專利名稱：：N-羥基酰胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)所示N-羥基酰胺衍生物、其藥物組合物、其制備方法以及其在治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、呼吸道疾病和纖維化中的用途。具體地說，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)、特別是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(尤其是明膠酶和金屬彈性蛋白酶)的活性或功能的N-羥基酰胺衍生物。
背景技術(shù)：
：金屬蛋白酶屬于蛋白酶(酶類)總科，因其在活性位點上依賴于一金屬離子(鋅)而得名?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)形成一個金屬蛋白酶亞科，其主要生物學(xué)功能之一是通過水解組織或基質(zhì)的多種成分(如膠原質(zhì)、明膠、蛋白多糖、纖維連接蛋白和彈性蛋白)的能力來催化結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)裂解。?；|(zhì)金屬蛋白酶家族根據(jù)其功能和底物被進(jìn)一步分類(Visse等人,2003，Circ.Res.,92,827-839)，包括膠原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)，明膠酶(MMP-2和MMP-9)，間質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)，膜型MMPs(MT-MMP-1至MT-MMP-6和MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)，基質(zhì)溶素(MMP-7和MMP-26)和其他未分類的MMPs例如金屬彈性蛋白酶(MMP-12)、釉質(zhì)溶解素(enamelysin)(MMP-20)、表皮溶解素(epilysin)(MMP-28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。除了它們使結(jié)締組織退化的作用外，MMPs還和TNF-a的生物合成以及翻譯后蛋白質(zhì)水解過程、或者生物學(xué)重要的膜蛋白的脫落相關(guān)(Hooper等人，1997,BiochemJ.，321，265-279)。例如，MMPs對惡性病變的局部生長和擴散起作用，因此可作為抗腫瘤藥物開發(fā)的靶點(Fingleton等人,2003,ExpertOpin.Ther.Targets,7(3):385-397)。一些疾病如炎癥性疾病(例如關(guān)節(jié)炎)(Clark等人，2003,Expert.Opin.TherTargets,7(1):19-34和Liu等人,2004,關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病(ArthritisandRheumatism),50(10),3112-3117)、呼吸道疾病(例如肺氣腫)、動脈硬化癥(Galis等人，2002,Circ.Res.,90:251-262)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病)、多發(fā)性硬化癥(Leppert等人,2001,BrainRes.Rev"36:249-257)、牙周炎(Ingman等人，1996,J.Clin.Periodontal.,23:1127-1132)、早產(chǎn)(Makrakis等人，2003,J.MaternFetal&NeonatalMedicine,14(3):170-6)和創(chuàng)傷愈合已被證明與MMPs的表達(dá)和/或活性有關(guān)聯(lián)。已開發(fā)出許多種類的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)(Skiles等人,2001,當(dāng)今藥物化學(xué)(CurrentMedicinalChemistry)，8，425-474;Peterson,2004,HeartFailureReviews,9,63-79;Henrotin等人，2002,ExpertOpin.Ther.Patents,12(1):29-43)。然而，許多MMPIs呈現(xiàn)出肌肉骨骼綜合征(腱炎、纖維增生、mylasia、關(guān)節(jié)痛)，這是一種劑量限制性副作用。己有人提出MMP-1或MMP-14的抑制也許是造成這些后果的原因。因此，開發(fā)具有明確特異性的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑已成為不斷增長的需求。業(yè)己報道了特異性抑制劑(尤其是針對MMP-1的)，包括MMP-13抑制劑(Stotnicki等人，2003,藥物探索和發(fā)展的當(dāng)今主張(CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment),6(5):742-759)、MMP-12抑制劑(WO01/83461)、MMP-2和MMP-9抑制劑(Wada等人，2002，J.Biol.Chem.45,219-232)。金屬蛋白酶途徑在一些廣為傳播的疾病中的高相關(guān)性，加重了開發(fā)包括MMPs(尤其是明膠酶如MMP-2禾口/或MMP-9禾口/或MMP-12)選擇性抑制劑在內(nèi)的抑制劑的需求。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供適合治療和/或預(yù)防涉及自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化的疾病的物質(zhì)。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供適合治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和纖維化的物質(zhì)。本發(fā)明的一個特別的目的是提供能夠調(diào)節(jié)、特別是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(尤其是哺乳動物特別是人的明膠酶和彈性蛋白酶)的活性或功能的化合物。本發(fā)明的一個進(jìn)一步的目的是提供一種用于治療和/或預(yù)防選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化的疾病的新藥物制劑。本發(fā)明的一個進(jìn)一步的目的是提供一種制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的最后一個目的是提供一種治療和/或預(yù)防選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化的疾病的方法。第一方面，本發(fā)明提供式所示N-羥基酰胺衍生物其中A、R'、R2、R3、R4、R5、R6禾口R7在詳述部分中定義。第二方面，本發(fā)明提供用作藥物的按照式(I)所示的化合物。第三方面，本發(fā)明提供式(I)所示化合物在制備治療選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化的疾病的藥物組合物中的用途。第四方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中含有至少一種式(I)所示化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。第五方面，本發(fā)明提供一種治療方法，所述治療方法包括給予有需求的病人一種式(I)所示的化合物。第六方面，本發(fā)明提供一種合成式(I)所示化合物的方法。第七方面，本發(fā)明提供式(IV)的所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(iv)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在詳述中定義。發(fā)明詳述以下段落提供組成本發(fā)明所述化合物的各種化學(xué)基團的定義，目的是在說明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一運用，除非另行表述的定義提供了范圍更廣的限定。術(shù)語"MMPs"指"基質(zhì)金屬蛋白酶"。關(guān)于MMPs的近期綜述，參見J^e箏義，2(^3,J:;月"g/eto"#X^J:;C/aA箏義，2003'，J:/〃這些MMPs的例子包括但不限于,纖.-通常和與膠原基組織裂解相聯(lián)系的疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎MMP-1(也稱作膠原酶1、或成纖維細(xì)胞膠原酶)，底物為膠原質(zhì)I、膠原質(zhì)n、膠原質(zhì)m、白明膠、蛋白多糖。該酶的過度表達(dá)被認(rèn)為與肺氣腫、過度角化癥和動脈硬化癥、乳頭狀癌中單獨過度表達(dá)有關(guān)。MMP-8(也稱作膠原酶2,或中性粒細(xì)胞膠原酶)，底物為膠原質(zhì)I、膠原質(zhì)n、膠原質(zhì)ra、膠原質(zhì)v、膠原質(zhì)vn、膠原質(zhì)ix、白明膠，其過度表達(dá)會導(dǎo)致不愈合性慢性潰瘍。MMP-i3(也稱作膠原酶3)，底物為膠原質(zhì)i、膠原質(zhì)n、膠原質(zhì)ni、膠原質(zhì)IV、膠原質(zhì)IX、膠原質(zhì)X、膠原質(zhì)XIV、纖維連接蛋白(fibronectin)、白明膠，近期被確定為在乳腺癌中單獨過度表達(dá)以及與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。基廣分條MMM(也稱作間質(zhì)溶解素i)，底物為膠原質(zhì)ni、膠原質(zhì)iv、膠原質(zhì)V、膠原質(zhì)IX、膠原質(zhì)X、層粘蛋白(larninin)、巢蛋白，過度表達(dá)被認(rèn)為與動脈硬化癥、動脈瘤和再狹窄有關(guān)。明膠酶-抑制被認(rèn)為對癌癥特別是侵襲和轉(zhuǎn)移有良好的效果。MMP-2(也稱作明膠酶A、72kDa明膠酶、基底膜膠原酶、或蛋白多糖酶)，底物為膠原質(zhì)I、膠原質(zhì)II、膠原質(zhì)IV、膠原質(zhì)V、膠原質(zhì)VII、膠原質(zhì)X、膠原質(zhì)XI、膠原質(zhì)XIV、彈性蛋白、纖維連接蛋白、白明膠、巢蛋白，被認(rèn)為經(jīng)由IV型膠原的特異性與腫瘤進(jìn)展有關(guān)(實體瘤中觀察到高表達(dá)并被認(rèn)為與它們的生長、侵襲能力、新血管的生成和轉(zhuǎn)移有關(guān))以及和急性肺部炎癥與呼吸窘迫綜合征有關(guān)(尺n^ma等乂，290《Expert<9Dr255-267)。MMP-9(也稱作明膠酶B、或92kDa明膠酶)，底物為膠原質(zhì)I、膠原質(zhì)m、膠原質(zhì)IV、膠原質(zhì)V、膠原質(zhì)VII、膠原質(zhì)X、膠原質(zhì)XIV、彈性蛋白、纖維連接蛋白、白明膠、巢蛋白。上述酶被認(rèn)為經(jīng)由IV型膠原特異性而與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，由噬酸性細(xì)胞對外源性因子如空氣污染物、變應(yīng)原和病毒作出應(yīng)答而釋放出來，與多發(fā)性硬化癥中的炎癥應(yīng)答(Qpdenifer等人,2003，TheLancetNeurology,2，W7-75<5)和哮喘有關(guān)以及與急性肺部炎癥、呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘(Horstmann等人,2003'aZwvej有關(guān)。MMP-9也被認(rèn)為和中風(fēng)(34(9)，2165-70有關(guān)。