，通過裂開Boc而制備的]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:547.3(MH+)。實施例1694-{3-「1-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使4-[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-丁酸甲酯(實施例168b)與3，5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色油。MS:557.3(MH+)。實施例170N-ri-a5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-gH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺aU1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇和/或〖2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇在Ar下，于rt，將2.55g(25.5mMol)的(2H-四唑-5-基)-甲醇(PCT國際申請(1998)，101pp.,WO98/14450Al)懸浮于30ml的THF中；在攪拌的同時，加入2.71g(1.05eq.)的三乙胺。然后，在5min內(nèi)，于40。C加入溶解于30ml的THF中的7.45g(1.05eq.)的三苯基-氯甲烷。隨后，將反應混合物于40。C攪拌2h。然后，將其冷卻，傾倒入50ml的冰冷卻的水中，并且用100ml的乙酸乙酯萃取三次；將有機相用水洗滌，用MgS04干燥，過濾且濃縮i.v。將粗制產(chǎn)物由色譜(硅膠，洗脫劑梯度乙酸乙酯/庚烷)純化，得到7.3g的標題化合物，為無色晶體。MS:342.1(M+)。b)4-「3-甲氧基-5-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲?；被?-哌啶-1-羧酸叔丁酯和/或4-「3-甲氧基-5-(2-三苯甲基-2&四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰基氨基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯將1.60g(4.6mMol)的4-(3-羥基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例168a)，1.72g(1.10叫)的(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基)-甲醇禾口/或(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇和1.57g(1.30叫.)的三苯膦溶解于20ml的THF中，將反應混合物冷卻至15°C;—滴一滴地加入1.34g(1.25eq.)的偶氮二甲酸二叔丁酯在10ml的THF中的溶液。然后，將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。5小時之后，將溶劑蒸發(fā)i.V.，并且剩余物(6.54g)由色譜(硅膠，洗脫劑梯度正庚烷/EtOAc)純化，得到2.21g的標題化合物，為無色固體。MS:692.3(M+NH4)+。c)N-「l-a5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-(lH-四唑-5-基甲氧基V苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-甲氧基-N-哌啶-4—基；GH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺[是由4-[3-甲氧基-5-(1-三苯甲基-lH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯禾P/或4-[3-甲氧基-5-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，通過類似于實施例50i)中所述的程序，在二氯甲烷中，與三氟乙酸反應而制備的]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:529.2(Mlf)。實施例171N-n-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-^H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-甲氧基-N-哌啶-4-基-5-(lH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(實施例170c)與3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:576.2(MH+)。實施例172N-n-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基卜3-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-甲氧基-N-哌啶-4—基-5-GH-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(實施例170c)與3，5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:539.4(MH+)。實施例1734-{3-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基V丁酸類似于實施例53中所述的程序，將4-{3-[1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-丁酸甲酯(實施例168)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:533.3(MH+)。實施例1744-(3-「l-G,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基V丁酸類似于實施例53中所述的程序，將4-{3-[1-(3,5-二異丙氧基芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基卜丁酸甲酯(實施例169)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:565.4(MNa+)。實施例175rac-3-〖2,3-二羥基-丙氧基)-N-「l-a5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺a)rac-4-「3-(2,2-二甲基-「1,31二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲?；被鵯-哌啶-l-羧酸叔丁酯于rt，將1.60g(4.6mmol)的4-(3-羥基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例168a)溶解于50ml的MeCN中；加入1,29g(9.4mmol)的無水碳酸鉀，接著加入1.495g(4.8mmol)的對-甲苯磺酸rac-2,2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4-基-甲酯。將反應混合物在回流下攪拌22小時。然后將其冷卻至環(huán)境溫度，并且傾倒入碎冰中，用EtOAc萃取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)LV.，并且剩余物(2.11g)由色譜(Si02，MeCl2/MeOH)純化，得到1.52g的標題化合物，為無色無定形固體。MS:465.2(MH+)。blrac-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽將1.45g(3.1mmol)的rac-4-[3-(2，2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯溶解于14ml的MeCl2中；在攪拌的同時，一滴一滴地加入2.39mL(3.559g==31.2mmol)的三氟乙酸。16小時之后，將反應混合物溫熱至回流，并且攪拌另外21小時；然后將其蒸發(fā)，并且在高真空干燥，得到1.86g的粗制標題化合物，其在沒有進一步純化的情況下使用。MS:325.4(MH+)。c)rac-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-N-「l-a5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使粗制的，-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽與3,5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色無定形固體。MS:531.3(MH+)。實施例176rac-N-「l-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基1-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使粗制的rac-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(實施例175b)與3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為黃色油。MS:568,5(MH+)。實施例177mc-N-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基1-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使粗制的rac-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(實施例175b)與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色無定形固體。MS:521.4(MH+)。實施例178N-「l-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-3-(2H-四唑-5-基V苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使N-哌啶—4—基-3-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺[是由3-(lH-四唑-5-基)-苯甲酸，類似于實施例60d)，通過在二氯甲垸中，于rt，與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽和N,N-二甲基-4-氨基-吡啶反應，得到4-[3-(2H-四唑-5-基)-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯，接著類似于實施例50i)，裂開Boc而制備的]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:469.4(MH+)。實施例1796-氨基-N-「l-a5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例157制備的，但是用6-氨基-煙酸代替6-氨基-5-甲基-煙酸開始整個反應次序，為灰白色固體。MS(ISP):465.2(M+H)+。實施例180N—n-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例158制備的，但是用6-甲基氨基-煙酸代替5-甲基-煙酸開始整個反應次序，為無色無定形固體。MS(ISP):453.3(M+H)+。實施例1816-氨基-N-「l-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例180制備的，但是用6-氨基-5-甲基-煙酸代替6-甲基氨基-煙酸開始整個反應次序，為灰白色固體。MS(ISP):453.3(M+H)+。實施例182甲磺酸3-「l-f4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-苯酯標題化合物是類似于實施例180制備的，但是用3-甲磺酰基氧基-苯甲酸代替6-甲基氨基-煙酸開始整個反應次序，為無色泡沫。MS(ISP):517.2(M+H)+。實施例183N_n-(4—環(huán)丙基；乙氧基—芐基V哌啶-4-基l-3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例164制備的，但是用3-甲基磺?；郊姿岽?-甲基-煙酸開始整個反應次序，為白色晶體。MS(ISP):457.2(M+H)+。實施例184N-n-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基卜6-異丙基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例160制備的，但是對于還原胺化，使用2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):535.4(M+H)+。實施例1856-氨基-N-「l-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例156制備的，但是用6-氨基-煙酸代替6-甲基氨基-煙酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):475.2(M+H)+。實施例186N—「H4—環(huán)丙基_3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基1-6-異丙基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例184制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛(實施例164)代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):437.4(M十H)+。實施例187N-「l-〖4-環(huán)丙基—3,5-二乙氧基-芐基)—哌啶—4-基K3-甲磺?；?苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例182制備的，但是用3-甲基磺酰基苯甲酸代替3-甲磺?；趸?苯甲酸開始整個反應次序，為白色固體。MS(ISP):501.1(M+H)+。實施例1886-環(huán)丙基氨基-N-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例160制備的，但是用6-環(huán)丙基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺代替6-異丙基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺進行還原胺化步驟，為白色晶體。MS(ISP):457.3(M+H)+。必要的中間體6-異丙基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺是如實施例160中所述制備的，對于親核取代，使用環(huán)丙基胺代替異丙基胺，為淡褐色膠。MS(ISP):261.3(M+H)+。實施例1896-環(huán)丙基氨基-N-「l-(3,5-二異丙氧基-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例188制備的，但是對于還原胺化，使用3,5-二異丙氧基-苯甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):467.2(M+H)十。實施例1906-環(huán)丙基氨基-N-「l-(3-乙氧基-4-甲基-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例188制備的，但是對于還原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):409.3(M+H)+。實施例1916-環(huán)丙基氨基-N-「l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例188制備的，但是對于還原胺化，使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):489.3(M+H)+。實施例192N-n-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺此化合物是類似于實施例121制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為黃色泡沫。MS(ISP):467.4(M+H)+。實施例193N-「M2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例121制備的，但是對于還原胺化，使用2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為黃色泡沫。MS(ISP):503.3(M+H)+。實施例1946-環(huán)丙基氨基-N-「l-(4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基V哌啶-4-基V煙酰胺標題化合物是類似于實施例188制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):435.1(M+H)+。實施例195N-ri-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺所述化合物是類似于實施例121制備的，但是對于還原胺化，使用2,6-二乙氧基_4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醒，為淡黃色固體。MS(ISP):521.3(M+H)+。實施例196N-rH4-環(huán)丙基-3-乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲基-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例121制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為黃色泡沫。MS(ISP):523.1(M+H)+。實施例1976-環(huán)丙基氨基-N-「l-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例188制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛代替3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):479.3(M+H)十。實施例198N-「l-a5-二乙氧基-4-「l,2，41三唑-l-基-芐基V哌啶-4-基l-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使N-哌啶—4-基-3—GH-四唑-5-基)-苯甲酰胺(實施例178)與3，5-二乙氧基-4-[1，2,4]三唑-l-基-苯甲醛(實施例129a)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色固體。MS:518.2(MH+)。實施例199N-n-a5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使N-哌啶—4-基-3-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺(實施例178)與3，5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:479.3(MlT)。實施例200N-「l-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基V哌啶-4-基l-3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使N-哌-4-基-3-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺(實施例178)與3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:516.2(NffiT)。實施例2016-環(huán)丙基氨基-N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例197制備的，但是對于還原胺化，使用2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲酸代替4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):533.4(M+H)+。實施例202N-「H4-環(huán)丙基-3,5—二乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例197制備的，但是用3,5-二甲氧基苯甲酸代替6-環(huán)丙基氨基-煙酸開始反應次序，為白色固體。MS(ISP):483.3(M+H)+。實施例203N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-3,5-二甲氧基-苯甲酰膣標題化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛，為灰白色固體。MS(ISP):537.3(M+H)+。