求分類的MMPs.'MMP-12(也稱作金屬彈性蛋白酶、人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或HME)，底物為纖維連接蛋白、層粘蛋白，被認(rèn)為在腫瘤生長抑制和炎癥如多發(fā)性硬化癥的調(diào)節(jié)(Vos等人，2003JournalofNeuroimmunlogy，138，106-114,中起作用，以及在肺氣腫、COPD中(Belvisi等人，Inflamm.Res，52;95-100和動脈硬化癥、動脈瘤和再狹窄中起病理作用。"MMP-關(guān)聯(lián)的疾病"這種表達(dá)方式指按照本發(fā)明能夠治療的疾病，包括至少一種MMP的表達(dá)和/或活性需要被降低的所有疾病，而不論這些疾病的原因何在。所述疾病包括例如那些因不適當(dāng)?shù)募?xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解引起的疾病。這些MMP-關(guān)聯(lián)的疾病的說明性例子包括但不限于癌癥如乳腺癌和實體腫瘤；炎癥性疾病如炎癥性腸病和神經(jīng)炎癥如多發(fā)性硬化癥；肺部疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、哮喘、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征；牙病如牙周疾病和牙齦炎；關(guān)節(jié)和骨疾病如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；肝病如肝纖維化、硬化和慢性肝??；纖維化疾病如肺纖維化、胰腺炎、狼瘡、腎小球硬化癥、全身性硬化癥皮膚纖維化、放療后纖維化和囊性纖維化；血管性疾病如主動脈瘤、動脈硬化癥、高血壓、心肌病和心肌梗塞；再狹窄；眼科疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變、干眼綜合征、黃斑變性和角膜潰瘍，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化癥。"C,-Qr烷基"指具有l(wèi)-6個碳原子的單價烷基基團。該術(shù)語可用如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團來舉例說明。以此類推，"CVd2-烷基"指具有l(wèi)-12個碳原子的單價烷基基團，包括"d-Q-垸基"、庚基、辛基、壬基、癸?；?、十一烷酰基和十二烷?；然鶊F。"CVdo-烷基"指具有l(wèi)-10個碳原子的單價烷基基團，"C,-C8-烷基"指具有1-8個碳原子的單價烷基基團，"d-C5-垸基"指具有1-5個碳原子的單價烷基基團。"雜垸基"指其中至少一個碳被選自0、N或S的雜原子取代的C「C,2-垸基，優(yōu)選q-CV烷基，包括2-甲氧基乙基。"芳基"指具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6-14個碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團。芳基包括苯基、萘基、菲基等。"C,-Q-垸基芳基"指具有d-C6-垸基取代基的芳基基團，包括甲基苯基乙基苯基等o"芳基C,-CV垸基"指具有芳基取代基的C,-C6-烷基，包括3-苯基丙?；?、節(jié)基等。"雜芳基"指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團。雜芳基的具體例子包括任選地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮雜萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5,6，7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、咕噸基或苯并喹啉基。"Ci-CV烷基雜芳基"指具有d-Q-垸基取代基的雜芳基基團，包括甲基呋喃基等。"雜芳基q-C6-烷基"指具有雜芳基取代基的c,-cv烷基基團，包括呋喃基甲基等。"CVC6-烯基"指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1或2個烯基不飽和鍵的烯基基團。優(yōu)選的烯基基團包括乙烯基(-CH二CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-ch2Chk:h2)等。"CVC6-烯基芳基"指具有C2-CV烯基取代基的芳基基團，包括乙烯基苯基等。"芳基C2-CV烯基"指具有芳基取代基的C2-CV烯基基團，包括苯基乙烯基等。"C2-CV烯基雜芳基"指具有CVC6-烯基取代基的雜芳基基團，包括乙烯基吡啶基等。"雜芳基C2-Qr烯基"指具有雜芳基取代基的CVCV烯基基團，包括吡啶基乙烯基等。"C2-CV炔基"指優(yōu)選具有2-6個碳原子并具有至少1-2個炔基不飽和鍵的炔基基團。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CH《H)、丙炔基(-CH2C^CH)等。"C3-Q-環(huán)垸基"指具有單環(huán)(如環(huán)己基)或多稠環(huán)(如降冰片基)的3-8個碳原子的飽和碳環(huán)基團。Q-Cs-環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基等。"雜環(huán)垸基"指上述定義的C3-Cs環(huán)垸基，其中最多3個碳原子被選自0、S、NR的雜原子取代，R定義為氫或甲基。雜環(huán)垸基包括吡咯垸、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃等。"C,-CV烷基環(huán)烷基"指具有C-CV垸基取代基的C3-Q-環(huán)垸基基團，包括甲基環(huán)戊基等。"環(huán)垸基CrCV烷基"指具有C3-Q-環(huán)烷基取代基的C,-C6-烷基基團，包括3-環(huán)戊基丙基等。"CVQ-垸基雜環(huán)烷基"指具有d-(V垸基取代基的雜環(huán)垸基基團，包括l-甲基哌嗪等。"雜環(huán)烷基Q-CV烷基"指具有雜環(huán)烷基取代基的d-CV垸基基團，包括4-甲基哌啶基等。"羧基"指基團-C(O)OH。"羧基C,-CV垸基"指具有羧基取代基的d-CV垸基基團，包括2-羧基乙基等。"?；?，指基團-C(O)R，其中R包括"C廣d2-烷基"，優(yōu)選"CKV烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基CrC6-烷基"、"雜芳基C,-CV烷基"、"C3-CV環(huán)烷基d-C6-烷基"或"雜環(huán)烷基C廣C6-院基"。"酰基C,-Q-烷基"指具有?；〈腃,-Qr烷基基團，包括乙?；?、2-乙?；一取?酰基芳基"指具有?；〈姆蓟鶊F，包括2-乙?；交?。"酰氧基"指基團-OC(O)R，其中R包括H、"d-CV垸基"、"C2-Q烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C,-C6-烷基"或"雜芳基d-CV烷基"、"芳基C2-CV烯基"、"雜芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基C2-C6-炔基"、"環(huán)垸基C,-C6-烷基"、"雜環(huán)烷基C-C6-垸基"。"酰氧基d-CV垸基"指具有酰氧基取代基的Q-C6烷基基團，包括丙酸乙酯等。"烷氧基"指基團-O-R，其中R包括"Q-CV烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"芳基Q-CV烷基"或"雜芳基d-C6-垸基"。優(yōu)選的垸氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。"烷氧基CrCV烷基"指具有CrCV烷基取代基的烷氧基基團，包括甲氧基、甲氧基乙基等。"烷氧基羰基"指基團-C(0)OR，其中R包括H、"d-CV烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"芳基Ci-Q-烷基"或"雜芳基d-C6-烷基"或"雜垸基"。"烷氧基羰基d-CV烷基"指具有垸氧基羰基取代基的C,-Q-垸基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等。"氨基羰基"指基團-C(0)NRR，，其中R、R'獨立地包括氫或C廣CV垸基或芳基或雜芳基或"芳基C,-C6-垸基"或"雜芳基d-Qr烷基"，包括N-苯基甲酰胺。"氨基羰基q-Q-烷基"指具有氨基羰基取代基的d-CV垸基基團，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等。"酰基氨基"指基團-NRC(0)R，，其中每個R、R，獨立地是氫、烷基"、"C2-Q-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CVC6-垸基"或"雜芳基Q-C6-垸基"、"芳基C2-CV烯基"、"雜芳基C2-Q-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基C2-CV炔基"、"環(huán)垸基CKV烷基"、"雜環(huán)烷基C,-C6烷基"。"?；被鵆VCV垸基"指具有酰基氨基取代基的Q-Qr烷基基團，包括2-(丙?；被?乙基等。"脲基"指基團-NRC(O)NR，R"，其中R、R，、R'，獨立地是氫、"C廣CV烷基"、"C2-CV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CKV烷基"或"雜芳基C,-CV烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-(V炔基"、"雜芳基C2-Q-炔基"、"環(huán)烷基CrQ-烷基"、"雜環(huán)烷基d-CV焼基"，以及其中R'和R"和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)垸基環(huán)。"脲基C,-CV烷基"指具有脲基取代基的C,-C6-垸基基團，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。"氨基甲酸酯"指基團-NRC(0)OR，，其中R、R，獨立地是氫、垸基"、"C2-CV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CrCV垸基芳基"或"雜芳基CVC6-烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基C2-CV炔基"、"環(huán)烷基CrCV烷基"、"雜環(huán)烷基d-C6-烷基"。"氨基"指基團-NRR，，其中R、R，獨立地是氫或"d-CV烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"d-CV烷基芳基"或"C,-C6-垸基雜芳基"或"環(huán)垸基"或"雜環(huán)垸基"，以及其中R'和R"和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)垸基環(huán)。"氨基C,-CV垸基"指具有氨基取代基的C,-C5-垸基基團，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。"銨"指帶正電荷的基團-N+RR，R"，其中R、R，、R"獨立地是"d-C6-浣基"或"d-CV烷基芳基"或"d-CV烷基雜芳基"或"環(huán)烷基"或"雜環(huán)烷基"，以及其中R和R'和與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)烷基環(huán)。"銨d-CV烷基"指具有銨取代基的CVC6-烷基基團，包括1-乙基吡咯烷鐵等。"鹵素"指氟、氯、溴和碘原子。"磺酰氧基"指基團-OS02-R，其中R選自H、"Q-C6-烷基"、被鹵素取代的"C廣Qr烷基"如-OS。2-CF3、"C2-Q-烯基"、"(32^6-炔基"、"C3-Q陽環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C廣CV烷基"或"雜芳基C,-(V烷基"、"芳基C2-Q-烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基。2-。6-炔基"、"環(huán)烷基d-CV烷基"、"雜環(huán)烷基Cr(V垸基"。"磺酰氧基d-Q-垸基"指具有磺酰氧基取代基的CrQ-垸基基團，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。"磺?；?指基團"-S02-R"，其中R選自H、"芳基"、"雜芳基"、"d-C6-烷基"、被鹵素取代的"CrQ-烷基"如-S。2-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基d-Qr烷基"或"雜芳基C,-C6-烷基"、"芳基C2-C6-烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-CV炔基"、"雜芳基C2-CV炔基"、"環(huán)烷基d-C6-烷基"、"雜環(huán)烷基Ci-C6-院基"。"磺酰基C廣C6-烷基"指具有磺?；〈膁-C5-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。"亞磺?；?指基團"-S(O)R"，其中R選自H、"d-CV垸基"、被鹵素取代的"C廣C6-烷基"如-SO-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"CrC8-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基Q-C6-垸基"或"雜芳基c廣C6-院基"、"芳基(32-(36-稀基"、"雜芳基C2-C6-;l;?；?、"芳基c2—c6-炔基"、"雜芳基cvcv炔基"、"環(huán)垸基d-cv烷基"、"雜環(huán)烷基d-cv垸基"。"亞磺酰基c,-cv垸基"指具有亞磺?；〈腃,-C6-烷基基團，包括2-(甲基亞磺?；?乙基等。"硫烷基"指基團-S-R，其中R包括H、"C,-C6-烷基"、被鹵素取代的"d-C6-垸基"如-SO-CF3、"<32-(36-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-C8-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C,-C6-垸基"或"雜芳基CrQ-垸基"、"芳基C2-Q-烯基"、"雜芳基CVC6-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基C2-C6-炔基"、"環(huán)烷基d-CV烷基"、"雜環(huán)烷基Ci-cv烷基"。優(yōu)選的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。"硫垸基Q-CV垸基"指具有硫烷基取代基的CVCV垸基基團，包括2-(乙基硫院基)乙基等。"磺?；被?指基團-NRS02-R，，其中各個R、R，獨立地包括H、"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"CVCV環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基d-Q-烷基"或"雜芳基C廣C6-烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"雜芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-CV炔基"、"雜芳基C2-CV炔基"、"環(huán)院基C廣C6-院基"、"雜環(huán)《完基C!-C6-院基"。"磺?；被鵆rCV烷基"指具有磺酰基氨基取代基的d-CV垸基基團，包括2-(乙基磺?；被?乙基等。"氨基磺?；?指基團-S02-NRR',其中各個R、R，獨立地包括H、"C廣C6-垸基"、"C2-Q-烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CrCV烷基"或"雜芳基CrC6-垸基"、"芳基C2-C6-烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"雜芳基C2-(V炔基"、"環(huán)烷基CVC6-垸基"、"雜環(huán)垸基C,-C6-烷基"。"氨基磺?；鵧-CV垸基"指具有氨基磺?；〈膁-C6-垸基基團，包括2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。"取代的或未取代的"除非用各個取代基的定義另行限定，上面所述的基團，如"烯基"、"炔基"、"芳基"、"雜芳基"、"環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"等基團可任選地被1-5個選自以下基團的取代基取代"Q-CV垸基"、"CVC6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基C,-CV垸基"、"雜芳基d-CV烷基"、"環(huán)烷基d-C6-烷基"、"雜環(huán)烷基C,-Qr烷基"、"氨基"、"銨"、"?；?、"酰氧基"、"?；被?、"氨基羰基"、"烷氧基羰基"、"脲基"、"芳基"、"氨基甲酸酯"、"雜芳基"、"亞磺?；?、"磺?；?、"烷氧基"、"硫烷基"、"鹵素"、"羧基"、三鹵甲基、氰基、羥基、巰基、硝基，等等。"藥學(xué)上可接受的鹽或配合物(complex)"指如下定義的式(I)化合物的鹽或配合物。這些鹽的例子包括但不限于式(I)化合物與有機或無機堿例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)形成的堿加成鹽，所述金屬陽離子選自例如堿金屬(鈉、鉀或鋰)或者堿土金屬(例如鈣或鎂)；或與有機伯、仲或叔垸基胺反應(yīng)形成的堿加成鹽。胺鹽衍生自甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、嗎啉、N-Me-D-葡糖胺、N,N，-雙(苯基甲基)-l,2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、1,2-乙二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、哌啶、哌嗪等的氨鹽均被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽；以及與有機酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽，也同時包含在內(nèi)。"藥學(xué)活性衍生物"指任何化合物，當(dāng)它們被給予接受者時能夠直接或間接提供本說明書揭示的活性。術(shù)語"間接"也包括通過內(nèi)源性酶或者代謝可轉(zhuǎn)化成藥物活性形式的前藥。所述前藥由活性藥物化合物本身和一個化學(xué)掩蔽基團組成。這種掩蔽基團可以是式(I')所示的環(huán)丙酮化合物，其中Y是一個甲基或氫，Y'是甲基、C2-C4烷基、苯基、芐基，可被選自以下基團的l-3個取代基任選取代CrC4垸基、Q-Q垸氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氯和氟；A、R1、R2、R4、R5、R6和117在詳述中定義。"對映異構(gòu)過量"(ee)指通過不對稱合成，如涉及非消旋起始原料和/或試劑的合成，或者至少包括一個對映選擇性步驟的合成，所得到的其中一種對映體的過量至少達(dá)到約52%的產(chǎn)品。本文所用的"干擾素"或"IFN"，包括文獻(xiàn)中定義的任何分子，例如包括上文"
背景技術(shù)：
"部分描述的任何類型的IFNs。具體地說，IFN-ot、IFN-0和IFN-Y都包括在上述定義內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選的IFN是IFN-P。依照本發(fā)明可適用的IFN-e可通過商業(yè)途徑獲得，例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。本文所用的術(shù)語"干擾素-p(IFN-beta或IFN4)"包括從生物流體分離獲得的或通過DNA重組技術(shù)從原核生物或真核生物宿主細(xì)胞獲得的、尤其是人源性人成纖維細(xì)胞干擾素，以及其鹽、功能性衍生物、突變體、類似物和活性部分。優(yōu)選地，IFN-e是指重組干擾素e-la。依照本發(fā)明可適用的IFN-P可通過商業(yè)渠道獲得，例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。依照本發(fā)明，人源性干擾素也可優(yōu)選使用。此處所用的術(shù)語干擾素意在包括其鹽、功能性衍生物、突變體、類似物和活性部分。干擾素療法的最新發(fā)展是用Rebi微(重組干擾素-p)治療多發(fā)性硬化癥(MS)，這代表了治療方法上的重大進(jìn)展。Rebif⑧是干擾素(IFN)-(3la，由哺乳動物細(xì)胞系產(chǎn)生。已經(jīng)確定，每周皮下給予三次干擾素P-la，對復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)有治療效果。干擾素P-la對長期MS病程具有有益效果，它減少復(fù)發(fā)次數(shù)和嚴(yán)重程度，并且經(jīng)MRI測定，減輕疾病負(fù)荷和疾病活動性。根據(jù)本發(fā)明治療復(fù)發(fā)-緩解型MS的IFN-(3的劑量取決于所用的IFN-卩的類型。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是由E.Coli產(chǎn)生的重組IFN-(31b(可通過商業(yè)渠道獲得的，商標(biāo)為Betaseron⑧)時，優(yōu)選每隔一天皮下給藥，劑量為每人約250-300嗎或者8MIU-9.6MIU。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是由中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)產(chǎn)生的重組IFN-卩l(xiāng)a(可通過商業(yè)渠道獲得的，商標(biāo)為Avonex⑧)時，優(yōu)選每周肌內(nèi)給藥一次，劑量為每人約30-33叱或者6MIU-6.6MIU。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是由中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)產(chǎn)生的重組IFN-pia(可通過商業(yè)渠道獲得的，商標(biāo)為Rebif⑧)時，優(yōu)選每周三次(TIW)皮下給藥，劑量為每人約22-44嗎或者6MIU-12MIU。本發(fā)明化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽?，F(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是基質(zhì)金屬蛋白酶(特別是包括MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-12在內(nèi)的明膠酶和彈性蛋白酶)的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)基質(zhì)金屬蛋白酶被本發(fā)明化合物抑制時，被抑制的MMP(s)不能發(fā)揮其酶學(xué)、生物學(xué)和/或藥理學(xué)效應(yīng)。本發(fā)明化合物因此可用于治療和預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、呼吸道疾病和纖維化。在一個具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物及其光學(xué)活性形式如對映體、非對映體和外消旋體形式，及其藥學(xué)上可接受的鹽。