實施例204N-「l-(3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛，為無色泡沫。MS(ISP):413.2(M+H)+。實施例205N-『n4-環(huán)丙基—3-乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3-乙氧基-苯甲醛代替4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):439.2(M+H)+。實施例206N-「1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺此化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):439.2(M+H)+。實施例207N-n-(3，5-二異丙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺所述化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用3，5-二異丙氧基-苯甲醛代替4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):471.0(M+H)+。實施例208N-n-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例202制備的，但是對于還原胺化，使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):461.1(M+H)+。實施例209N-ri-(2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例202制備的，但是用3，5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸代替3,5-二甲氧基苯甲酸開始反應次序，并且對于還原胺化，使用2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4，-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):583.3(M+H)+。必要的中間體是如下制備的a)3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯向3，5-二羥基苯甲酸甲酯(1.00g，5.95mmol)在5.9ml的DMF中的溶液中，加入3.0eq.的l-碘-2-氟乙烷(3.10g)和3.0eq.的K2C03(2.47g)，并且將混合物于50°C保持12h。傾倒到碎冰/NH4C1中，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(Si02，己垸/AcOEt=7/3)，余下1.45g的標題化合物，為白色固體。MS(EI):260.1[M]+。b)3,5-雙-〖2-氟-乙氧基)-苯甲酸將上述制備的3，5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯(1.45g，5.57mmol)溶解于19ml的THF/乙醇=1/1中，并且用9.3ml的NaOH水溶液(3M，5eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌1.5h，然后傾倒到碎冰/AcOEt/稀HC1上；將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，余下1.36g的標題化合物，為白色固體。MS(ISN):245.2[M-Hr。實施例210N-ri-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基l-3，5-雙-(2-氟-乙氧基V苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為無色半固體。MS(ISP):477.1(M+H)+。實施例211N-ri-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-3、5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺所述化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):525.2(M+H)+。實施例212N-fH4-環(huán)丙基-3,5—二乙氧基-芐基V哌啶4-基l-3,5-雙-〖2-氟-乙氧基V苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):547.3(M+H)+。實施例213N-ri-〖4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用4-氯-3-乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為無色泡沫。MS(ISP):497.0(M+H)十。實施例214N-「l-(3,5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-3,5-雙-〖2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用3,5-二異丙氧基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):535.4(M+H)，。實施例215N-n-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基卜3,5-雙-(2-氟-乙氧基)-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):601.3(M+H)+。實施例216N-n-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-3,5-雙-〖2-氟-乙氧基)-苯甲雌標題化合物是類似于實施例209制備的，但是對于還原胺化，使用2-乙氧基—4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替2,6-二乙氧基-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):557.2(M+H)十。實施例217N-ri-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺[是如下制備的i)類似在實施例53中所述的程序，在THF/MeOH(2:l)中，用LiOH皂化3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酉旨[SyntheticCommunications,31(12)，1921-1926;2001]，得到3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酸；ii)隨后，類似于實施例60d)中所述的程序，在MeCl2中，使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽和N，N-二甲基-4-氨基吡啶，與4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯縮合，得到4-(3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯；iii)類似于實施例50i)中所述的程序，用TFA裂開Boc]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:461.1(MH+)。實施例218N-ri-a5-二異丙氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基l-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(實施例217)與3，5-二異丙氧基-苯甲醛(實施例126b)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:471.1(MH+)。實施例219N—『l-(4-氯-3,5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺a)4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯于0。C，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0叫;如在I.Kompis，A.WickHelv.Chim.Acta1977，60，3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37。/。鹽酸(40mL)中的溶液中，加入亞硝酸鈉(1.67g，24.16mmol，1.2eq.)。10min之后，加入氯化亞銅(I)(12.0g，120.81mmol，6.0eq.)，于0。C將反應混合物攪拌另外5h，然后移走冰浴。在攪拌18h小時之后，通過加入lMNaOH溶液，將粗制的反應混合物調(diào)節(jié)至pH二8，并且將水層用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。將合并的有機相用MgS04干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion,Iscolnc.)，用梯度庚烷/乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供5.0g(91。/。)的標題化合物，為灰白色固體。MS:273.3(MH+)。b)N-「l-〖4-氯-3,5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰膣類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(實施例217)與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛[是由4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(實施例219a)，類似于在實施例la)中所述程序，通過用氫化二異丁基鋁還原，接著用Mn02氧化而制備的]，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色油。MS:477.0(MH+)。實施例220^「1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基甲基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(實施例217)與2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色無定形固體。MS:537.3(MH+)。實施例2216-氯-N-「l-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例150制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替3,5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):452.1(M+H)+。實施例2226-氯-N-「1-(4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例150制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛代替3,5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):458.2(M+H)+。實施例2233-環(huán)丙基-N-fl"3-乙氧基-4-吡啶-4-基-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰膣標題化合物是類似于實施例111制備的，但是用3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸代替5-甲基-煙酸開始反應次序，為白色泡沫。MS(ISP):486.5(M+H)+。必要的中間體是如下制備的a)3-甲氧基-5-三氟甲磺?；趸?苯甲酸甲酯向3-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯[CASNo.19520-74-2](0.930g，5.10mmol)在10ml的CH2C12中的溶液中，于0。C，加入2.5eq.的吡啶(1.01g)，接著加入1.2叫.的三氟甲烷磺酸酐(1.728g)，并且將混合物于0。C保持0.25h。溫熱至環(huán)境溫度，傾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，余下1.72g的標題化合物，其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。b)3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在Ar下，將上述制備的3-甲氧基-5-三氟甲磺?；趸?苯甲酸甲酯(0.350g，1.11mmol)溶解于4.5ml的無水甲苯和0.49ml的水中，并且相繼用環(huán)丙基硼酸(0.191g，2eq.)，K3P04(1.272g，5.4eq.)，三環(huán)己基膦(0.069g，0.22eq.)，并且最后是Pd(OAc)2(0.028g，0.11叫.)處理。將反應燒瓶用隔膜密封，并且使混合物于100。C反應16h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著進行快速色譜(硅膠，己烷/AcOEt二9/1)，提供0.221g的標題化合物，為黃色油，根據(jù)GC-分析純度為97%。MS(EI):206.2[M]+。c)3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸將上述制備的3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.221g，1.07mmol)溶解于3.6ml的THF/乙醇=1/1中，并且用1.79ml的NaOH水溶液(3M，5叫.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌1.5h，然后傾倒到碎冰/AcOEt/稀HC1上；將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，余下0.202g的標題化合物，為白色固體。MS(EI):192.2岡+。實施例2243-環(huán)丙基-N-「l-(4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰膣標題化合物是類似于實施例223制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，為灰白色半固體。MS(ISP):493.4(M+H)+。實施例2253-環(huán)丙基-N-『l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例223制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):471.0(M+H)+。實施例2263-環(huán)丙基-N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例223制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3-乙氧基-4-吡啶-3-基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):547.3(M+H)+。實施例2276-氯-N-「l-a5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基V哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例150制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(實施例40b)代替3,5-二異丙氧基-苯甲醛，為淡黃色晶體。MS(ISP):483.2(M+H)+。實施例228N-n-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺此化合物是類似于實施例226制備的，但是用3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酸代替3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸開始反應次序，為淡黃色油。MS(ISP):584.3(M+H)+。必要的原料3-甲氧基-5-吡啶-4-基-苯甲酸是如實施例223b)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用4-吡啶基硼酸代替環(huán)丙基硼酸，為白色固體。MS(ISP):230.3(M+H)+。實施例2294'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸ri-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-酰胺標題化合物是類似于實施例226制備的，但是用4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸代替3-環(huán)丙基-5-甲氧基-苯甲酸開始反應次序，為白色固體。MS(ISP):601.3(M+H)+。必要的原料4'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸是實施例223b)-c)中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用4-氟苯基硼酸代替環(huán)丙基硼酸，為灰白色固體。MS(ISP):245.1(M鄰.實施例2304'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基1-酰胺標題化合物是類似于實施例229制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固MS(ISP):525.2(M+H)+。實施例2314'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸[1-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-酰胺標題化合物是類似于實施例229制備的，但是在還原胺化步驟中使用2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色泡沫。MS(ISP):557.2(M+H)+。實施例2324'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸「1"3-乙氧基-4-甲基-節(jié)基)-哌啶-4-基1--酰月安標題化合物是類似于實施例229制備的，但是在還原胺化步驟中使用3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為淡黃色固MS(ISP):477.0(M+H)+。實施例2334'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸n-〖4-環(huán)丙基-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-酰胺標題化合物是類似于實施例229制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色固體。MS(ISP):547.3(M+H)+。實施例2344'-氟-5-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸「1-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基1-酰胺標題化合物是類似于實施例229制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二異丙氧基-苯甲醛代替2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為灰白色泡沫。MS(ISP):535.4(M+H)+。實施例235N-rH4-氛-3,5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使5-甲氧基-N-哌啶—4-基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例143)與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:505.2(MH+)。實施例236N-「1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使5-甲氧基-N-哌啶—4-基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例143)與2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:565.3(MH+)。實施例237N-「l—(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-間苯二甲氨酸類似于實施例53中所述的程序，將N-[l-(4-氯-3，5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例235)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:489.3[(M-H)—]。