其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>A選自-C(B)-禾口N;B是H或者B和R5或R"之一成鍵；W選自H;任選取代的CVC6烷基；任選取代的C2-C6烯基；任選取代的C2-C6炔基；任選取代的C3-Q-環(huán)垸基，包括環(huán)己基；任選取代的雜環(huán)烷基；任選取代的芳基，包括任選取代的苯基如苯基、氟苯基(如2-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基)、氯苯基(如2-氯苯基、4-氯苯基)、甲氧基苯基(如4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(如4-乙氧基苯基)、氰基苯基(如2-氰基苯基)、三氟甲基苯基(如4-三氟甲氧基苯基)、聯(lián)苯基(如4-聯(lián)苯基)和4-氯-2-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基；任選取代的雜芳基，包括任選取代的吡啶基、如吡啶基、甲基吡啶基(如4-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基)、氯吡啶基(如6-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、3,5-二氯吡啶-4-基)、三氟甲基吡啶基(如3-(三氟甲基)B比啶-2-基、4-(三氟甲基)卩比啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基)、氰基吡啶基(如5-氰基吡啶-2-基)、苯基吡啶基(如5-苯基吡啶-2-基)和任選取代的稠合的吡啶基(如4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]);包括任選取代的吡嗉基(如4-吡嗪-2-基)；包括任選取代的噻二唑基如3-苯基噻二唑基(如3-苯基-1,2,4-噻二唑基-5-基)；包括任選取代的嘧啶基(如4-嘧啶基-2-基)；包括任選取代的噁二唑基如5-苯基-l,2,4-噁二唑-3-基、4-吡啶-4-基-1,2,4-噁二唑-3-基和5-(4-氟苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基；任選取代的C3-Q-環(huán)烷基d-C6烷基；任選取代的雜環(huán)垸基CVC6烷基，包括2-嗎啉-4-基乙基；任選取代的雜芳基C,-C6烷基，包括2-噻吩基乙基；任選取代的氨基，包括任選取代的苯基氨基(如苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、3-(二甲基氨基)苯基氨基、4-乙氧基苯基氨基)，雜芳基氨基(如4-三氟甲基)嘧啶-2-基、3-氨基吡啶-2-基)；禾口任選取代的烷氧基，包括4-(卩比啶-2-基氧基)、4-(三氟甲基)苯氧基、2-氯苯氧基；R2是H;W選自H、任選取代的d-C6垸基、任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基；R4、R5、W和1^獨立地選自H;任選取代的C,-C6垸基，包括甲基；任選取代的C2-C6烯基；任選取代的C2-C6炔基；或者R4和W可一起形成一個-CH2-連接，例如與哌嗪環(huán)形成一個2,5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基環(huán)。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R'選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。在一個更加優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中W是任選取代的芳基如任選取代的苯基，包括氟苯基(如4-氟苯基)、甲氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基)和聯(lián)苯基(如4-聯(lián)苯基-4基)。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R3是H。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R5、R6和R7是H。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R4選自H和任選取代的C,-C6垸基，包括甲基。在一個進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R4是H。在一個進(jìn)一步的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R4是甲基。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中A是N。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明提供式(I)的衍生物，其中R1是任選取代的芳基，包括任選取代的苯基；R3、R5、116和W是H;R4選自H和甲基；A是N。本發(fā)明化合物特別包括選自以下組的化合物(2R)-4-[4—(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺；(2S)-N,2-二羥基-4-((2R)-2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-l-基〉-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[(2R)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺。在本發(fā)明另一個具體實施方式中，提供了用作藥物的根據(jù)式(I)所示N-羥基酰胺衍生物。在本發(fā)明另一個具體實施方式中，提供了一種藥物組合物，其中含有至少一種本發(fā)明的N-羥基酰胺衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明另一個具體實施方式中，提供了式(I)所示N-羥基酰胺衍生物在制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、中風(fēng)、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化，包括多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸道疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝臟硬塊和纖維化，包括肝和肺、胰纖維化和肝纖維化。在本發(fā)明另一個具體實施方式中，提供了式(I)所示N-羥基酰胺衍生物在制備用于調(diào)節(jié)、特別是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的藥物制劑中的應(yīng)用。具體地說，是提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶選自MMP-2、MMP-9和MMP-12。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的化合物是對選自MMP-2、MMP-9禾口/或MMP-12的金屬蛋白酶優(yōu)于對MMP-1的選擇性抑制劑。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供在有需求的病人上治療和/或預(yù)防疾病的方法，包括給予式(I)所示化合物的步驟，其中所述疾病選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、呼吸道疾病和纖維化，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和纖維化，包括肝臟硬塊和纖維化，包括肺、胰和肝纖維化。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的N-羥基酰胺衍生物的制備方法，包括使式(IV)化合物與H2NO-RS衍生物反應(yīng)的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、116和R7如上定義，R8選自H和一個保護基團如叔丁基、芐基、三烷基甲硅烷基、四氫吡喃基。在又一個具體實施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的N-羥基酰胺衍生物的制備方法，可任選地還包括一個脫保護步驟(當(dāng)RS不是H時，除去R8)。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供式(IV)所示化合物(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定義。在又一個具體實施方式中，本發(fā)明提供選自以下組的式(IV)化合物(5R)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-2,2-二甲基-5-[2-((2R)-2-甲基-4-(4-[(三氟甲基)氧基]苯基)哌嗪小基)-2-氧乙基]-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-5-(2-[(2R)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基p2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮。按照AdvancedChemistryDevelopmentInc.,ACD/Labs(7.06Release)的程序"ACD/Name"采用的標(biāo)準(zhǔn)對本發(fā)明化合物進(jìn)行命名。式(I)化合物可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、呼吸道疾病和纖維化，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和纖維化，包括肝臟硬塊和纖維化，包括肝和肺、胰纖維化和肝纖維化。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明化合物可單獨或者與一個可用于治療自身免疫性疾病的合用藥聯(lián)合用于治療自身免疫性疾病，特別是脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化癥，其中所述合用藥選自例如以下的化合物(a)干擾素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化的干擾素，例如通過皮下、肌內(nèi)或口服途徑給藥，優(yōu)選干擾素(3;(b)格拉默(Glatiramer)，例如其乙酸鹽形式；(c)具有或者不具有抗增殖/抗腫瘤活性的免疫抑制劑，例如米托蒽醌、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺，或者甾體類例如甲基氫化波尼松、強的松或者地塞米松，或者甾體-分泌藥物，例如ACTH;(d)腺苷脫氨酶抑制劑，例如克拉屈濱；(e)VCAM-l表達(dá)的抑制劑或者其配體的拮抗劑，如a4/卩l(xiāng)整合蛋白VLA-4禾口/或a-4-(3-7整合蛋白的拮抗劑，例如那他珠單抗(ANTEGRENO)。更多的合用藥如抗炎癥性藥物(特別是脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化癥)在下面描述一個具體的抗炎癥性藥物是在WO02/080897中描述的特立氣胺(Teriflunomide)。另一個具體的抗炎癥性藥物是在EP-727406,WO2004/028251和WO2004/028251中描述的Fingolimod。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO99/55678中描述的Laquinimod。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO02/28866中描述的Tensirolimus-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一個具休的抗炎癥性藥物是在WO98/48802中描述的Xaliprodene。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO03/068230中描述的DeskarPirfenidone。