實施例238N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲氧基-間苯二甲氨"、類似于實施例53中所述的程序，將N-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸甲酯(實施例236)皂化，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:549.3[(M-H)—]。實施例239N-[l-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-6-甲基氨基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例180制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛代替4-環(huán)丙基-3，5-二乙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):447.1(M+H)+。必要的中間體6-甲基氨基-N-哌啶-4-基-煙酰胺不僅可以如實施例103中所述制備，但是更方便地由實施例160中使用的程序制備，這取決于用甲基胺(30%，乙醇中)親核取代氯-吡啶。在此特定的條件下，微波條件不是必要的。實施例240N-n-(2,6-二乙氧基-3',5'-二氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例98制備的，但是在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-3'，5'-二氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3，5-二異丙氧基-苯甲醛，為灰白色固體。MS(ISP):510.3(M+H)+。必要的中間體2,6-二乙氧基-3',5'-二氟-聯(lián)苯-4-甲醛是如實施例158中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用3,5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛3，5-二氟苯基硼酸代替環(huán)丙基硼酸，為淡黃色固體。MS(EI):306.2[M]+。實施例241N-「l-(3,5-二異丙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例207制備的，但是用3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酸代替3，5-二甲氧基-苯甲酸開始反應次序，為白色泡沫。MS(ISP):518.3(M+H)+。必要的原料3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酸是如實施例228中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸，為白色固體。MS(ISP):230.4(M+H)+。實施例242N-n-a5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例241制備的，但是在還原胺化步驟中使用3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替3，5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):508.4(M+H)+。實施例243N-「l-G,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-3-甲氧基-5-吡啶-3-基-苯甲酰胺標題化合物是類似于實施例241制備的，但是在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛代替3，5-二異丙氧基-苯甲醛，為黃色固體。MS(ISP):584.3(M+H)+。實施例244N-「l-(2，6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基卜5-甲基-煙酰膣標題化合物是類似于實施例240制備的，但是在還原胺化步驟中使用2,6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛代替3,5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色固體。MS(ISP):558.3(M+H)+。必要的中間體2,6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛是如實施例158中所述制備的，但是對于Suzuki-偶合，使用3,5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛4-三氟甲氧基苯基硼酸代替環(huán)丙基硼酸，為淡黃色固體。MS(EI):354.1網(wǎng)+。實施例2453-氰基甲氧基-N-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-芐基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰膣類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺[是通過如下制備的i)在MeCN中，于rt，在無水碳酸鉀存在下，4-(3-羥基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例168a)與溴-乙腈反應；ii)類似于實施例50i)中所述的程序，在MeCl2中，于rt，使用三氟乙酸(90%)裂開Boc]與3,5-二乙氧基_4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:486.3(MH")。實施例246N-ri-(4-氯-3,5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基l-3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(實施例245)與4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:502.2(MH+)。實施例2473-氰基甲氧基-N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氰基甲氧基-5-甲氧基—N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(實施例245)與2,6-二乙氧基-4'-氟—聯(lián)苯_4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:562.3(MlT)。實施例248rac-N-「n4-氯-3,5-二乙氧基—芐基V哌啶-4-基l-3-a3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使rac-3-(2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(是由mc-4-[3-(2，2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苯甲?；被鵠-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例175a)，類似于實施例250b)中制備的程序，通過在EtOH中，與HC1/二噁烷反應而制備的]與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡褐色固體。MS:537.4(MH+)。實施例249rac-N-「l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使rac-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例248)與2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:597.3(MH+)。實施例2503-氨基甲?；籽趸?N-「l-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺a)4-(3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯在氬氣下，于rt，將2.10g(5.4mmol)的4-(3-氰基甲氧基-5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例245)和0.15g(1.1mmol)的碳酸鉀懸浮于10ml的DMSO中；在攪拌的同時，低于25。C，加入0.93mL(1.05g=2.0叫)的過氧化氫溶液(35%，水中)，并且于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌24小時。然后，將反應混合物傾倒入碎冰中，并且用MeCl2/2-丙醇(4:1)萃取三次；將有機相蒸發(fā)i.V.，得到2.26g的粗制標題化合物，為無色固體。MS:408.1(MH^)。b)3-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽和「3-甲氧基-5—(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基V乙酸乙酯鹽酸鹽在氬氣下，于rt，將2.20g(5.4mmol)的4-(3-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基-苯甲?；被?-哌啶-l-羧酸叔丁酯懸浮于40ml的EtOH中；在攪拌的同時，加入6.75ml的HC1/二噁垸(4molar);將非均相反應混合物加熱至回流，得到清澈溶液。在冷卻至rt后，通過蒸發(fā)i.V.除去溶劑，并且將剩余物在高真空中于rt干燥5小時。將此粗制產(chǎn)物從MeCN中重結晶，得到1.53g的3-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽，為無色固體[MS:308.3(MH+)];母液含有0.80g的[3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，為淡黃色無定形固體。MS:337.3(MH+)。c)3-氨基甲酰基甲氧基-N-ri-G,5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基1-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:504.3(MH+)。實施例2513-氨基甲?；籽趸?]^-「1-(4-氯-3,5-二乙氧基-節(jié)基)-哌啶-4-基1-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例250b)與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:520.4(MH+)。實施例2523-氨基甲?；籽趸?N-『l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例250b)與2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:580.2(MH+)。實施例2536-氰基—N-「1_(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基1-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例153制備的，但是在還原胺化步驟中使用6-氰基-5-甲基-N-哌啶-4-基-煙酰胺代替5-甲基-N-哌啶-4-基-煙酰胺，為白色晶體。MS(ISP):517.2(M+H)+。必要的中間體是如下制備的a)4-「(5-甲基-l-氧基-卩比啶-3-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-[(5-甲基-卩比啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.620g，5.07mmol，實施例98的中間體)溶解于42ml的無水CH2C12中，用MCPBA(1.313g(70%)，1.05叫)處理，并且于環(huán)境溫度保持lh。加入焦亞硫酸鈉(0.20g)和碳酸鉀(2g)，混合物用CH2Cl2稀釋，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)i.V。進行快速色譜(硅膠，CH2Cl2/MeOH=93/7)，最后提供1.264g的標題化合物，為白色泡沫.MS(ISP):336.5[M+H]+，280.3[M-tBu+H]+。b)4-f(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯向溶解于8ml的1，2-二甲氧基乙烷中的上述制備的4-[(5-甲基-1-氧基-卩比啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.263g，3.77mmol)中，加入三甲代甲硅烷基氰(0.71ml，1.5叫.)和二甲基氨基甲酰氯(0.52ml，1.5eq.)，并且使混合物于90。C反應60Min.。傾倒到碎冰/NaHC03-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，和蒸發(fā)i.V.，接著進行快速色譜(硅膠，CH2Cl2/MeOH^96/4)和從己垸/AcOEt中結晶，提供0.668g的標題化合物，為白色晶體。母液含有一些2-氰基-區(qū)域異構體(regioisomer)。MS(ISP):345.1[M+H]+，362.1[M+NH4]+。c)6-氰基-5-甲基-N-哌啶-4-基-煙酰胺向溶解于3ml的二噁烷中的上述制備的4-[(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.363g，1.05mmol)，加入5.27ml的4NHC1(二噁烷)，并且將得到的懸浮液于環(huán)境溫度攪拌另一小時。小心蒸發(fā)，余下0.375g的鹽酸鹽形式的標題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):245.3(M+H)+。實施例254N-「l-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基l-6-氰基-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例253制備的，但是在還原胺化步驟中使用4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):457.3(M+H)+。實施例2556-氰基-N-「l-a5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基l-5-甲基-煙酰胺標題化合物是類似于實施例253制備的，但是在還原胺化步驟中使用3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛代替2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛，為白色晶體。MS(ISP):441.4(M+H)+。實施例2566-氯—N-「H2,6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基l-煙酰胺標題化合物是類似于實施例150制備的，但是在還原胺化步驟中使用2，6-二乙氧基-4'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例244)代替3，5-二異丙氧基-苯甲醛，為白色晶體。MS(ISP):578.3(M+H)+。實施例257N-n-(3，5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基1-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽[是由4-(3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例168a)，類似于實施例250b)中所述的程序，通過在EtOH中，于rt，使用HC1/二噁烷裂開Boc而制備的]與3,5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(實施例50g)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:447.2(MH+)。實施例258N41—(4-氛-3,5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶—4-基W-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例257)與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色無定形固體。MS:463.3(MH+)。實施例259N-ri-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基l-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使3-羥基-5-甲氧基-1^-哌啶-4-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例257)與2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色無定形固體。MS:523.3(MH+)。實施例260甲磺酸3-「1-(3,5-二乙氧基-4-氟-節(jié)基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯塵類似于實施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[l-(3,5-二乙氧基—4-氟_節(jié)萄_呢啶_4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺(實施例257)與甲磺酰氯，N-乙基-二異丙胺反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:525.2(MH+)。實施例261甲磺酸3-「l-(4-氯-3，5-二乙氧基-節(jié)基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯醒類似于實施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[l-(4-氯-3,5-二乙氧基-節(jié)萄-哌啶-4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺(實施例258)與甲磺酰氯，N-乙基-二異丙胺反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:541.2(MH+)。實施例262甲磺酸3-「1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯酯類似于實施例72a)中所述的程序，在CH2Cl2中，于rt，使N-[1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羥基-5-甲氧基-苯甲酰胺(實施例259)與甲磺酰氯，N-乙基-二異丙基胺反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:601.3(MH+)。實施例263{3-「1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基V哌啶-4-基氨基甲酰基1-5-甲氧基-苯氧基l-乙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使[3-甲氧基-5-(哌啶_4-基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽(實施例250b)與2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(實施例102)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為無色固體。MS:609.3(MH")。實施例264{3-「1-(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯類似于在實施例50k)中所述的程序，在乙醇中，于50。C，使[3-甲氧基_5_(哌啶_4_基氨基甲?；?_苯氧基]_乙酸乙酯鹽酸鹽(實施例250b)與4-氯-3,5-二乙氧基-苯甲醛(實施例219)，氰基氫硼化鈉，N-乙基-二異丙基胺和乙酸反應，得到標題化合物，為淡黃色油。MS:549.3(MH+)。{3-「1-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基V乙酸類似于實施例53中所述的程序，將{3-[1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(實施例263)皂化，得到標題化合物，為灰白色固體。MS:579.2[(M-H)—]。{3-n-〖4-氯-3,5-二乙氧基-芐基V哌啶-4-基氨基甲?；鵯-5-甲氧基-苯氧基V乙酸類似于實施例53中所述的程序，將{3-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基甲酰萄-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(實施例264)皂化，得到標題化合物，為無色固體。