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是如下在WO01/47920中描述的苯并噻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>唑衍生物。另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO03/070711中描述的異羥肟酸衍生物之一。另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO2004/043965中描述的MLN3897。另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO99/67230中描述的CDP323,手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是在WO01/45698中描述的辛伐他汀。手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另一個具體的抗炎癥性藥物是在US5,540,938中描述的氨吡啶(Fampridine)。本發(fā)明化合物還包含其互變異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式如對映體、非對映體及其外消旋體形式、以及其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的式(VI)藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明中示例的衍生物可用以下的一般方法和程序從容易得到的起始材料進(jìn)行制備。應(yīng)該認(rèn)識到，雖然其中給出了典型的或優(yōu)選的實驗條件(即反應(yīng)溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等等)，但其它的實驗條件也是可以使用的，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件因所用具體試劑或溶劑而異，但這樣的條件可被本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的優(yōu)化程序加以確定。當(dāng)用作藥物時，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。因此，包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉全部這些適合于配制藥物組合物的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明化合物可與常規(guī)使用的助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起放入藥物組合物的劑型及其單位劑量中，其劑型可為固體(如片劑或充填的膠囊)或液體(如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、或充填了這些液體的膠囊)用于口服應(yīng)用；或者是滅菌的可注射溶液用于腸胃外給藥(包括皮下給藥)。這樣的藥物組合物和單位劑型可以常規(guī)的比例包含各成分，含有或不含有其它活性化合物或活性成分，而且這樣的單位劑型可含有與所要使用的曰劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m當(dāng)有效量的活性成分。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可用制藥行業(yè)熟知的方法制備，包含至少一種活性化合物。通常，本發(fā)明化合物以藥學(xué)有效量給藥。實際給予的化合物的量一般由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定，包括要治療的疾病、選擇的給藥途徑、給予的實際化合物、每個病人的年齡、體重和反應(yīng)、病人癥狀的嚴(yán)重程度等等。本發(fā)明藥物組合物可通過多種途徑給予，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)?？诜o藥的組合物可采用大液體溶液或懸浮液的形式，或大粉劑的形式。但是更為通常地，組合物以單位劑量的形式呈現(xiàn)，以利于精確給藥。術(shù)語"單位劑型"指物理上分離的單位，適合為人或其它哺乳動物作為單次劑量使用，每單位含有計算好了能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)充填的、預(yù)計量的安瓿或注射器，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，本發(fā)明衍生物通常是小量組分(約0.1-50%重量或優(yōu)選約1-40%重量)，其余的是各種賦形劑或載體以及有助于形成所需劑型的加工助劑。適合于口服的液體形式可包括合適的水性或非水性賦形劑，含有緩沖劑、懸浮和分散劑、色料、調(diào)味劑等。固體形式可包括例如任何以下的成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑(如微晶纖維素、黃芪膠或明膠)、賦形劑(如淀粉或乳糖)、崩解劑(如藻酸、Primogel,或玉米淀粉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助滑劑(如膠體二氧化硅)、甜味劑(如蔗糖或糖精)、或調(diào)味劑(如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑)?？勺⑸浣M合物通?；跍缇目勺⑸潲}水或磷酸鹽緩沖的鹽水或本領(lǐng)域己知的其它可注射的載體。如上所述，式(I)的N-羥基酰胺衍生物在這樣的組合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10%重量的范圍，其余的是可注射的載體等。上述用于口服或可注射組合物的成分只是代表性的。進(jìn)一步的材料和加工技術(shù)等可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版的第五部分，2000,Marck出版公司，Eastern,Pennsylvania,該文獻(xiàn)結(jié)合在此引為參考。本發(fā)明化合物也可以持續(xù)釋放的形式給藥或從持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的持續(xù)釋放材料的敘述也可在Remington'sPharmaceuticalSciences編入的材料中找到。本發(fā)明化合物的合成式(I)的新型衍生物可以從容易得到的起始材料通過幾種合成方法使用溶液相和固相化學(xué)方案而獲得。下面將敘述合成路線示例。下列的縮寫分別定義如下aq(水的)、eq(當(dāng)量)、h(小時)、g(克)、i.p.(腹腔內(nèi)的)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫茲)、min.(分鐘)、mm(毫米)、pm(微米)、mmol(毫摩爾)、mM(毫摩爾濃度)、m.p.(熔點)、mL(毫升)、(微升)、p.o.(口服)、s.c.(皮下)、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦)-l，r-聯(lián)萘)、CDCl3(氘代氯仿)、CH:(CN(乙腈)、c-hex(環(huán)己烷)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、DCM(二氯甲院)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、DIEA(二異丙基乙基胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、DMSO-d6(氘代二甲基亞砜)、EDC(l-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺)、ESI(電噴霧離子化)、Et20(二乙基醚)、HATU(二甲基氨基-([l，2,3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸)、HPLC(高效液相色譜)、i-PrOH(2-丙醇)、LC(液相色譜)、MeOH(甲醇)、MS(質(zhì)譜)、MTBE(甲基叔丁基醚)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、RT(室溫)、PyBOP(苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸酯)、Rt(保留時間)、TBTU(2-(l-H-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲四氟硼酸)、TEA(三乙基胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、THP(四氫吡喃)、TLC(薄層色譜)、UV(紫外)。優(yōu)選的制備式(I)化合物的方法是將式(II)所示二氧戊環(huán)保護的二羧酸與合適的胺(III)偶合以生成中間體(IV),其中A、R1、R2、R4、R5、W和R7定義如上(下面的流程1)。所述偶聯(lián)的一般方案在下面的實施例中給出，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件和方法，于合適的溶劑中(例如DCM、THF或DMF)，堿(如TEA、D正A、NMM)存在或者不存在條件下，使用或者不使用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)試劑(例如DIC、EDC、TBTU、DCC、HATU、PyBOP⑧、氯甲酸異丁酯、l-甲基-2-氯吡啶鎗鹽碘化物(Mukaiyama's試齊lj)或其他)，從胺和羧酸或者羧酸衍生物(如酰氯)制備酰胺鍵。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(III)化合物可從商業(yè)途徑取得或者通過此處描述的方法獲得。式(IV)中間體可以和羥基胺反應(yīng)，或者與保護的羥基胺H2NO-R8反應(yīng)，其中RS是例如叔丁基、芐基、三烷基甲硅垸基或任何適合的保護基團，再經(jīng)過已知的脫保護步驟獲得式(I)化合物(下面流程2)。流程2步驟a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(II)中間體可通過已知方法或此處描述的方法制備。制備式(I)化合物的另一條路線可以是，使用或者不使用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)試劑(例如DIC、EDC、TBTU、DCC、HATU、PyBOP、氯甲酸異丁酯、1-甲基-2-氯吡啶総鹽碘化物(Mukaiyama's試劑))，將式(V)所示羧酸與羥基胺偶聯(lián)或與保護的羥基胺H2NO-RS偶聯(lián)，其中RS是例如叔丁基、芐基、三烷基甲硅烷基、四氫吡喃基或任何適合的保護基團，再經(jīng)過已知的脫保護步驟獲得式(I)化合物(下面流程3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程3步驟^偶聯(lián)R'步驟b)脫保扔如^不是氫)HR8:H或任娥將團下面實施例中提供的HPLC數(shù)據(jù)通過以下條件獲得條件A和B，HPLC柱WatersXterraMSC8柱50mmX4.6mm，流速2mL/min;條件C和D，WatersXterraMSC8柱150mmX4.6mm，流速1mL/min。條件A:從0.1%TFA于H20中至0.07%TFA于CH3CN中8分鐘梯度。條件B:從95%H20至100%CH3CN8分鐘梯度。條件C:從95%H20至100%CH3CN20分鐘梯度。條件D:從95%H20至40%CH3CN20分鐘梯度。所有條件均UV檢測(最大峰)。制備HPLC在WatersXterraPrepMSC810(im柱300mmX30mm、UV檢測(254nM和220nM)、流速30mL/min條件下進(jìn)行。下面實施例中的質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲得方式如下質(zhì)譜LC/MSWatersZMD(ESI)。下面實施例中的NMR數(shù)據(jù)獲得方式如下'H-NMR:BrukerDPX-300MHz。按照進(jìn)一步的一般方法，式(I)化合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的合適的轉(zhuǎn)化技術(shù)轉(zhuǎn)化為其他的式(I)化合物。如果上述的一般合成方法還不能用來得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中間體，應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的合適的制備方法。一般而言，各個具體的式(I)化合物的合成路線取決于每個分子的具體取代基并取決于所需的中間體是否容易得到；這些因素也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。所有保護和脫保護的方法，參見文獻(xiàn)尺ode似枉"疾;^基嵐(T^otec"wgGWw戸J"'7Tw'e膨Ker/flgS滅gflW,效教7994以及Oe潔,阪to，"存教^成0游疾f基嵐(Pratec"veG"謂/w(9rg顯'cSj^/^/W",附/e少/"teMde"ce,第3斂，7999。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，某些反應(yīng)實施時最好將分子的其它潛在反應(yīng)性官能團隱蔽或保護起來，從而避免副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)的得率。保護基的例子可在《o'e"A/(1994，同上)和G"e恥等人(1999，同上)中找到。具體反應(yīng)是否需要保護基和保護基的選擇對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的，其取決于需要保護的官能團(羥基、氨基、羧基等)的性質(zhì)、取代基處于反應(yīng)狀態(tài)部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性。通過從合適溶劑的蒸發(fā)結(jié)晶可分離得到或者純化與溶劑分子締合的本發(fā)明化合物。含有堿中心的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用常規(guī)的方法加以制備。例如，可用合適的酸(純凈的酸或溶解在合適溶劑中的酸)處理游離堿的溶液，通過過濾或真空蒸發(fā)反應(yīng)溶劑來分離生成的鹽。同樣地可通過用合適的堿處理式(I)化合物而得到藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。兩種類型的鹽可用離子交換樹脂形成或互相轉(zhuǎn)化。下面將通過一些實施例對本發(fā)明加以說明，但這些實施例不應(yīng)該被看成是限制本發(fā)明的范圍。以下為所使用的可商購的試劑和樹脂2，2-二甲氧基丙烷(購自Fluka)、氯化銅(II)(購自Aldrich)、HOBt(購自Aldrich)、EDC(購自Aldrich)、l-(4-氟苯基)哌嗪二鹽酸鹽(購自Aldrich)、(R)-(-)-2-甲基哌嗪(購自Astatech)、l-溴-4-(三氟甲氧基)苯(購自Aldrich)、4-溴聯(lián)苯基(購自Fluka)、2,2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)萘(購自Fluka)。中間體l:(3i)-l-聯(lián)苯基-4-基-3-甲基-哌嗪甲苯(700.00mL)用氮氣脫氣30分鐘。將(R)-2-甲基哌嗪(30.0g;299.5mmol;1.0eq.)、4-溴苯基(73.3g;314.5mmol;1.05eq.)、tBuONa(43.18g;449.3mmol;1.5eq.)、乙酸鈀(II)三聚體(3.36g;15,0mmol;0.05eq.)和(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(7.46g;12mmol;0.04eq.)加入到溶液中，整個體系加熱回流過夜。反應(yīng)混合物先過濾，加入Et20到濾液中使膦沉淀。蒸干溶劑獲得黑色固體(133g)。經(jīng)制備色譜(800g硅膠；DCM:MeOH90:10)純化得黑色固體。該固體倒入Et20中，加入最少量的DCM使其完全溶解。加入活性炭，所得混合物室溫攪拌30分鐘。硅藻土層過濾，蒸發(fā)溶劑直至出現(xiàn)類白色粉末的白色沉淀?；旌衔锢鋮s至-20。C，過濾獲得產(chǎn)品。該固體用冷的(0。C)Et20淋洗，減壓下于45。C干燥獲得第一批標(biāo)題化合物(17.3g)，呈白色粉末。母液重復(fù)結(jié)晶獲得第二批白色固體(13.8g,41%總產(chǎn)率)。M+(ESI):253.3.'HNMR(CDC13,300MHz)57.47(d,J=7.3Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.19(t，J=8.2Hz，1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),3.49(d,J=11.9Hz,2H),2.89-3,06(m,3H)，2.66(td,J=11.4，3.5Hz,1H),2.31(t,J=10.6Hz,1H),1.06(d，J=6.2Hz，3H).HPLC(條件A):Rt:2.5min(HPLC純度98.5%)。中間體2:(3i)-3-甲基-l-(4-三氟甲氧基苯基)-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>氮氣氛圍下，將Pd(OAc)2(0.28g,12.5mmol)禾卩BINAP(0.62g,1mmol)依次加入到(R)-2-甲基哌嗪(3.0g，30mmol)、4-三氟甲氧基溴苯(6.6g,27.5mmol)和叔丁醇鈉(3.56g,37.5mmol)于干燥甲苯(50mL)的混合物中并回流16小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)品以甲醇為洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化后獲得標(biāo)題化合物，呈黑棕色固體(3g,38%)。實施例1:(2R)-4-4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基l-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺(1)(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟a)生成(５Ｒ)－５－｛４－(４－氟苯基)哌泰－１－基］－２－氧乙基｝－２，２－＿甲基－１，３－＿氧戊環(huán)酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將HOBt(2.97g;22.0mmol;1.1eq.)加入到[(4R)-2,2-二甲基-5畫氧-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]乙酸(3.48g;20.0mmol;1.0eq.)、TEA(6.07g;60.0mmol;3.0eq.)于DCM(60mL)中的溶液中，混合物冷卻至0。C。然后加入EDC(4.6g;24.0mmol;1.2eq.)，生成的反應(yīng)混合物于0°C攪拌15分鐘。加入l-(4-氟苯基)哌嗪二鹽酸鹽(5.57g;22.0mmol;1.1eq.)，生成的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。經(jīng)快速色譜純化(AcOEt/c-Hex:50/50)獲得標(biāo)題化合物，呈無色油狀物(5.12g,76%)。M+(ESI):337.2.HPLC(條件A):Rt:2.5min(HPLC純度97.4。/。)。"主成(2^-(〃-~-贏,基」銀賽/-萄^-二秀基i賓r磨嚴(yán)0>將羥基胺水溶液(50%，0.295mL;5.0mmol;5.0eq.)加入到(511)-5-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮(336mg;1.0匪ol;1.0eq.)于i-PrOH/THF(25/75)(5mL)的溶液中。室溫下攪拌3小時后，蒸去溶劑得到固體。該固體經(jīng)AcOEt結(jié)晶(加入Et20和c-Hex)獲得標(biāo)題化合物，呈白色固體(250mg,80%)。M+(ESI):312.1;M(ESI):310.1.NMR(DMSO-d6,300MHz)S10.50(s,1H),8.72(s，1H),7.12-6.91(m,4H),5.46(d,J=3.0Hz，1H),4.28(q,J=6.3Hz，1H),3.60(s,4H),3.14-2.95(m，4H),2.65(d,J=6.3Hz，2H).HPLC(條件A):Rt:1.6min(HPLC純度85.6%)。實施例2:(2S)-4-f4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基I-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺(2)n。H0(2)qjf成f5》-5-卩-/^-^-嚴(yán)苯基」凝#"-/-基7-2-裒乙基乂-2,2-二伊基-/'3-二敬狗-^按照制備實施例l(步驟a)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從[(4S)-2,2-二甲基-5-氧",3—二氧戊環(huán)-4-基]乙酸(300mg;1.72mmol;1.0eq,)開始，獲得標(biāo)題化合物，呈白色泡沫(350mg，60%)。M+(ESI):337.1.'HNMR(CDC13，300MHz)57.12-6.83(m,4H)，4.94(dd，J=3.0Hz,J=7.5Hz，1H)，3.90-3.68(m,2H),3.70-3.57(m，2H)，3.19-3.08(m,4H),3.05(dd,J=3.0Hz,J=16.6Hz,1H),2.85(dd，J=7.5Hz,J=16.6Hz,IH)，1.68(s,3H),1.63(s,3H).HPLC(條件A):Rt:2.6min(HPLC純度96.9%)。,多f^^-贏苯基9^錄-7-基7u-二秀基羊^r;r魔嚴(yán)②按照制備實施例1(步驟b)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從(5S)-5-(2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基L2,2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-酮(343mg,1.02mmol)開始，獲得標(biāo)題化合物，呈白色粉末(220mg,69%)。M+(ESI):312.1;M管(ESI):310,0.'HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.53(s,1H),8.75(s,1H),7.18-6.85(m,4H),5.47(d，J=3.0Hz,IH)，4.28(q，J=6.2Hz,IH)，3.60(s,4H),3.16-2.93(m,4H),2.65(d,J=6.3Hz,2H).HPLC(條件A):Rt:1.2min(HPLC純度93.2%)。實施例3:(2S)-N,2-二羥基-4-f(2R)-2-甲基-4-〖4-(三氟甲氧基)苯基l哌嗪-1-基}-4-氧丁酰胺(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>M6ho(3)鄉(xiāng)fl)主成卿"-二伊基-5-,伊基-W^三鮮萄奢萄苯萄疑蓼7-萄-2-裒Z萄-7,3-二奪應(yīng)H厥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照制備實施例l(步驟a)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從[(4S)-2,2-二甲基-5-氧-l,3-二氧戊環(huán)-4-基]乙酸(150mg;0.86mmol;1.0eq.)