MS:519.3[(M-H)—]。實施例265實施例266可以以常規(guī)方式制備含有下實施例A成分的薄膜包衣片劑式(I)化合物微晶纖維素無水乳糖10.0mg23.5mg60.0mg12.5mg12.5mg1.5mg120.0mg200.0mg43.5mg70.0mg15.0mg17.0mg4.5mg350.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30淀粉羥乙酸鈉硬脂酸鎂(核重)<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>篩分活性成分，與微晶纖維素混和，并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠]<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中實施例C注射液可以具有下列組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊:膠囊內(nèi)容物式oo化合物黃蠟氫化大豆油部分氫化植物油大旦油膠囊內(nèi)容物重:明膠膠囊明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物質)0.4mg1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。實施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式①化合物乳糖，細粉微晶纖維素(AVICELPH102)羧甲基纖維素鈉聚乙烯吡咯烷酮K30調(diào)味添加劑50.0mg1015,0mgl概Omg14.0mg10.0mg10.0mg1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。權利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800194138C00011.gif"wi="81"he="34"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自乙基，2-氟乙基，異丙基和異丁基；R2選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，C3-7-環(huán)烷基，-O-C3-7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，其中R6為C1-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為C1-7-烷基，氨基，苯基，被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-C1-7-烷基和鹵素-C1-7-烷氧基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基；R3選自氫，C1-7-烷氧基，氨基，-NH-C(O)-R8，其中R8為C1-7-烷基，-O-芐基和-O-四氫吡喃基；或者，R2和R3彼此結合與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R2和R3一起為-CH＝CH-NH-；R4選自氫，鹵素，吡啶基和嘧啶基；R5和R5’彼此獨立地選自氫或者甲基；A選自苯基；被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-7烷基，C3-7-環(huán)烷基，C1-7-烷基磺?；?，-O-C1-7烷基磺?；?，C1-7-烷基磺?；?C2-7-烷氧基，羥基，C1-7-烷氧基，-O-C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基-C1-7-烷氧基，羥基-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷氧基，二羥基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C2-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羥基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，氨基-C2-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷基，-C(O)NR10R11，-C1-7-亞烷基-C(O)NR10R11，-O-C1-7-亞烷基-C(O)NR10R11，-C(O)OR10，-C1-7-亞烷基-C(O)OR10，-O-C1-7-亞烷基-C(O)OR10，鹵素，氰基，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-C1-7-烷氧基；1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；嘧啶基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氨基，C1-7-烷基氨基，二-C1-7-烷基氨基，C3-7-環(huán)烷基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為C1-7-烷基或者C3-7-環(huán)烷基，和吲哚基；R10和R11彼此獨立地為氫或者C1-7-烷基；及其藥用鹽。2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中A為苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C,—7-烷基，C3—7-環(huán)烷基，C^-烷基磺?；?O-d—7-烷基磺?；珻,.7-烷基磺?；?C2.7-垸氧基，羥基，Cw-垸氧基，-0-C3—7-環(huán)烷基，Q-7-環(huán)烷基-d-7-垸氧基，羥基-d.7-烷基，羥基-C2-7-烷氧基，二羥基-C3-7-烷氧基，d-7-烷氧基-C2—7-烷氧基，Cw-垸氧基-羥基-C3—7-垸氧基，d-7-垸基氨基，二-d-7-垸基氨基，氨基-C2.7-烷氧基，氨基-Cw-垸基，-c(o)nr"r11，-(:1-7-亞烷基-(:(0^111°1111，-0-<:1-7-亞烷基-(:(0^111()1111，-C(0)OR1G，-Cl7-亞烷基-C(0)OR1。，-O-Cw-亞垸基-C(O)OR10，鹵素，氰基，鹵素-Cw-院基，鹵素-Cw-烷氧基，氰基-C,-r烷氧基，氟苯基，吡啶基，四唑基和四唑基-Cw-烷氧基。3.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中A為被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C,—7-垸基，Cw-垸基磺酰基，d.7-垸氧基，羥基-d—7-烷基，Cw-烷基氨基，二-Cw-垸基氨基，羥基-C2.7-垸氧基，二羥基-C3-7-垸氧基，-O-d—7-亞烷基-C(0)NR^R11，-C(0)ORQ，鹵素，氰基，鹵素-Cw-垸基，鹵素-C,—7-烷氧基和氰基-d.7-烷氧基。4，根據(jù)權利要求1至3中任何一項的式I化合物，其中A為被d—7-烷基磺?；蛘逤w-烷基取代的苯基。5.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中A選自1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；嘧啶基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自Cw-烷基，Cw-烷氧基，氨基，C^-垸基氨基，二-d—7-烷基氨基，C3.7-環(huán)垸基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為a7-烷基或者C3-r環(huán)垸基，禾口吲哚基。6.根據(jù)權利要求1或者5的式I化合物，其中A為吡啶基或者被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自C,—7-烷基，Q—7-烷氧基，氨基，Cw-垸基氨基，二-Cw-烷基氨基，Cw-環(huán)烷基氨基，鹵素，氰基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中W為Cw-烷基或者C3.7-環(huán)垸基。7.根據(jù)權利要求l、5或6任何一項的式I化合物，其中A為被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自d-7-垸基，氨基，Cw-烷基氨基，氰基和鹵素。8.根據(jù)權利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中112選自氫，Cw-烷基，羥基，d.7-垸氧基，C3-r環(huán)烷基，-0《3.7-環(huán)垸基，鹵素，鹵素-d.7-垸基，-C(O)OR6，其中W為C,.7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7為d-r垸基，氨基，吡啶基，咪唑基，三唑基和吡咯基。9.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中112選自Cw-烷基，羥基，Cw-院氧基，-0-C3.7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-C,—7-烷基，-C(O)OR6，其中116為Cw-烷基，-NH-C(O)-R7，其中RJ為Cw-垸基，氨基和吡咯基。10.根據(jù)權利要求1至9中任何一項的式I化合物，其中R2選自C,-7-垸基，Cw-垸氧基和鹵素。11.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中W為咪唑基或者吡咯基。12.根據(jù)權利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中W為苯基或者被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-Cw-烷基和鹵素-Cw-烷氧基。13.根據(jù)權利要求1至7中任何一項或者權利要求12的式I化合物，其中W為被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素，鹵素-Cw-烷基和鹵素-d—7-烷氧基。14.根據(jù)權利要求1至13中任何一項的式I化合物，其中R3和R4為氫。15.根據(jù)權利要求1至13中任何一項的式I化合物，其中W為CV7-烷氧基或者-0-四氫吡喃基。16.根據(jù)權利要求1至13中任何一項的式I化合物，其中W為吡啶基或者嘧啶基。17.根據(jù)權利要求16的式I化合物，其中W為氫。18.根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物，其中RS和R5'19.根據(jù)權利要求1至18中任何一項的式I化合物，其中W為乙基。20.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中R1選自乙基，異丙基和異丁基；R2選自氫，Cw-垸基，羥基，C"7-烷氧基，-0-C3—7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-Cw-烷基，-C(O)OR6，其中R6為Cw-垸基，-NH-C(O)-R7，其中R7為Cw-烷基，氨基和吡咯基；R3選自氫，Cw-烷氧基，氨基，-NH-C(O)-R8，其中118為d.7-烷基，禾口-O-四氫吡喃基；R4選自氫，鹵素，吡啶基和嘧啶基；RS和RS'彼此獨立地選自氫或者甲基-,A選自苯基；被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C,.7-垸基磺?；珻w-烷氧基，d-7-烷基，d.7-烷基氨基，二-d-7-垸基氨基，-C(0)NH2和鹵素；1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；萘基；吡啶基；被1或2個取代基取代的吡啶基，所述的取代基選自d.7-烷基，Cw-垸氧基，氨基，Cw-烷基氨基，二-d.7-烷基氨基，嗎啉基，咪唑基，和-NH-C(O)-R9，其中R9為d—7-烷基或者C3.7-環(huán)垸基；禾口吲哚基；及其藥用鹽。21.根據(jù)權利要求1或者20的式I化合物，選自A41-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-3-甲磺?；郊柞０罚琖-[l-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-3-甲基-苯甲酰胺，A4!-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶^-基]吝甲基-煙酰胺，6-氨基-iV-[l-(4-氯-3-乙氧基-芐基)哌啶-4-基]-煙酰胺，7\41-(4-氯-3-乙氧基-節(jié)基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，AMl-[3-乙氧基-5-(四氫-妣喃-4-基-氧基)-芐基]哌啶-4-基卜5-甲基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A41-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，iV-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶-4-基-)哌啶-4-基-芐基]-5-甲基-煙酰胺W-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-嘧啶-5-基-芐基)哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，及其藥用鹽。22.根據(jù)權利要求1的式I化合物，選自A41-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，,[l-(2-乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(3，5-二乙氧基-4-咪唑-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，A41-(3,5-二乙氧基-4-吡咯-l-基-芐基)-哌啶-4-基]-2，6-二甲基-對苯二甲氨酸，iV-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲基氨基-煙酰胺，A41-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，6-氯-N-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，6-氨基-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-煙酰胺，7V-[l-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-異丙基氨基-煙酰胺，A4l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酰胺，A4L(4-氯-3,5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基—間苯二甲氨酸，Aqi-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-間苯二甲氨酸，A41-(2，6-二乙氧基-3'，5'-二氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰胺，3-氰基甲氧基-N-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，rac-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(2,3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，3-氮基甲酰基甲氧基-A41-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，6-氰基-7V-[1-(2，6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-煙酰月安，P-[l-(2,6-二乙氧基-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸，及其藥用鹽。23.—種用于制備根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物的方法，該方法包括a)通過采用還原劑，使通式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A如權利要求1中所定義，與式III的醛反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1，R2，113和114如權利要求1中所定義，得到式I-A的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中RS和RS'為氫，并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者，備選地，b)在加入適宜堿的情況下，使通式II的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A如權利要求1中所定義，與式IV的垸基鹵反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W至RS和RS'如權利要求1中所定義，并且Hal為鹵素，得到式I化合物，并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者，備選地，C)通過采用適宜的偶合劑，將通式V的胺，其中R'至R5和RS'如權利要求1中所定義，與式VI的羧酸偶合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A如權利要求1中所定義，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽，或者，備選地,d)在加入適宜堿的情況下，將通式V的胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1至W如權利要求1中所定義，與式VII的酰氯偶合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A如權利要求1中所定義，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽。24.用根據(jù)權利要求23的方法制備的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物。25.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。26.根據(jù)權利要求25的藥物組合物，其用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病。27.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物。28.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物，所述治療活性物質用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病。29.—種用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物給藥到人或動物。30.根據(jù)權利要求1至22中任何一項的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病。31.根據(jù)權利要求30的應用，其用于治療和/或預防糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大脈管糖尿病并發(fā)癥、移植后1型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、胃腸蠕動疾病、吸收不良、自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和其它皮膚疾病，以及免疫缺陷。32.根據(jù)權利要求30的應用，其用于治療和/或預防糖尿病，特別是2型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。33.基本上如上所述的新型化合物、過程和方法，以及這些化合物的應用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R¹至R⁵、R^5’和A如說明書和權利要求書中所定義。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法和用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關的疾病的應用。文檔編號C07D401/14GK101189226SQ200680019413公開日2008年5月28日申請日期2006年5月23日優(yōu)先權日2005年6月2日發(fā)明者盧克·吉迪恩·格蘭維爾·格林,安德烈亞什·克利斯特,彼得·墨爾,漢斯-皮特·梅爾基,沃爾夫岡·古帕,阿爾弗雷德·賓格里,雷納·歐恩·馬丁申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司