和(3R)-3-甲基—1—{4—[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪(中間體2，247mg,0.95mmol,1.1eq,)開始，獲得標(biāo)題化合物，呈無色油狀物(123mg，34%)。M+(ESI):417.2.'HNMR(DMSO-d6，300MHz)57.05(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz),4.91-4.74(m，1H),4.91-4.74(m,1H),4.51-4.39(m,0.5H),4.11-3.95(m,0.5H)，3.68-3.21(m,3H),3.16-2.55(m，4H)，1.57(s，3H),1.51(s，3H)，1.40-1.20(m,3H).PLC(條件A):Rt:4.3min(HPLC純度97.2%)。,多fW生成(^S」U-二秀基i""-2-伊基i〃-卩三贏伊賓基」苯萄厥蔡^基,^-^r魔,③按照制備實施例1(步驟b)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從(5S)-2,2-二甲基-5-[2-((211)-2-甲基-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(117mg,0.28mmol)開始，獲得標(biāo)題化合物，呈白色粉末(81mg,74%)。M+(ESI):392.2;M飛ESI):390.2.PLC(條件A):Rt:3.0min(HPLC純度93.8%)。35實施例4:(28)-4-[(211)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-1-基1-^2-二羥基-4-氧丁酰胺(4)no(4)a」卩-〃2R」i凝苯基-^基-2-伊基銀蓼7-萄-2-裒Z基>2>二伊基-7,孓二奪/ei^-，按照制備實施例l(步驟a)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從[(4S)-2,2-二甲基-5-氧畫l，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙酸(150mg;0.86mmol;1.0eq.)禾B(3R)-l-聯(lián)苯基-4-基-3-甲基哌嗪(中間體1,239mg，0.95mmol,1.1eq.)開始，獲得標(biāo)題化合物，呈無色油狀物(107mg,30%)。M+(ESI):409.3.HPLC(條件A):Rt:4.3min(HPLC純度98.1%)。,罷fW主成「ZS」i"ZR」羊凝苯基-^基-2-伊基銀鎮(zhèn)-/-萄-A^-二秀基按照制備實施例1(步驟b)的方法制備標(biāo)題產(chǎn)物，但從(5S)-5-口-[(2R)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4-酮(90mg，0.22mmol)開始。粗產(chǎn)品經(jīng)反相色譜純化獲得標(biāo)題化合物，呈白色粉末(60mg,71%)。M+(ESI):384.2;M-(ESI):382.2.HPLC(條件A):Rt:3.0min(HPLC純度99.0%)。生物測試本發(fā)明的化合物可進(jìn)行下列測試。實施例5:酶抑制測試測試本發(fā)明化合物作為MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-12抑制劑的活性。MMP-9測定方案用香豆素標(biāo)記的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu一Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯基]一L一2，3二氨基丙酰基)—Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)測定法測試本發(fā)明化合物對92kDa明膠酶(MMP陽9)的抑制活性(Knight等，1992，F(xiàn)EBSLett.,263266)。貯備液配制如下測試乳脂含100mMNaCl、10mMCaCl2和0.05%Brij35的lOOmMTris陽HClpH7.6。底物用100。/。DMSO配制0.4mMMcaPLGLDpaAR(來自Bachem)(0.437mg/ml)貯備液(貯藏在一2(TC)。用測試乳脂稀釋到8^M。酶用測試乳脂適當(dāng)稀釋重組人92kDa明膠酶(MMP-9;如必要可用APMA(4—氨基乙酸苯汞)激活)。先用100。/。DMSO制備測試化合物的10mM化合物溶液，用100%DMSO稀釋至lmM，然后在96孔微量滴定板的橫列1一10各孔中用100%DMSO作3倍系列稀釋。測試濃度范圍lOOmM(列l(wèi))至5.1nM(列10)。在96孔微量滴定板上以每孔總體積為100uL進(jìn)行測試。將激活的酶(20uL)加入孔中，然后加入20uL測試乳脂。將溶解在10uLDMS0中的適當(dāng)濃度受試化合物加入其中，然后再加入50"L的McaPLGLDpaLR(8yM,用DMSOJt備液在測試乳脂中稀釋而成)。所述10個濃度受試化合物每個濃度平行測定2份。對照孔既無酶又無受試化合物。在37'C保溫反應(yīng)2小時。不終止反應(yīng)，用SLTFluostar熒光計(SLTLabinstrumentsGmbH，Grodig,Austria)采用320nm激發(fā),立即測定405nm處的熒光。從10個濃度(雙份)抑制劑產(chǎn)生的劑量反應(yīng)曲線測得受試化合物的作用。通過將數(shù)據(jù)擬合于方程式Y(jié)=a+((b-a)/(l+(c/X)d))，得到IC5Q(減少50%酶活性所需的化合物濃度)。(Y^寺定劑量得到的抑制值；X二劑量(nM);a二最小y值或0X抑制；b-最大y值或100%抑制;c=IC50;(1=斜率)。結(jié)果四舍五入為一位有效數(shù)字。MMP-12測定方案用香豆素標(biāo)記的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙?；籔ro—Leu一Gly—Leu—G—[2,4—二硝基苯基]一L一2,3二氨基丙?；?一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)測定法測試本發(fā)明化合物對金屬彈性蛋白酶(MMP-12)的抑制活性(Knight等，1992，F(xiàn)EBSLett"263~266)。此測i式方案同上面關(guān)于MMP-9測試法的描述。MMP-1測定方案用香豆素標(biāo)記的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu一Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯]一L一2，3二氨基丙?；?一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)測定法測試本發(fā)明化合物對膠原酶(MMP-1)的抑制活性(Knight等，1992，F(xiàn)EBSLett.，263266)。此測試方案同上面關(guān)于MMP-9測試法的描述。MMP-2測定方案用香豆素標(biāo)記的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙?；籔ro—Leu—Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯]—L一2，3二氨基丙酰基)一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)測定法測試本發(fā)明化合物對明膠酶A(MMP-2)的抑制活性(Knight等，1992，F(xiàn)EBSLett.,263266)。此測試方案同上面關(guān)于MMP-9測試法的描述。結(jié)果用ICso表述(減少50%酶活性所需的化合物濃度)，式l化合物的IQo見下表1表1:對不同MMPs的IC<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例6:IL-2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞腹腔募集腹腔注射IL-2使淋巴細(xì)胞游走到腹腔。此為炎癥時期發(fā)生的淋巴細(xì)胞游走模型方案給C3H/HEN小鼠(ElevageJanvier,法國)腹腔注射IL-2(SeronoPharmaceuticalResearchInstitute,20|ag/kg,溶于生S盆tK)。將本發(fā)明化合物懸浮在0.5%羧甲基纖維素(CMC)/0.25。/。吐溫-20中，并在給予IL-2前15分鐘皮下注射或口服給予(10ml/kg)。給予IL-2后24小時，用5ml磷酸鹽緩沖的生理鹽水(PBS)-lmMEDTA(+4°C)連續(xù)三次灌洗腹腔，收集腹腔白細(xì)胞。將此混懸液離心(noogxio分鐘，+4°C)，產(chǎn)生的顆粒狀物(pellet)懸浮在lmlPBS-1mMEDTA中。用Beckman/Coulter計數(shù)器鑒別并計數(shù)淋巴細(xì)胞。實驗設(shè)計將動物分成6組(每組6個小鼠)組l:(基線)接受0.5。/。CMC/0.25。/。吐溫-20(本發(fā)明化合物的賦形齊lJ)和生理鹽水(IL-2的賦形劑)；組2:(IL-2對照組)接受0.5。/。CMC/0.25。/。吐溫-20和注射IL-2;組3:試驗組(本發(fā)明化合物劑量l)接受本發(fā)明化合物和注射IL-2;組4:試驗組(本發(fā)明化合物劑量2)接受本發(fā)明化合物和注射IL-2;組5:試驗組(本發(fā)明化合物劑量3)接受本發(fā)明化合物和注射IL-2;組6:參照組接受參照化合物地塞米松和注射IL-2。計算按下列公式計算淋巴細(xì)胞募集抑制率<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>這兒的Lyl二組1淋巴細(xì)胞數(shù)(E3/iU)，Ly2二組2淋巴細(xì)胞數(shù)(E3/iU)，LyX=組X淋巴細(xì)胞數(shù)(3—5)(E3/ul)。式(I)化合物的結(jié)果列于下表2。表2:本發(fā)明化合物對IL-2誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞腹腔募集的抑制百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例7:慢性阻塞性肺病(COPD)模型此模型可評價本發(fā)明化合物防止吸煙引起COPD的能力。將5組雌性AJ小鼠(Harlan,17—25g)放在單獨的清潔室內(nèi)，連續(xù)11天每天暴露于煙霧(CS)中。在處理前、暴露的第6天和第12天給動物稱重。用購自美國Kentucky大學(xué)煙草研究所的1R1香煙產(chǎn)生CS，并以100ml/min的流速進(jìn)入這些室。為了使反復(fù)暴露于每天高水平的CS引起的任何潛在問題減到最少，從第5天到第11天小鼠暴露的CS是隨著時間逐漸增加到6支香煙(暴露大約48分鐘)。假暴露組小鼠也每天等長時間暴露于空氣作為對照組(不暴露于CS)。處理用0.5%羧甲基纖維素鈉鹽(CMC,SigmareferenceC-4888)作為賦形劑制備本發(fā)明化合物。動物在暴露于空氣或CS前1小時和停止暴露后6小時，每天2次灌胃給予5ml/kg的劑量體積。假暴露動物(n=10)每天接受賦形劑并暴露于空氣最多達(dá)50分鐘。對照組(n=10)接受賦形劑并暴露于CS(至最多每天6支香煙)。其余組暴露于CS(至最多每天6支香煙)并用受試化合物之一或參照化合物處理。支氣管肺泡灌洗和細(xì)胞離心涂片器分析最后一次暴露CS后24小時，如下進(jìn)行支氣管肺泡灌洗在深麻醉下(戊巴比妥鈉)切開氣管并用Portex尼龍靜脈插管插入大約8mm。用含10單位/ml肝素的磷酸鹽緩沖的生理鹽水(0.4ml)輕輕地慢慢地灌輸提取3次。將灌洗液放進(jìn)Eppendorf管，在以后的測定前冰凍保存。然后，通過離心將灌洗液與細(xì)胞分離。移去上清液并冷凍，供以后分析用。細(xì)胞沉淀物再懸浮于PBS中，用血球計在顯微鏡下計數(shù)染色部分(Turks染色)，計算細(xì)胞總數(shù)。然后進(jìn)行如下不同的細(xì)胞計數(shù)余下的細(xì)胞顆粒狀物被稀釋成每毫升約105個細(xì)胞。取500u1放在細(xì)胞離心涂片器載玻片的漏斗中并于800rpm離心分離8分鐘。將載玻片空氣干燥，按商品用法說明書用Kwik-Diff溶液(Shandon)染色。載玻片干燥后蓋上蓋玻片，用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行不同的細(xì)胞計數(shù)。每張載玻片計數(shù)400個細(xì)胞。用標(biāo)準(zhǔn)的形態(tài)測定技術(shù)區(qū)分細(xì)胞。統(tǒng)計學(xué)分析每個試驗組計算平均值+ASD。用單向方差分析(ANOVA)，隨后用多點比較法的Bonferroni校正分析結(jié)果。pO.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。實施例8:實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)模型在小鼠多發(fā)性硬化模型上可評價本發(fā)明化合物的活性。動物采用C57BL/6NCrlBR雌性小鼠。小鼠放在具有不銹鋼進(jìn)料器的金屬絲網(wǎng)籠(cm32X14X13h)內(nèi)，喂標(biāo)準(zhǔn)飼料(4RF21,CharlesRiver,意大利)，隨意飲水。從第7天開始，每天也將濕的顆粒狀物(wetpellet)放在籠底上。除自動供水系統(tǒng)外還用塑料瓶。實驗程序在左側(cè)腹皮下注射以含0.5mg結(jié)核桿菌的完全弗氏佐劑(CFA,Difco,Detroit,美國)配制的200ygMOG35_55肽(Neosystem，Strasbourg,法國)的乳劑0.2ml對小鼠進(jìn)行免疫(第0天)。免疫后立即腹腔注射溶于400u1緩沖液(0.5MNaCl，0.017%TritonX-100,0.015MTris,pH=7.5)的500ng百日咳毒素(ListBiologicalLab.,Campbell,CA,美國)，在第2天給動物第二次注射500ng百日咳毒素。在第7天，給小鼠右側(cè)腹第二次皮下注射含在CFA中的200ygM0G33—55肽。大約從第8—IO天開始，此程序?qū)е逻M(jìn)行性麻痹，由尾部開始一直上升到前肢。給每個動物稱重，根據(jù)下列記分系統(tǒng)評分檢査麻痹程度0=無疾病癥狀0.5=部分尾巴麻痹1=尾巴麻痹1.5=尾巴麻痹+部分單側(cè)后肢麻痹2=尾巴麻痹+雙側(cè)后肢虛弱或部分麻痹2.5=尾巴麻痹+部分后肢麻痹(低位骨盆)3=尾巴麻痹+后肢完全麻痹3.5=尾巴麻痹+后肢麻痹+失禁4=尾巴麻痹+后肢麻痹+虛弱或部分前肢麻痹5=瀕死或死亡由不知道處理過程的技師每天監(jiān)控每組動物的死亡率和臨床體征。所有組動物在第7天開始每天用化合物、它們的賦形劑或參照化合物處理，連續(xù)處理15天或21天。組織病理學(xué)檢查處理期結(jié)束時，每個動物用戊巴比妥鈉麻醉，經(jīng)左心室以4%多聚甲醛作頸動脈灌注固定。然后小心地分離出被固定的脊髓。用石蠟塊包埋脊髓切片。進(jìn)行切片和蘇木精-曙紅染色，用CD45染色檢查炎癥，用Kluver-PAS(勒克司堅牢藍(lán)(Luxolfastblue)加高碘酸Schiff染色)和Bielchowski染色檢查脫髓鞘和軸突喪失。在每格0.4X0.4ram的放大倍率下，按照10X10格的交叉點測每個動物所有脊髓切片總面積。計算每個切片中的血管周圍炎癥浸潤并按每mW浸潤數(shù)進(jìn)行評價，以獲得每個動物的總值。在每格O.1X0.lmm的放大倍率下按10X10格交叉點測每個動物的脫髓鞘和軸突喪失面積，用總脫髓鞘面積占切片總面積的百分率表示。資料評價和統(tǒng)計學(xué)分析每個處理組的臨床和組織病理學(xué)觀察結(jié)果用平均值(土SEM)表示。試驗藥物處理組中觀察到的數(shù)值與陽性對照組比較。用單向AN0VA分析組間臨床評分差異的顯著性，隨后用Fisher檢驗假設(shè)顯著性意義(p<0.05)。用單向AN0VA分析組間存在的血管周圍炎癥浸潤和脊髓脫髓鞘、軸突喪失程度以及體重數(shù)據(jù)的差異，然后用Fisher檢驗假設(shè)顯著性意義(p<0.05)。實施例9:藥物劑型的制備下列劑型實例闡明有代表性的藥物組合物，但本發(fā)明不限于這些組合物。劑型l一片劑將干燥的本發(fā)明化合物粉末與干燥的明膠粘合劑以大約1:2質(zhì)量比混合。加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將此混合物制成每片含80-90mg活性N-羥基酰胺衍生物的片重為240-270mg的片劑。劑型2—膠囊將干燥的本發(fā)明化合物與淀粉稀釋劑以大約1:1重量比混合。將此混合物充填成每粒膠囊含125mg活性N-羥基酰胺衍生物的重250mg膠囊。劑型3—液體將本發(fā)明化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，通過IO目US篩，然后與先前制備的維晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11:89，50mg)水溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉(10mg)、香料和色素并攪拌加入。然后加足夠量的水使總體積為5ml。劑型4-片劑將干燥的本發(fā)明化合物粉末與干燥的明膠粘合劑按大約1:2重量比混合。加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將此混合物制成450-900mg片劑(含150-300mg活性N-羥基酰胺衍生物)。劑型5-注射劑將本發(fā)明化合物溶解在可注射的無菌鹽水緩沖介質(zhì)中，濃度約為5mg/ml。權(quán)利要求1.式(I)所示N-羥基酰胺衍生物及其光學(xué)活性形式如對映體、非對映體和外消旋體形式，及其藥學(xué)上可接受的鹽其中A選自-C(B)-和N；B是H或者B和R5或R7之一成鍵；R1選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基、雜環(huán)烷基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、氨基和烷氧基；R2是H；R3選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R4、R5、R6和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或者R4和R7一起形成一個-CH2-連接。2.如權(quán)利要求1所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R1選自芳基和雜芳基。3.如權(quán)利要求1或2所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R1是苯基。4.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R3是H。5.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R5、R6和R7是H。6.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R4選自H和甲基。7.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，其中A是N。8.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，其中R1是苯基；R2、R3、R5、R6和R7是H;R4選自H和甲基；A是N。9.如前面任一權(quán)利要求所述的N-羥基酰胺衍生物，選自以下組(2R)—4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺；(2S)-N,2-二羥基-4-K2R)-2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-l-基M-氧丁酰胺；(2S)-4-[(2R)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-N,2-二羥基-4-氧丁酰胺。10.用作藥物的如權(quán)利要求l-9任一所述的化合物。11.如權(quán)利要求1-9任一所述化合物及其異構(gòu)體和它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、中風(fēng)、癌癥、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位和呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自炎癥性腸道疾病、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。13.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。14.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自肺纖維化、胰纖維化和肝纖維化。15.權(quán)利要求1-9任一所述的N-羥基酰胺衍生物在制備調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的藥物制劑中的應(yīng)用。16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述金屬蛋白酶選自MMP-9,MMP-2和MMP-12。17.—種藥物組合物，其中包含至少一種權(quán)利要求1-9任一所述的N-羥基酰胺衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。18.權(quán)利要求1-9任一所述N-羥基酰胺衍生物的制備方法，包括使式(IV)化合物與H2NO-RS衍生物反應(yīng)的步驟<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如前面的權(quán)利要求所定義，RS是選自H和選自叔丁基、芐基、三垸基甲硅烷基、四氫吡喃基的保護基團。19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，進(jìn)一步包括脫保護的步驟。20.式(IV)所示化合物<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、116和117如前面的權(quán)利要求所定義。21.如權(quán)利要求20所述的化合物，選自以下組(5R)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-5-(2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-2，2-二甲基-5-[2-((2R)-2-甲基-4{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮；(5S)-5-{2-[(2R)-4-聯(lián)苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-酮。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示N-羥基酰胺衍生物及其特別在治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、呼吸道疾病和纖維化(包括多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、肝和肺纖維化)中的應(yīng)用。文檔編號C07D295/18GK101208320SQ200680010474公開日2008年6月25日申請日期2006年1月27日優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日發(fā)明者D·斯維能,J·岡薩雷斯申請人:雪蘭諾實驗室有限公司